T∕ZZB 2564-2021 阿托伐他汀钙

1、ICS 11.120.10CCS C 17团体标准T/ZZB 25642021阿托伐他汀钙Atorvastatin calcium 2021 - 09 - 15 发布2021 - 10 - 15 实施浙江省品牌建设联合会发 布T/ZZB 25642021目次前言II1 范围12 规范性引用文件13 术语和定义14 基本要求15 技术要求26 试验方法37 检验规则48 标志、包装、运输和贮存69 质量承诺6附录 A（资料性） 化学名称、结构、分子式等信息7附录 B（规范性） 阿托伐他汀钙残留溶剂检测方法11附录 C（规范性） 阿托伐他汀钙粒径检测方法13I 前言本文件按照 GB/T 1.120

2、20标准化工作导则 第 1 部分：标准化文件的结构和起草规则的规定起草。 请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别专利的责任。本文件由浙江省品牌建设联合会提出并归口管理。 本文件由浙江省轻工业品质量检验研究院牵头组织制定。本文件主要起草单位：浙江海森药业股份有限公司。 本文件参与起草单位：浙江普洛家园药业有限公司。 本文件主要起草人（排名不分先后）：代亚、陈宇瑛、艾林、蔡跃军、李宽伟、张波、蒋国飞、许莺婷、马向阳、祝鑫、黄珺珺、俞元斌、赵易濂、徐可。 本文件评审专家组长：王伟影。 本文件由浙江省轻工业品质量检验研究院负责解释。 T/ZZB 25642021阿托伐他汀钙1

3、范围本文件规定了阿托伐他汀钙的基本要求、技术要求、试验方法、检验规则、标签、包装、运输和贮存、质量承诺等内容。 本文件适用于以 2-4R,6R)-6-2-2-（4-氟苯基）- 3-苯基-4-(苯基氨甲酰基）-5-异丙基吡咯-1- 基乙基-2，2-二甲基-1, 3-二氧六环-4-基乙酸叔丁酯（简称 L1）为起始原料，经酸水解、碱水解、成盐等工序制成的阿托伐他汀钙（化学名称、结构、分子式等信息见附录 A）。 2 规范性引用文件下列文件中的内容通过文中的规范性引用而构成本文件必不可少的条款。其中，注日期的引用文件， 仅该日期对应的版本适用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本(包括所有的修改单)适

4、用于本文件。 GB/T 2828.1 计数抽样检验程序 第1部分：按接收质量限（AQL）检索的逐批检验抽样计划 中华人民共和国药典 2020年版 二部 中华人民共和国药典 2020年版 四部 3 术语和定义本文件没有需要界定的术语和定义。 4 基本要求4.1 设计研发应具备阿托伐他汀钙合成路线设计、分离、纯化方案的优化能力。 4.2 原材料L1应符合表1的要求。 表1L1 的技术要求项目 指标 性状 白色或类白色结晶性粉末 鉴别 在对映异构体色谱图中，供试品主峰保留时间应与对照品主峰保留时间一致 有关物质/% 单个杂质 0.08 杂质总量 1.0 对映异构体/% 0.5 4.3 工艺装备15

5、4.3.1 应配备化学合成反应系统、氮气系统和空气净化系统等装备。 4.3.2 成品结晶、干燥、粉碎和包装等工序应在 D 级洁净控制区内进行。 4.3.3 应配备废气密闭收集装置，采用蓄热式热力焚化炉（RTO）焚烧处理工艺。 4.4 检验检测4.4.1 应配备自动旋光仪、红外分光光度计、紫外分光光度计、高效液相色谱仪、气相色谱仪、卡尔费休水分滴定仪、粒度分析仪、霉菌培养箱等仪器设备。 4.4.2 应具备 4.2 原材料项目、成品全项目的检验能力，并开展检测。 5 技术要求应符合表2的要求。 表2阿托伐他汀钙的技术要求项目 指标 性状 外观 白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦。 溶解度 本品在甲

