5岁及以下儿童哮喘维持期治疗

1、 5岁及以下儿童哮喘维持期管理主要内容婴幼儿反复喘息与哮喘现状（流行病学、疾病负担）儿童哮喘维持期治疗的疗效评估和剂量调整策略儿童哮喘诊断、风险预测评估和维持期治疗方案婴幼儿反复喘息与哮喘肺组织的改变及对肺功能的影响1. Garner R , et al. Health Rep. 2008 Jun;19(2):45-50.2. Karaca-Mandic P, et al. JAMA. 2012 Mar 28;307(12):1284-91.3. Martinez FD, et al. N Engl J Med. 1995 Jan 19;332(3):133-8.4. Bisgaard H,

2、et al. Pediatr Pulmonol. 2007 Aug;42(8):723-8.5. Szefler SJ, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011 Aug;107(2):110-119 约有约有1/3的儿童在的儿童在3岁前有至少岁前有至少1次喘息发作次喘息发作 学龄前哮喘儿童学龄前哮喘儿童48%在在1年内有哮喘发作年内有哮喘发作1，年急诊数是年长儿数倍（，年急诊数是年长儿数倍（2342/1000 vs 15/1000670岁岁2） 至至6岁时积累喘息患病率几乎达到岁时积累喘息患病率几乎达到50% 1、3、4 绝大多数学龄前儿童喘息与上呼吸道

3、病毒感染有关绝大多数学龄前儿童喘息与上呼吸道病毒感染有关 学龄前儿童喘息相关的经济负担高（在英国约占医疗预算的学龄前儿童喘息相关的经济负担高（在英国约占医疗预算的0.15%）5全国儿科哮喘协作组.第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志，2013，51（10）全国儿科哮喘协作组1990、2000、2010三次流调儿童哮喘累积患病率和现患率均呈显著上升趋势5岁及以下儿童哮喘诊断现状严峻岁及以下儿童哮喘诊断现状严峻无论典型哮喘或咳嗽变异性哮喘，总患病率或2年现患率，均以学龄前儿童较高随后患病率均随着儿童年龄增加而逐渐降低不同年龄阶段，学龄前儿童患病率明显高于学龄儿童和婴幼儿全国儿科哮喘协作

4、组.第三次中国城市儿童哮喘流行病学调查.中华儿科杂志，2013，51（10）既往已诊断哮喘9605例(686)，新诊断病例即以往未明确诊断病例4387例(314)。以往未明确诊断的哮喘患儿中，462曾被怀疑哮喘或诊断喘息性支气管炎，416曾被诊为肺炎或支气管炎。确定为典型哮喘的患儿中，699的患儿既往已正确诊断(哮喘或咳嗽变异性哮喘)。确定为咳嗽变异性哮喘的患儿中，仅568的患儿既往诊断正确，210患儿被诊为支气管炎患病率主要内容婴幼儿反复喘息与哮喘现状（流行病学、疾病负担）儿童哮喘维持期治疗的疗效评估和剂量调整策略儿童哮喘诊断、风险预测评估和维持期治疗方案婴幼儿反复喘息与哮喘肺组织的改变及对

5、肺功能的影响婴幼儿喘息气道重构及嗜酸粒细胞性炎症 CW：确诊喘息 RW：家长报告喘息 Ctrl: 无喘息对照组Saglani S, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Nov 1;176(9):858-64. 基底膜嗜酸粒细胞CWCtrl：特应性婴幼儿喘息肺功能变化Morgan WJ, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Nov 15;172(10):1253-8.Never Wheeze: no wheeze from birth to age 6 yr Transient Early: wheezing L

6、RI before age 3 yr only Late Onset: wheeze at age 6 yr only Persistent: wheezing LRI before age 3 yr and at 6yr与无哮喘者相比，6岁前有哮喘症状者至青少年和成人期，平均FEV1和FEV1/FVC分别比预计值下降10%和5%Darveaux JI, et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2014;2:658-63幼儿时期反复严重喘息发作显著影响学龄后肺功能COAST哮喘高危患儿出生队列研究主要内容婴幼儿反复喘息与哮喘现状（流行病学、疾病负担）儿童哮喘维持

