从TDM病例机制看理想治疗方案选择

1、从TDM病例机制看理想治疗方案选择医学故事主线医学故事主线理想与现实理想与现实目前血糖控制现状不理想，转换治疗方案延迟目前血糖控制现状不理想，转换治疗方案延迟2013CDS指南推荐更为积极的治疗路径指南推荐更为积极的治疗路径T2DM的发病机制：的发病机制：历届历届ADA & EASD大奖的发现大奖的发现早相分泌缺失早相分泌缺失 & PPG 以发病机制为基础制定适当的治疗策略以发病机制为基础制定适当的治疗策略糖尿病治疗是一场漫长的旅程：糖尿病治疗是一场漫长的旅程：起始起始升级升级诺和锐诺和锐 30具体起始方法及剂量调整具体起始方法及剂量调整如何选择胰岛素治疗方案？如何选择胰岛素治

2、疗方案？如何选择适当的治疗方法实现控糖达标？如何选择适当的治疗方法实现控糖达标？2013年最新年最新IDF糖尿病地图：糖尿病地图：糖尿病的发展仍然迅猛，中国糖尿病患者近糖尿病的发展仍然迅猛，中国糖尿病患者近1亿！亿！online version of IDF Diabetes Atlas: 我国T2DM患者仅10% 血糖控制达标，平均HbA1C达9.5% 以上患者对糖尿病的认知和血糖控制均不理想患者对糖尿病的认知和血糖控制均不理想1.中国2型糖尿病防治指南(2010年版),序言. 2.Guang Ning, et al. JAMA. 2013;310(9):948-958. et al. In

3、t J Clin Pract, 2008;62(11):1809-1819. 4.纪立农,等.中国糖尿病.2011;19(10):746. 5.Home P et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Dec;94(3):352-363.糖尿病患者被诊断者1接受治疗者2血糖控制者2100%39.3%25.8%10.24%A1C7%9.5%9.5%9.65%IMPROVE TM3INTENSE4A1Chieve5 口服药控制差：口服药控制差：中国口服药治疗的患者中中国口服药治疗的患者中60%血糖没有达标血糖没有达标2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查报告，中华医学

4、会糖尿病分会，2011.2.12 胰岛素起始晚：胰岛素起始晚：中国近一半病程超过中国近一半病程超过10年的患者仍未起始胰岛素年的患者仍未起始胰岛素JI et al. BMC Public Health 2013;13:602平均HbA1C水平8.1%7.7%7.8%8.1%HbA1C7%达标率30.3%35.4%30.3%26.3%病程（年）患者百分比（%）2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）2013版最新版最新CDS指南指南:针对口服药治疗不达标和新诊断的高血糖应进行更积极的胰岛素治疗针对口服药治疗不达标和新诊断的高血糖应进行更积极的胰岛素治疗 中国2型糖尿病患病率高且患者对糖尿

5、病的认知和血糖控制均不理想中国血糖控制现状为口服药控制差，胰岛素起始晚 2013版最新CDS指南指出应更积极地进行胰岛素治疗，尽早实现控糖达标小结小结针对目前的血糖控制现状，如何进一步选择适合中国患者的治疗方案？针对目前的血糖控制现状，如何进一步选择适合中国患者的治疗方案？2型糖尿病发病机制型糖尿病发病机制 来自往届来自往届ADA和和EASD大奖的发现大奖的发现空腹血糖餐后血糖胰岛素抵抗胰岛素水平细胞不断衰竭糖尿病病史(年)糖尿病血糖(mg/dL)相对功能(%)40035030025020015010050300250200150100500 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 2

6、5 30糖尿病前期 (IFG，IGT)Ismail-Beigi F. Arch Iran Med. 2012; 15(4): 239 246.细胞功能减退和胰岛素抵抗共同决定细胞功能减退和胰岛素抵抗共同决定2型糖尿病的进展型糖尿病的进展细胞功能减退是2型糖尿病发生发展的主要原因探寻探寻细胞功能不断衰竭的机制：细胞功能不断衰竭的机制：-细胞功能受损与细胞功能受损与 -细胞量减少细胞量减少Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119高血糖FFA水平升高氧化应激氧化应激内质网应激内质网应激单位细胞的分泌需求增加-细胞功能受损细胞功能受损-细