6、醇中溶解，在乙醇和丙酮中微溶，在水、三氯甲烷和乙醚中几乎不溶或不溶 比旋度/° -7.0-9.0 鉴别 （1）HPLC 鉴别 在含量进行测试项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液中主峰的保留时间一致 （2）IR 鉴别 红外吸收图谱应与对照的图谱一致 （3）化学反应 显钙盐的鉴别反应 检查 甲醇溶液澄清度与颜色 溶液应澄清无色 氯化物/% 0.04 有关物质/% 杂质I 0.1 杂质 II 0.1 杂质 III 0.1 杂质 IV 0.15 杂质V 0.15 杂质 VI 0.15 杂质 VII 0.1 其他单个杂质 0.1 杂质总量 0.6 对映异构体/% 0.2

7、残留溶剂*/% 甲醇 0.1 乙醇 0.1 正庚烷 0.1 甲苯 0.05 水 分/% 3.55.5 钙/% 2.83.8 表2（续） 项目 指标 检查 重金属（以 pb 计）/% 0.002 含量测定（按无水与无溶剂物计算）/% 98.5102.0 微生物限度 需氧菌总数/（cfu/g） 500 霉菌及酵母菌总数/（cfu/g） 50 大肠埃希菌 每 10 g 不得检出 粒径 D90/m 10 注： 具体的杂质化学名称、结构、分子式等信息见附录A。 a 仅适用于工艺涉及相关溶剂的产品。 6 试验方法6.1 外观采用目测、鼻嗅和口尝的方法进行检验。 6.2 溶解度按中华人民共和国药典2020年

8、版四部【凡例】中溶解度的规定进行测定。 6.3 比旋度按中华人民共和国药典2020 年版二部中阿托伐他汀钙【性状】中比旋度的规定进行测定。 6.4 HPLC 鉴别按中华人民共和国药典2020 年版二部中阿托伐他汀钙【鉴别】（1）进行测定。 6.5 IR 鉴别按中华人民共和国药典2020 年版二部中阿托伐他汀钙【鉴别】（2）进行测定。 6.6 化学反应按中华人民共和国药典2020 年版二部中阿托伐他汀钙【鉴别】（3）进行测定。 6.7 甲醇溶液的澄清度与颜色按中华人民共和国药典2020年版二部中阿托伐他汀钙【检查】甲醇溶液的澄清度与颜色的规定进行测定。 6.8 氯化物按中华人民共和国药典2020

9、年版二部中阿托伐他汀钙【检查】氯化物的规定进行测定。 6.9 有关物质按中华人民共和国药典2020年版二部中阿托伐他汀钙【检查】有关物质的规定进行测定。 6.10 对映异构体按中华人民共和国药典2020年版二部中阿托伐他汀钙【检查】对映异构体的规定进行测定。 6.11 残留溶剂按附录B进行测定。 6.12 水分按中华人民共和国药典2020年版二部中阿托伐他汀钙【检查】水分的规定进行测定。 6.13 钙按中华人民共和国药典2020年版二部中阿托伐他汀钙【检查】钙的规定进行测定。 6.14 重金属按中华人民共和国药典2020年版二部中阿托伐他汀钙【检查】重金属的规定进行测定。 6.15 含量测定按

10、中华人民共和国药典2020年版二部中阿托伐他汀钙【含量测定】的规定进行测定。6.16 微生物限度按中华人民共和国药典2020年版四部中1107非无菌药品微生物限度标准的规定进行测定。 6.17 粒径按附录C进行测定。 7 检验规则7.1 组批经一个加工或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量成品为一批。 7.2 抽样按GB/T 2828.1的规定进行取样。抽样量为一次全检量的3倍，出厂检验抽样量不少于120 g，型式检验抽样量不少于125 g。 7.3 检验类别产品检验分为出厂检验和型式检验。 7.4 出厂检验出厂检验项目见表3。 表3检验项目序号 项目 技术要求 试验方法 出厂

11、检验 型式检验 1 性状 外观 5 6.1 2 溶解度 6.2 3 比旋度 6.3 4 鉴 别 (1)HPLC 鉴别 5 6.4 5 (2)IR 鉴别 6.5 6 (3)化学鉴别 6.6 7 甲醇溶液澄清度与颜色 5 6.7 8 氯化物 5 6.8 9 检查 有关物质 杂质 I 杂质 II 杂质 III 5 6.9 杂质 IV 杂质 V 杂质 VI 杂质 VII 其它单杂质 杂质总量 10 对映异构体 5 6.10 11 残留溶剂/% 甲醇 5 6.11 乙醇 正庚烷 甲苯 12 水分 5 6.12 13 钙 5 6.13 14 重金属（以 pb 计） 5 6.14 15 含量测定 5 6.1