7、期治疗的疗效评估和剂量调整策略儿童哮喘诊断、风险预测评估和维持期治疗方案婴幼儿反复喘息与哮喘肺组织的改变及对肺功能的影响婴幼儿哮喘诊断和哮喘治疗效应GINA2015 上呼吸道感染期间症状（咳嗽、喘息、上呼吸道感染期间症状（咳嗽、喘息、呼吸困难）呼吸困难）10天天3次发作次发作/年，或伴有严重发作和年，或伴有严重发作和/或夜或夜间加重间加重发作间期可偶有咳嗽、喘息或呼吸困发作间期可偶有咳嗽、喘息或呼吸困难难上呼吸道感染期间症状（咳嗽、喘息、上呼吸道感染期间症状（咳嗽、喘息、呼吸困难）呼吸困难）10天天3次发作次发作/年，或伴有严重发作和年，或伴有严重发作和/或夜或夜间加重间加重发作间期大笑或游戏

8、时伴有咳嗽、喘发作间期大笑或游戏时伴有咳嗽、喘息或呼吸困难息或呼吸困难特应性皮炎，或哮喘家族史特应性皮炎，或哮喘家族史一过性喘息哮喘/提示婴幼儿哮喘的临床征象GINA 2015 表现表现提示哮喘的特征提示哮喘的特征咳嗽咳嗽反复或无痰性咳嗽，夜间加重，或伴有喘息反复或无痰性咳嗽，夜间加重，或伴有喘息/ /呼吸困难，咳嗽发生于：运动、呼吸困难，咳嗽发生于：运动、大笑、哭闹、或暴露于烟草，而无明显呼吸道感染征象大笑、哭闹、或暴露于烟草，而无明显呼吸道感染征象喘息喘息反复喘息，包括夜间睡眠时或在运动、大笑、哭闹、暴露于烟草或空气污反复喘息，包括夜间睡眠时或

9、在运动、大笑、哭闹、暴露于烟草或空气污染等触发因素时候染等触发因素时候呼吸困难或呼吸粗重或气呼吸困难或呼吸粗重或气短短运动、大笑、或哭闹时发生运动、大笑、或哭闹时发生活动减少活动减少不能与其他孩子一样奔跑、玩耍或笑；行走时容易疲劳（喜怀抱）不能与其他孩子一样奔跑、玩耍或笑；行走时容易疲劳（喜怀抱）既往史或家族史既往史或家族史其他过敏性疾病（变应性皮炎或变应性鼻炎），一级亲属有哮喘其他过敏性疾病（变应性皮炎或变应性鼻炎），一级亲属有哮喘低剂量低剂量ICS/ICS/按需按需SABASABA试验试验性治疗性治疗经经2323月控制治疗后临床症状改善，停止治疗后加重月控制治疗后临床症状改善，停止治疗后加

10、重/主要指标主要指标 1. 1. 父母有哮喘病史父母有哮喘病史2. 2. 经医生诊断为特应性皮炎经医生诊断为特应性皮炎3. 3. 有吸入变应原致敏的依据有吸入变应原致敏的依据哮喘预测指数哮喘预测指数( (Asthma Prediction Index ，API) ) 3 3岁及以下儿童，一年内喘息发作岁及以下儿童，一年内喘息发作4 4次次 指数阳性指数阳性= =符合一项主要指标或两项次要指标符合一项主要指标或两项次要指标次要指标次要指标1.1.有食物变应原致敏的依据有食物变应原致敏的依据2.2.外周血嗜酸性细胞数外周血嗜酸性细胞数 4%4%3.3.

11、与感冒无关的喘息与感冒无关的喘息 Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6. API可预测可预测3 3岁内岁内喘息儿发展为哮喘的风险喘息儿发展为哮喘的风险喘息患儿喘息患儿年龄年龄OROR* *灵敏度灵敏度特异度特异度阳性预测值阳性预测值阴性预测值阴性预测值到到6 6岁岁9.8

12、9.827.5%27.5%96.3%96.3%47.5%47.5%91.6%91.6%到到8 8岁岁5.85.816.3%16.3%96.7%96.7%43.6%43.6%88.2%88.2%到到1111岁岁4.34.315.0%15.0%96.1%96.1%42.0%42.0%85.6%85.6%到到1313岁岁5.75.714.8%14.8%97.0%97.0%51.5%51.5%84.2%84.2%哮喘预测指数严格指标阳性的患儿在哮喘预测指数严格指标阳性的患儿在6-136-13岁发生哮喘的风险增加岁发生哮喘的风险增加4.3-9.84.3-9.8倍倍哮喘预测指数严格指标特异度均高于哮喘预测