7、胞量减少细胞量减少Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.2008年年ADA Banting奖奖 Ralph A. Defronzo：细胞衰退的进程比想象的更早细胞衰退的进程比想象的更早403020100Obese2-h PG(mg/dl)100120140160180200240280320360400LeanNGTIGTT2DMINS/ GLUIR（120分钟）在IGT阶段，几乎丧失80%的细胞功能2型糖尿病患者型糖尿病患者细胞功能进行性下降不可避免细胞功能进行性下降不可避免Bagust, A. et al. QJM 2003 96:281-28

8、8.605040302010-10-505100-15缓慢下降期：1.7% / year快速下降期:18.2% / yearAdjusted time from diagnosis (years)Beat cell Function (HOMA %B)Phase APhase BDiet failure in years 2-4Diet failure in years 5-7Diet failure in years 8-10No Diet failure in 10 yearsEarly disease decay modelLate disease decay model X患者患者 细

9、胞功能随病程延长慢性进行性下降，细胞功能随病程延长慢性进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势细胞数量和胰岛素分泌正相关细胞数量减少是分泌功能下降的基础细胞数量减少是分泌功能下降的基础Kjems LL, et al.Diabetes.2001; 50(9) 2001-2012.脉冲量(pmol/kg/min)细胞量 (g)胰岛素分泌(pmol/kg/minr=0.98P0.01502000.20.40.60.1.00Ar=0.98P0.0130015000.20.40.60.1.00B细胞量 (g)在肥胖NGT、IFG、T2DM人群中FPG水平及细胞量p

10、0.001p0.01NGT IFG T2DM细胞减少：在细胞减少：在IFG阶段，几乎丧失一半的阶段，几乎丧失一半的细胞量细胞量Bulter AE,et al. Diabetes 52:102110,2003. *FPG mg/dl20015010050.*3210 -cellvolume %NGT IFG T2DMp0.01p0.001复制/增殖减少？凋亡增多？细胞数量为何减少细胞数量为何减少2013 Minkowski奖奖 Miriam Cnop：T2DM患者中没有明显的患者中没有明显的细胞的复制和增生细胞的复制和增生脂褐质阳性细胞比例在DM患者和正常人之间没有区别，与胰岛素瘤患者差别较大，

11、说明在DM患者中没有明显的细胞的复制和增生Cnop M, et al. unpublished data.100%80%60%40%20%0%020406080Lipofuscin: 脂褐质对照组1型糖尿病2型糖尿病胰岛素瘤Age (years)(Cnop,Abdulkarim,logo-Esteve,Masini,Marchetti,Clark,unpublished data)Lipofuscin-positive cells (%)细胞减少是由于凋亡而不是增殖减少细胞减少是由于凋亡而不是增殖减少Rhodes CJ.Science. 2005 21;307(5708):380-384.Ne

12、onatechildAdolescentAdultNormal-Cell MassNon-diabetic obesityType-2 diabetesNon-diabetic obesityType-2 diabetes-Cell ReplicationNormalS -cell Replication(arbitrary units) -cell Mass(arbitrary units ) -Cell Apoptosis(arbitrary units) -cell Size(arbitrary units) -cell SizeNon-diabetic obesityNormalTyp

13、e-2 diabetes-Cell ApoptosisType-2 diabetesNon-diabetic obesityNormalAge (years)0480240120481020304050607080探寻探寻细胞功能不断衰竭的机制：细胞功能不断衰竭的机制：核心机制：内质网应激和氧化应激核心机制：内质网应激和氧化应激Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119高血糖FFA水平升高氧化应激氧化应激内质网应激内质网应激单位细胞的分泌需求增加-细胞功能受损细胞功能受损-细胞量减少细胞量减少Antonio Ceriello ，AT