12、5 16 微生物限度 需氧菌总数 5 6.16 霉菌及酵母 大肠埃希菌 17 粒径 5 6.17 - 注：“”为检测项目，“-”为不检项目。 7.5 型式检验型式检验项目见表3。有下列情况之一时，应进行型式检验： a) 正常生产情况下，每年至少进行一次； b) 工艺验证时； c) 原材料、设备有较大改变，可能影响产品质量时； d) 车间停产 6 个月以上，恢复生产时； e) 出厂检验结果与上次型式检验结果有较大差异时； f) 客户有要求时； g) 行政监管部门提出要求时。 7.6 判定规则7.6.1 出厂检验项目全部合格，判定出厂检验合格；有任一项指标不合格，则判定出厂检验不合格。 7.6.2

13、 型式检验全部项目合格，判定型式检验合格；有任一项指标不合格，则判定型式检验不合格。 8 标志、包装、运输和贮存8.1 标志产品标签上应有产品名称、生产企业名称、地址、批号、批量等信息。也可根据客户要求设计。 8.2 包装产品内包装采用聚乙烯袋，外包装采用纸板桶。根据客户要求或订货协议，可采用其他形式的包装。 8.3 运输在运输过程中应避免日晒、雨淋和受热，搬运装卸时小心轻放，不得与有毒、有害及有腐蚀性等物质混运。 8.4 贮存本品不得露天存放，应避光密封常温条件下贮存，离墙和离地均不小于10 cm，不得与有毒、有害及有腐蚀性等物质一同贮存。 9 质量承诺9.1 在正常运输、贮存且包装完好的条

14、件下，自产品出厂之日起 24 个月内，出现质量问题，制造商负责免费更换。 9.2 客户对产品质量有异议的，制造商应在 24 小时内做出响应，48 小时内为客户提供服务和解决方案。 附 录 A（资料性）化学名称、结构、分子式等信息A.1 阿托伐他汀钙化学名称：(3R , 5R)-7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基) -5-异丙基吡咯-1-基-3, 5- 二羟基庚酸钙三水合物 化学结构式： OFOHOHO2+CaN,3H2OOCH3NH CH32分子式：C66 H68CaF2N40103H2O 相对分子质量：1209.42（按2016年国际相对原子质量计） A.2 阿托伐他汀钙杂

15、质（去氟阿托伐他汀钙）化学名称：(3R, 5R)-7-2-异丙基-4, 5 -二苯基-3-(苯基氨甲酰基）吡咯-1-基- 3, 5 -二羟基庚酸钙 化学结构式： 分子式：C66H70CaN4010 相对分子量：1119.36（按2016年国际相对原子质量计） A.3 阿托伐他汀钙杂质（阿托伐他汀钙非对映体）化学名称：(3RS, 5SR)-7- 2- (4-氟苯基）-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基）- 5-异丙基吡咯-1 -基-3, 5-二羟基庚酸钙 化学结构式： 及其对映异构体 分子式：C66H68CaF2N4O10 相对分子量：1155.34（按2016年国际相对原子质量计） A.4 阿托伐他

16、汀钙杂质（二氟阿托伐他汀钙）化学名称：（3R ,5R)-7-2, 3-二(4-氟苯基）-4-(苯基氨甲酰基）-5-异丙基吡咯-1-基-3,5-二羟基庚酸钙 化学结构式： 分子式：C66H66F4N4O10 相对分子量：1191.32（按2016年国际相对原子质量计） A.5 阿托伐他汀钙杂质（阿托伐他汀内酯）化学名称：(4R ,6R)-6-2-2-(4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-氨甲酰基-lH-吡咯-1-基-乙基-4-羟基四氢-2H-吡喃-2-酮 化学结构式： 分子式：C33H33FN2O4 相对分子量：540.62（按2016年国际相对原子质量计） A.6 阿托伐他汀钙杂质（阿托伐