13、指数严格指标特异度均高于95%95%，即，即95%95%的严格指标阴性患儿在的严格指标阴性患儿在6-136-13岁不发生哮喘岁不发生哮喘Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:1403-6.Eur Respir J 2003;22:767-71.儿童哮喘预测评估系统 Asthma Pre

14、dictive Index (2000) The Isle Wight score (2003) The PIAMA risk score (2009)J Allergy Clin Immunol 2009;124:903-10, e1-7.Am J Respir Crit Care Med, 2000. 162:14036.J Allergy Clin Immunol 2012;130:287-96.Pescatore AM, et al. J Allergy Clin Immunol. 2014 Jan;133(1):111-8.e1-13.Pescatore AM, et al. JAC

15、I. 2014 Jan;133(1):111-8.e1-13.1-3岁任意因喘息/咳嗽就诊的患儿5年后的哮喘风险在线评估工具：Asthma Prediction Tool(PARC)Pescatore AM, et al. J Allergy Clin Immunol. 2014 Jan;133(1):111-8.e1-13.LeicesterLeicester20142014APIAPI20002000IsleIsle of Wight of Wight20032003PIAMAPIAMA20092009Sensitivity(%)Sensit

16、ivity(%)7272515153536060Specificity(%)Specificity(%)7171818185857676PPV(%)PPV(%)4949292968682323NPV(%)NPV(%)8686919174749494达到良好症状控制及维持正常活动能力最小化未来风险：哮喘急性发作、肺功能损害进展和药物副反应的发生风险Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015GINA 2015：儿童哮喘治疗目标维持正常的活动能力对于低龄儿童尤为重要，因为参与玩耍对于他们正常的社交和身体

17、发育都非常重要儿童哮喘表型（ERS工作组报告2008）对于治疗方案的影响Brand PL, et al. Eur Respir J. 2008;32(4):1096-110推荐意见：表型定义出于临床需要，喘息应以症状表现形式作为术语进行描述，即分类为发作性（病毒性）或多致病因素性喘息。应用一过性、迟发性和持续性喘息的术语，应仅限于基于群体的队列研究，不应被用于临床。哮喘的术语不应被用于学龄前儿童，因为相关潜在炎症的数据尚缺乏。基于症状表现形式基于喘息持续时间Paul L.P. Brand, Daan Caudri3, et al. Eur Respir J 2014; 43: 11721177

18、2013 ERSEVW和MTW的区分未考虑发作的频率 或者严重程度有争论提出EVW和MTW的区别更多 在于疾病的严重程度而非不同表型其他研究也建议ERS工作组重新修改原来的 分型系统和治疗意见专家组一致认为学龄前暂时显示出来的EVW和MTW表型对于长期的临床结局预测能力较差，而喘息发作的频率和严重程度的预测性更强。对于使用控制治疗的指征专家组认为起始控制治疗的两个主要原因在于症状发作频繁或同时发作时症状程度严重。目前并无证据证明哪类儿童对于ICS或者孟鲁司特反应性好最近一项系统回顾证明无论表型，ICS有效减少学龄前儿童哮喘发作频率。同时提出过敏因素不能预测对ICS的治疗反应。并且有报告发现2-

19、6岁儿童哮喘控制状况很大程度取决于对ICS治疗的依从性。5岁患儿提示哮喘诊断，可给予试验性治疗试验性治疗 5岁及以下儿童缺乏哮喘诊断的相关检测方法，试验性治疗有助于诊断。 规律使用低剂量ICS及按需使用SABA至少2-3个月，可对哮喘诊断提供参考（证据级别D） 治疗反应评估包括症状控制（日间和夜间）、喘息发作频率和急性发作 。 若治疗期间获得显著临床改善，而停止治疗后病情恶化，则支持哮喘诊断。 因为哮喘在年幼儿童中的多变性质，试验性治疗可重复进行，以明确诊断。Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 20