14、VB. 2004;24:816机制一：氧化应激（机制一：氧化应激（2004 Castelli Pedroli奖）奖）氧化应激引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的氧化应激引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤共同土壤”细胞内葡萄糖细胞内葡萄糖和和FFA超载超载Michael Brownlee机制一：氧化应激（机制一：氧化应激（2004 Banting奖）奖）线粒体氧化损伤是线粒体氧化损伤是细胞功能不断衰竭，早相分泌受损的关键细胞功能不断衰竭，早相分泌受损的关键 高糖诱导线粒体的ROS产生，从而通过抑制GAPDH活性而抑制早相胰岛素分泌 线粒体超负荷工作是糖尿病早期阶段早相胰岛素分泌受损的

15、一个潜在机制Sakai K, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2003 3;300(1):216-222.应用RNA测序对饱和FFA（棕榈酸）处理的人胰岛转录组进行分析饱和FFA影响人胰岛细胞基因的表达Cnop M, et al. unpublished data.红色：表达上调的基因红色：表达上调的基因绿色：表达下调的基因绿色：表达下调的基因棕榈酸盐调节转录机制二：内质网应激（机制二：内质网应激（2013 Minkowski奖）奖）Miriam Cnop：内质网应激是脂毒性引发：内质网应激是脂毒性引发细胞凋亡的关键细胞凋亡的关键饱和FFA上调多个内质网应

16、激相关蛋白的基因表达T2DM患者患者细胞内质网应激显著升高细胞内质网应激显著升高T2DM内质网明显扩张Marchetti P, et al. Diabetologia. 2007, 50(12): 2486-2494. Hartman MG, et al. Mol Cell Biol. 2004, 24(13): 5721-5732.N: 细胞核 M: 线粒体 IG: 胰岛素颗粒 ER: 内质网内质网密度内质网应激主要信号传导通路PERK中的关键蛋白CHOP和ATF3在T2DM高表达Type 2 Control线粒体棕榈酸盐内质网膜IRE1：ER转膜蛋白激酶1JNK：c-Jun氨基末端激酶PE

17、RK：蛋白激酶R样内质网激酶eIF2：真核翻译起始因子2ATF3：激活转录因子3AKT：即PKB，蛋白激酶BDP5：死亡蛋白5PUMA：上调p53的凋亡调节因子Bcl-2、Bcl-XL：抗凋亡蛋白Bax：凋亡前体蛋白Cytocheome C：细胞色素C饱和饱和FFA诱发内质网应激导致诱发内质网应激导致细胞凋亡可能的分子机制细胞凋亡可能的分子机制Cunha DA, et al. Diabetes, 2012, 61(11): 2763-2775.细胞量减少与细胞量减少与细胞功能受损的恶性循环细胞功能受损的恶性循环Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2):

18、 s113-s119高血糖FFA水平升高氧化应激氧化应激内质网应激内质网应激单位细胞的分泌需求增加-细胞功能受损细胞功能受损-细胞量减少细胞量减少早相分泌缺失是早相分泌缺失是细胞功能异常的主要表现细胞功能异常的主要表现Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119胰岛素浓度（pmol/L）血浆葡萄糖浓度（mmol/L）C-第1阶段T2DM-第1阶段C-第2阶段T2DM-第2阶段8006004002000510152025302型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 细胞数量及功能异常细胞数量及功能异常 细胞凋亡增加导致细胞数减少 胰岛素分

19、泌减少 胰岛素脉冲样分泌受损 刺激后呈迟缓反应，峰值降低 以早时相分泌缺失为主要表现胰岛素抵抗胰岛素抵抗2型糖尿病型糖尿病发生发展发生发展2012 ADA EASD血糖管理立场声明：血糖管理立场声明：患者的血糖控制及降糖策略需要个体化患者的血糖控制及降糖策略需要个体化Published online before print April 19, 2012, doi: 10.2337/dc12-0413 Diabetes Care April 19, 2012 个体化治疗应考虑患者的种族差异，个体化治疗应考虑患者的种族差异，如：拉美人群胰岛素抵抗显著，如：拉美人群胰岛素抵抗显著，而亚洲患者更多表