17、他汀缩合物）化学名称：2-4R,6R)-6-2-2-（4-氟苯基）- 3-苯基-4-(苯基氨甲酰基）-5-异丙基吡咯-1-基 乙基-2，2-二甲基-1, 3-二氧六环-4-基乙酸叔丁酯 化学结构式： 分子式：C40H47FN2O5 相对分子量：654.81（按2016年国际相对原子质量计） A.7 阿托伐他汀钙杂质（阿托伐他汀环氧物）化学名称：3-(4-氟苯甲酰）-2-异丁酰-N，3-二苯基环氧乙烷-2-甲酰胺化学结构式： 分子式：C26H22FNO4 相对分子量：431.46（按2016年国际相对原子质量计） A.8 阿托伐他汀钙杂质（阿托伐他汀钙二胺）化学名称：(3R,5R)-7-(3R,

18、5R)-7-2-(4-氟苯基）-3-苯基-4-(苯基甲酰基)-5-异丙基-lH-吡咯-1-基-3, 5-二羟基庚酰胺-3,5-二羟基庚酸钙(2:1) 化学结构式： 分子式：C80H94CaF2N6016 相对分子量：1473.72（按2016年国际相对原子质量计） A.9 阿托伐他汀钙杂质（阿托伐他汀钙对映异构体）化学名称：(3S,5S)-7-2-(4-氟苯基）-5-异丙基-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基）-lH-吡咯-1-基-3, 5- 二羟基庚酸钙(2:1) 化学结构式： 分子式：C66H68CaF2N4O10 相对分子量：1155.34（按2016年国际相对原子质量计）附 录 B（规范性）

19、阿托伐他汀钙残留溶剂检测方法B.1 仪器 所需仪器如下： a) 气相色谱仪,配置顶空进样器； b) 电子天平（感量 0.01 mg）。 B.2 试剂所需试剂如下： a) N,N-二甲基甲酰胺（色谱纯）；b) 甲醇（色谱纯）；c) 乙醇（色谱纯）；d) 正庚烷（色谱纯）；e) 甲苯（色谱纯）。B.3 测试步骤照中华人民共和国药典2020年版四部0861残留溶剂测定法测定。 色谱条件：以（6 %）氰丙基苯基-（94 %）二甲基硅氧烷共聚物为固定相的毛细管柱（30 m×0.45 mm×2.55 m，如DB-624或类似柱）；程序升温，40 保持2 min，以10 /min的速率升

20、温至120 保持5 min。采用氢火焰离子检测器（FID）；检测器温度250 ；进样口温度200 ；顶空进样，顶空平衡温度为85 ，平衡时间为30 min；载气为N2，流速为4.0 ml/min，分流比10:1。 系统适应性：对照溶液各成分峰之间的分离度均应符合要求（应不小于1.5）。 B.4 溶液配制B.4.1 空白溶液配制精密量取N,N-二甲基甲酰胺10 ml，置20 ml顶空瓶中，密封瓶口，作为空白溶液。 B.4.2 对照溶液配制分别取甲醇3.0 g、乙醇5.0 g、正庚烷5.0 g、甲苯0.89 g，精密称定，置100 ml容量瓶中,加N,N-二甲基甲酰胺稀释至刻度，摇匀；再准确吸取1

21、 ml，置100 ml容量瓶中,加N,N-二甲基甲酰胺定容，制成每1 ml中含甲醇、乙醇、正庚烷、甲苯分别为0.3 mg、0.5 mg、0.5 mg、0.089 mg的混合溶液，精密量取10 ml，置20 ml顶空瓶中，密封瓶口，作为对照溶液。 B.4.3 供试品溶液配制取本品约1.0 g，平行两份，置20 ml顶空瓶中，精密加入10 ml N,N-二甲基甲酰胺溶解，密封瓶口， 作为供试品溶液。 B.5 测定法分别精密吸取空白溶液、对照溶液、供试品溶液各1 ml，顶空进样，注入气相色谱仪，测定，即得。 B.6 计算供试品中残留溶剂按式（B.1）计算。 X =A样´ M对A对´ M样´1000´100%（B.1）式中： X 供试品单个残留溶剂含量，（%）； A 样 供试吕的峰面积； A 对 对照的峰面积； M 对 对照的称量，（g）； M 样 供试品质量，（g）。 附 录 C（规范性）阿托伐他