20、15.低龄喘息患儿，何时需接受规律控制治疗？间歇性或发作性喘息孤立的病毒性喘息发作季节性哮喘发作过敏原诱导的哮喘发作未识别的未控制哮喘Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015.SABA每4-6小时一次，按需治疗，1天或多天，直至症状消失。需重复、频繁给予SABA（如每6-8周），可考虑试验性规律控制治疗，以明确症状是否因哮喘引起（证据级别D）。应开始规律控制治疗，并评估治疗反应（证据级别D）。若患儿病毒性喘息发作不频繁但较严重，也应开始规律控制治疗（证据级别D）。急性喘息发作的初始治疗方案（相同

21、）若哮喘诊断可疑若症状表现形式提示哮喘诊断且症状未控制，和/或喘息发作频繁（如一个季节3次）哮喘诊断可疑试验性规律控制治疗症状提示哮喘且未控制，和/或喘息发作3次/季开始规律控制治疗病毒性喘息，发作不频繁，但较严重开始规律控制治疗GINA 2015（5岁及以下） 首选控制药物其他控制药物缓解药物Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015.儿童哮喘维持期治疗的基本方法：阶梯式分级治疗（GINA 2015，5岁及以下）规律控制治疗方案的选择：ICS和LTRA低剂量ICS：5岁及以下哮喘患儿长期治疗最有

22、效的药物中华医学会儿科学分会呼吸学组. 中华儿科杂志2008;46(10):745-753Bacharier LB, et al. Allergy 2008;63:5-34Papadopoulos NG, et al. Allergy 2012 ;67(8):976-97Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015中国儿童哮喘防治指南2008 对于5岁及以下儿童哮喘的长期治疗，最有效的治疗药物是ICS，对于大多数患儿推荐使用低剂量ICS（第2级）作为初始控制治疗。PRACTALL共识2008 ICS

23、是持续性哮喘的一线治疗药物。 ICS可减少急性发作的频率和严重度。ICON 2012 因其多效抗炎活性，ICS初始治疗通常构成规律治疗的第一步（证据级别A）。 多数轻度哮喘患儿，可通过低剂量ICS治疗获得良好控制。GINA 2015 低剂量ICS治疗，可减少哮喘症状，提高肺功能，改善生活质量和降低急性发作风险以及哮喘相关性住院或死亡。-每日ICS VS 安慰剂： Ducharme et al. Lancet 2014:383:1593-1604Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. Pediatr 2009;123:e519 无症状天数需口服激素的急性加重次数每日LT

24、RA VS 安慰剂： 与安慰剂相比，每日ICS或LTRA治疗（低/中剂量）能减少需口服激素的急性加重次数，但是每日ICS还可以增加无症状天数 ，且不受表型影响每日ICS VS 安慰剂：结果结果n检验放法（检验放法（95%CI）PI, %Withdrawls caused by WAEs2976RR: 0.52(0.43-0.63) 0.0010Mean change from baseline in sympotom score2288SMD: 0.93(0.49-1.37) 0.00194Mean change from baseline in albuterol use1309SMD: 0

25、.63(0.30-0.63) 0.00180Mean change from baseline in FEV1, L1242WMD: 0.07(0.05-0.09) 0.0010Mean change from baseline in PEF, L/min766WMD: 13.8(5.34-22.4) 0.0010Ducharme et al. Lancet 2014:383:1593-1604Castro-Rodriguez JA, Rodrigo GJ. Pediatr 2009;123:e519 此外，与安慰剂相比，ICS治疗能减少患者撤出率，减少缓解药物2受体激动剂的使用，改善患者肺功

26、能预先干预ICS VS 安慰剂 需口服激素的急性加重次数 无症状天数Ducharme et al. Lancet 2014:383:1593-1604每日ICS VS预先干预ICS 对于中重度病毒诱发哮喘患儿给予高剂量ICS预先干预治疗，能减少需口服激素的急性加重次数，但对无症状天数无作用每日ICS VS 安慰剂Guilbert et al. NEJM 2006；354：1985-97中断治疗治疗必须持续，来维持获益对肺功能的获益，仍需进一步研究ICS组安慰剂组治疗期观察期无症状天数比例月每日ICS控制治疗- 最有效- 不受表型、年龄、间歇期症状等因素影响每日LTRA治疗- 有效性差些l应尽早

27、控制治疗！基于症状的间歇控制治疗：局限性及待解决问题此治疗方法并非适用于所有哮喘儿童其临床效应依赖于患儿及家长对疾病认知的程度局限性一年喘息发作几次之内可采取此治疗方法？如何结合肺功能检测结果判断是否可采取此方法？待解决问题洪建国. 临床儿科杂志2014;32(2):101-103缺乏量化指标何谓低剂量ICS？Global Strategy for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015. Papadopoulos NG, et al. Allergy 2012 ;67(8):976-97BUD吸入剂：200g/dBUD雾化液：50