20、现为而亚洲患者更多表现为细胞功能障碍细胞功能障碍SEN,胰岛素敏感性指数I30/G30,早相胰岛素分泌指数HOMA-,稳态模型评估的胰岛细胞功能指数中国患者胰岛素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重中国患者胰岛素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重安雅莉,李光伟,等.中华内分泌代谢杂志.2008;24(3):256-260.-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组 DM1 DM2 DM3 DM4SENI30/G30HOMA-与正常对照组相比的百分比 6.9 6.98.3 8.39.7 9.7 mmol/L 空腹血糖分组中国人群中国人群

21、细胞功能异常以早相分泌缺失为主细胞功能异常以早相分泌缺失为主JIA Wei-Ping, et al. Chinese Medical Journal 2008; 121(21):2119-2123.空腹血糖 (mg/dl)亚组患者餐后2小时血糖 (mg/dl)稳态胰岛素评价指数701211011.6070-1551131.7280-253117262100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-39

22、3775.38早相胰岛素分泌指数180分钟胰岛素曲线下面积早相胰岛素分泌指数(I30/G30)180分钟胰岛素曲线下面积AUC-I (U/ml)50%最大值25%最大值最大值14121086420180160140120100806040200早相分泌缺失与餐后血糖升高直接相关早相分泌缺失与餐后血糖升高直接相关Mitrakou A ,et al. N Engl J Med. 1992 Jan 2;326(1):22-29糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖2h血糖(mmol/L)6004803602401200567891011121330min胰岛素反应(pmol/L)r=-0.75P0.000

23、11000800600400200056789101112132h血糖(mmol/L)2h胰岛素反应(pmol/L)r=0.52P0.01糖耐量降低/体重正常糖耐量正常/体重正常按照疾病进展充分优化目前治疗方案，仍无法达标时应及时转换治疗方案及时补充外源性胰岛素，解除高糖毒性，保护细胞功能关注患者PPG控制的重要意义，选择适当的胰岛素起始方案T2DM及糖尿病前期患病率高，血糖控制差，患者长时间处于血糖水平较高状态患者表现为细胞功能异常，特别是早相分泌缺失为主，且在诊断前即存在早相分泌受损与早相分泌缺失相对应的临床表现为PPG显著增高针对中国针对中国T2DM特点，制定适当的个体化治疗策略特点，制

24、定适当的个体化治疗策略个体化治疗策略个体化治疗策略中国中国T2DM的临床特点的临床特点2013年版中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）2013版最新版最新CDS指南推荐指南推荐:预混胰岛素被推荐用于胰岛素起始及强化的不同阶段预混胰岛素被推荐用于胰岛素起始及强化的不同阶段诺和锐诺和锐 30：灵活方便实现从胰岛素起始到强化的全程治疗：灵活方便实现从胰岛素起始到强化的全程治疗相对功能(%)T2DM的自然进展诊断为糖尿病0糖尿病病史(年)胰岛素抵抗胰岛素水平细胞功能Ismail-Beigi F. Arch Iran Med. 2012; 15(4): 239246.l胰岛素起始治疗胰岛素起始治疗诺和锐

25、 30每日每日2次次 或或 1次注射次注射每日每日3次注射强化治疗次注射强化治疗l胰岛素强化治疗l预混人胰岛素转换RCTs和观察性研究基线特征和观察性研究基线特征:已进行的大量诺和锐已进行的大量诺和锐 30每日每日2次注射研究次注射研究 INITIATE1EuroMIX2Action31707 研究研究4PRESENT5IMPROVE6A1Chieve7INTENSE8观察时间28周26周24周24周3个月26周24周16周基线HbA1c 9.7%9.2%8.1%9.5%9.1%9.46%9.5%9.85%入组前治疗方案 未用INS未用INS未用INS一种以上OAD,未用INS使用OAD,未用