28、0g/dBDP：100g/dFP：100g/dGINA 2015此表非临床等效剂量。每日低剂量ICS定义为在此剂量下，在包含安全性数据的临床试验中，未观察到临床相关性不良反应。BOX 6-6. 5岁及以下儿童每日低剂量ICSBUD吸入剂：100g/dBUD雾化液：250g/dBDP：100g/dFP：100g/dICS及其低剂量。中剂量为低剂量2倍，高剂量为4倍（氟尼缩松、曲安奈德为3倍）ICS等效剂量主要内容婴幼儿反复喘息与哮喘现状（流行病学、疾病负担）儿童哮喘维持期治疗的疗效评估和剂量调整策略儿童哮喘诊断、风险预测评估和维持期治疗方案婴幼儿反复喘息与哮喘肺组织的改变及对肺功能的影响哮喘维持

29、期治疗的疗效评价症状控制哮喘症状控制情况哮喘症状控制水平过去4周，患者存在：控制部分控制未控制短期日间哮喘症状1次/周?是 否 无存在1-2项存在3-4项活动受限(活动少或容易累)？是 否 使用缓解药次数1次/周是 否 夜间觉醒或咳嗽？是 否 未来风险未来几个月内发生哮喘急性发作的危险因素 未控制的哮喘症状 前1年内1次的严重哮喘急性发作 儿童喘息高发季节（如秋季） 环境暴露：烟草、室内外过敏原、空气污染，特别当合并病毒感染时 患儿或家庭中重大的心理及社会经济学问题 维持治疗依从性差，或吸入方法不当发展为恒定气流受限的危险因素多次住院的严重哮喘，合并支气管扩张药物副作用的危险因素全身性：频繁O

30、CS,长期高剂量和/或强效ICS局部性：中/高剂量或强效ICS，吸入方法错误，雾化或pMDI吸入激素未及时清理面部并保护眼睛哮喘急性发作后的控制治疗：低龄儿童给予雾化糖皮质激素治疗，可显著降低再发风险BIS：BUD雾化治疗；MCS：肥大细胞稳定剂一项纵向、回顾性分析，10176例8岁哮喘儿童且有哮喘相关急诊和住院史，评价ICS作为缓解治疗的疗效。观察雾化布地奈德与其他治疗相比，减少哮喘相关急诊/住院的再发风险的作用。McLaughlin T, et al. Curr Med Res Opin. 2007;23(6):1319-28对于8岁哮喘儿童，在哮喘相关急诊或住院后，给予布地奈德雾化治疗，

31、与非雾化ICS等其他治疗相比，可显著降低再发风险。在急性发作后随访阶段（31-180天）BIS与其他治疗相比，显著降低再发风险，HR=0.71（95%CI：0.59-0.89）急性发作后的控制治疗：对于以往未使用ICS的患儿，应予低剂量ICS初始治疗，并继续使用数 周或数月。对于急性发作前已使用控制药物的患儿，应在重新开始使用合适剂量（出院最初1个月内，最低初始剂量加倍，随后根据需要调整）或继续使用原剂量ICS治疗。短期内升阶梯治疗(1-2周): 短期内临时增加ICS剂量。e.g. 病毒感染高峰或季节性过敏原暴露时维持治疗升阶梯(至少2-3个月)哮喘管理升阶梯治疗Global Strategy

32、 for the Asthma Management and Prevention. Updated 2015. 哮喘症状控制良好且肺功能情况稳定哮喘症状控制良好且肺功能情况稳定3 个月个月 (Evidence D)降阶梯治疗的时机降阶梯治疗的时机: 无呼吸道感染无呼吸道感染, 无外出旅行等无外出旅行等每次降阶梯都是一次试验性治疗每次降阶梯都是一次试验性治疗: 详细记录哮喘现状详细记录哮喘现状, 提供清晰的指导并撰写哮喘管理行动计划提供清晰的指导并撰写哮喘管理行动计划, 保证充足的药品供应以备必要时恢复至之前的治疗剂量，保证充足的药品供应以备必要时恢复至之前的治疗剂量， 严密观察症状和严密观察症