26、INS32.3%未治疗;59.3%使用OAD;8.1%INSOADs其他降糖治疗未用INS诺和锐 30起始剂量 早、晚各5-6U早晚各0.1U/kg早、晚各6U早、晚各 0.4U/kg日剂量0.430.14U/kg,95.8%BID0.410.17U/kg日剂量0.460.18U/kg未详细说明联合OADs 二甲双胍吡格列酮二甲双胍二甲双胍吡格列酮停用所有OADs二甲双胍等在原有治疗上追加或转为诺和锐30治疗二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类等未详细说明1.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5. 2.Kann et al. Exp Clin Endo

27、Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭晓慧. 中华内分泌代谢杂志. 2008;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Research & Opinion.2010;26(1):101-7. 7.杨文英,等.中华糖尿病杂志.2012:4(10):607-12. 8.纪立农等,中国糖尿病杂志.20

28、11,19(10):746-751. OADs, 口服降糖药INS,胰岛素RCTs和观察性研究结果均显示和观察性研究结果均显示:不同基线时诺和锐不同基线时诺和锐 30每日每日2次注射起始治疗均可有效降低次注射起始治疗均可有效降低HbA1C 水平水平1.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5. 2.Kann et al. Exp Clin Endo Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes

29、 Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭晓慧. 中华内分泌代谢杂志. 2008;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Research & Opinion.2010;26(1):101-7. 7.杨文英,等.中华糖尿病杂志.2012:4(10):607-12. 8.纪立农等,中国糖尿病杂志.2011,19(10):746-751. 9.2% 7.5%8.1%6.6%0.06.57.07.58.08.59.09.510.0HbA1c (%)INITIATE12005年年 EuroMix22006年年

30、170742008年年 PRESENT5中国中国, 2008年年IMPROVETM 6中国中国,2010年年9.7%6.9%ACTION32009年年 9.1%7.1%9.46%6.64%观察性研究随机对照试验7.0%9.5%A1Chieve7中国中国,2012年年9.5%7.0%INTENSE8中国中国,2011年年7.25%9.85%RCTs和观察性研究结果均显示和观察性研究结果均显示: OAD治疗不达标者起始诺和锐治疗不达标者起始诺和锐 30每日每日2次注射，重度低血糖发生较少次注射，重度低血糖发生较少1.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5

31、. 2.Kann et al. Exp Clin Endo Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭晓慧. 中华内分泌代谢杂志. 2008;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Research & Opinion.2010;26(1):101-7. 7.杨文英,等.中华糖尿病杂志.2012:4

32、(10):607-12. 8.纪立农等,中国糖尿病杂志.2011,19(10):746-751. INITIATE12005年年 EuroMix22006年年170742008年年 PRESENT5中国中国, 2008年年IMPROVETM 6中国中国,2010年年ACTION32009年年 A1Chieve7中国中国,2012年年INTENSE8中国中国,2011年年0.05 0.00 0.02 0.06 0.01 0.126 0.003 0.00 HbA1c(%)-4-3-2-10重度低血糖(事件/患者/年)0.5-2.8-1.7-1.5-2.5-2.0-2.8-2.5-2.6观察性研究随

33、机对照试验TID诺和锐诺和锐 30：灵活方便实现从胰岛素起始到强化的全程治疗：灵活方便实现从胰岛素起始到强化的全程治疗诺和锐 30每日每日2次次 或或 1次注射次注射每日每日3次注射强化治疗次注射强化治疗l诺和锐 30每日2次注射是常用且安全有效的胰岛素起始方案l预混人胰岛素转换l胰岛素强化治疗l每日1次注射：起始的更多选择l每日1次注射：起始的更多选择3756研究：诺和锐研究：诺和锐 30 QD vs. 甘精胰岛素甘精胰岛素QD导入门冬胰岛素30 QD + 二甲双胍 + 格列美脲 (QD 晚餐时)甘精胰岛素 QD +二甲双胍 + 格列美脲(QD 睡前) 筛选主要入组条件主要入组条件 2型糖尿

34、病，OADs: 3 种, 6个月 未使用过胰岛素 HbA1c 7.0-10.0% FPG 6.1 mmol/L BMI 40 kg/m2随机分组条件随机分组条件 导入期二甲双胍剂量不变 随机前2周格列美脲剂量不变 (至少4 mg/d) 最后3次早餐前SMPG 6.1 mmol/L 至少一次 PPG 8.0mmol/L 周* 电话联系 -5/-3 -2* 0 2* 3* 5* 6* 7* 9* 10* 14* 18* 22* 24Wenying Yang, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print受试者基线特征受试者基线特征

35、门冬胰岛素30甘精胰岛素受试者数量 261260男：女(%)56:4454:46年龄 (岁)56.6 (9.4) 56.1(9.9)体重, Kg70.0(11.6)70.6(12.5)BMI (kg/m2)25.53 (3.39) 25.76(3.44)糖尿病病程 (年)9.23 (7.15) 9.47(6.61)合并并发症, n(%)72(27.6)75(28.8)HbA1c (%)8.17(0.88) 8.14(0.86)FPG (mmol/L)9.60 (2.26) 9.61(2.30)Wenying Yang, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3.

36、Epub ahead of print诺和锐诺和锐 30和甘精胰岛素和甘精胰岛素HbA1C下降幅度相当下降幅度相当时间（周）时间（周） HbA1C (%)研究终点 门冬胰岛素30：7.39% 甘精胰岛素： 7.49% 估计差异:-0.12 % 95%C.I.-0.25 ; 0.02门冬胰岛素30甘精胰岛素基线 门冬胰岛素30：8.17% 甘精胰岛素： 8.14%门冬胰岛素30 HbA1C 改变: 0.78%甘精胰岛素 HbA1C 改变: 0.65%Wenying Yang, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print诺和锐诺

37、和锐 30血糖控制更平稳血糖控制更平稳* p0.05 门冬胰岛素 30和甘精胰岛素相比* p12个月预混或自行混合人胰岛素BID +二甲双胍 + AGI3月HbA1c 7.0-9.5%随机分组条件随机分组条件随机分组后接受诺和锐 30 使用的培训4周Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117受试者基线资料受试者基线资料受试者调整组研究者调整组受试者人数172172年龄 (岁)54.8 53.4 女性:男性 (%)45.9:54.158.7:41.3体重 (kg)70.3 69.5 BMI (kg/m2)25

38、.8 25.5 受试者人数 172172糖尿病病程 (年) 10.5 10.6 基线HbA1c (%) 8.1 8.1 基线FPG (mmol/L) 8.8 9.1 *两组组间比较无统计学差异Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117预混人胰岛素转为诺和锐预混人胰岛素转为诺和锐 30：HbA1C明显下降，明显下降，且且50.6%患者达到患者达到HbA1C7.0%而无低血糖发作的复合终点而无低血糖发作的复合终点n=344试验终点达标患者比例患者比例(%)HbA1C7.0% HbA1C7.0%且无低血糖发作基线

39、与试验终点HbA1c变化 HbA1C水平(%)-1.32%Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117预混人胰岛素转为诺和锐预混人胰岛素转为诺和锐 30：严重低血糖风险低：严重低血糖风险低治疗期低血糖事件总结治疗期低血糖事件总结受试者自行调整组受试者自行调整组研究者调整组研究者调整组P 值值发生率（事件/患者年）发生率（事件/患者年）总低血糖10.0410.900.5937严重低血糖0.020.02夜间低血糖1.101.320.7116轻度低血糖（PG3.1mmol/L） 1.701.660.9833Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117预混人胰岛素转换为诺和锐预混人胰岛素转换为诺和锐 30治疗后治疗后随着剂量的调整，患者随着剂量的调整，患者HbA1c 显著下降，低血糖发生率低显著下降，低血糖发生率低Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117受试者自行调整组受试者自行调整组发生率发生率（事件（事件/患者年）患者年）研究者调整组研究者调整组发生率发生率（事件（事件/患者年）患者年）P 值值总低血