AKI新进展在糖肽类抗生素选择中的运用

1、LOGO 急性肾损伤的最新进展急性肾损伤的最新进展 在糖肽类抗生素选择中的运用在糖肽类抗生素选择中的运用华西医院肾脏内科华西医院肾脏内科 苏白海苏白海LOGO目录vAKI诊断和分期诊断和分期vAKI的流行病学和高危因素的流行病学和高危因素vAKI的处理原则的处理原则v抗耐药抗耐药G+球菌药物与球菌药物与AKI关系关系LOGOv第二次世界大战第一次报道，朝鲜战争血液透析v疾病病因谱的变化 发达国家医院获得性ARF发病率增加 老年人ARF的发病率是年轻人的5倍 ICU的ARF发病率最高v发病率：无确切数据，100/10万（区域性统计）v死亡率：总体死亡率50%左右v面临挑战：重在预防、正确诊断、早

2、期治疗 背背 景景LOGOv近十年来，提出重新命名急性肾衰竭（急性肾衰竭（Acute Renal FailureAcute Renal Failure，ARFARF） 急性肾损伤（急性肾损伤（Acute Kidney InjuryAcute Kidney Injury，AKIAKI）v “衰竭（failure）” “损伤（injury）” 有些患者虽已发生不同程度的急性肾功能异常，有些患者虽已发生不同程度的急性肾功能异常，但还未进入肾衰竭阶段但还未进入肾衰竭阶段 v意义 更贴切地反映疾病的本质更贴切地反映疾病的本质 对于早期诊断和早期治疗具有更积极的意义对于早期诊断和早期治疗具有更积极的意义

3、LOGOAKI 的定义的定义 AKI 是指不超过是指不超过3个月的肾脏结构或功能的异常，个月的肾脏结构或功能的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常或肾小球滤过率小于志物的异常或肾小球滤过率小于60ml/(min1.73m2）AKIN Organizing Committee 2005Hoste EA et al. Critical Care.10(3):1-10,2006Rabb H. J Am Soc Nephrol 17:604-606,2006LOGOAKI的诊断标准的诊断标准 肾功能在肾功能在48小时内突然降低小时内突然降

4、低至少两次Scr升高绝对值0.3mg/dl（26.5umol/L）Scr较前升高50% 持续持续6 6小时以上尿量小时以上尿量 0.5ml/kg/h符合下列条件之一：单独应用尿量的改变作为诊断标准时，需要除外尿路梗阻或其他可导致尿量减少的原因AKIN Organizing Committee 2005LOGOAKI的诊断标准的诊断标准v2012年KDIGO（kidney Disease Improving Global Outcomes)发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期标准vAKI的诊断标准：具有以下任一情况，可诊断为AKI： 在在48小时内，小时内，SCr(血清肌酐）增加血清肌酐）增

5、加0.3mg/dl(26.5mol/l)或，已知或推测在之前的或，已知或推测在之前的7天内，天内，SCr增加到基线值增加到基线值的的1.5倍（即：增加基线值的倍（即：增加基线值的50%及以上）及以上）尿量尿量0.5ml/kg/h,持续达持续达6小时小时1，KDIGO AKI指南LOGOAKI的分期v2012年年KDIGO发布的最新发布的最新AKI的分期诊断标准的分期诊断标准：分期分期 SCr 尿量尿量基线值的基线值的1.5-1.9倍倍或或增加增加0.3mg/dl(26.5mol/l)0.5ml/kg/h,持续持续6-12小时小时2是基线值的是基线值的2.0-2.9倍倍0.5ml/kg/h,持续

6、时间持续时间12小小时时3是基线值的倍是基线值的倍或或血清肌酐增加到血清肌酐增加到4.0mg/dl(353.6mol/l)或开始肾替代治疗或开始肾替代治疗(RRT)或在年龄或在年龄18岁患者岁患者,eGFR下降至下降至35ml/分分/1.73m 250%50%v预后不佳预后不佳 ICUICU透析病人即使存活，透析病人即使存活，25%25%在在3 3年内进展至年内进展至ESRDESRD重症病人主要器官功能损伤的发生率Murugan R, Kellum JA. Nat Rev Nephrol. 2011LOGOAKI的流行病学-1v AKI发病率高，死亡率高：发病率高，死亡率高：源自美国的资料显示

7、：最近10年，在美国，人群AKI发生率为：6/10,000- 50/10,000人人住院患者AKI发生率为：1700万/年，其中高危住院患者（如：急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、心脏手术以及重度感染患者等）AKI的发生率高达：10-25%ICU的发病率高达：30-67.2%。因AKI而需要RRT（替代肾脏治疗）的患者死亡率可高达：62.8% 1，KDIGO AKI指南LOGOAKI的流行病学的流行病学-2v AKIAKI发病率高，死亡率高：发病率高，死亡率高：源自中国国家健康统计中心的全国医院出院调查结果显示：从1979-2002年，急性肾损伤（急性肾衰竭）的发生率是逐年递增，从1979年医院病

8、例的0.1%增加到2002年医院病例的2%2%住院死亡患者中急性肾衰的比例也是逐年递增，由1979年的1.5%，增至2002年的15.7%15.7%v除此之外除此之外,AKI,AKI患者住院时间更长患者住院时间更长, ,医疗花费也更高医疗花费也更高LOGOAKI的危险因素v当患者暴露于当患者暴露于AKI的损伤因素下或的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得患易感性因素增加，使得患者发生者发生AKI的风险明显增加的风险明显增加1v具有具有AKI损伤因素和或易感因素的患者为高风险患者损伤因素和或易感因素的患者为高风险患者v具体的具体的AKI损伤因素和易感因素如下：损伤因素和易感因素如下：导致非特异

9、性导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素的损伤因素和易感因素1损伤因素易感因素脓毒血症脓毒血症脱水状态或容量不足脱水状态或容量不足危重疾病危重疾病高龄高龄循环性休克循环性休克女性女性烧伤烧伤黑种人黑种人创伤创伤CKD (慢性肾脏疾病慢性肾脏疾病)心脏外科手术心脏外科手术(尤其是尤其是CPB*)慢性疾病慢性疾病(心脏心脏,肺和肝脏肺和肝脏)非心脏大手术非心脏大手术糖尿病糖尿病肾毒性药物癌症癌症放射对比剂放射对比剂贫血贫血植物和动物毒素植物和动物毒素*CPB: 心肺分流术LOGOAKI和AKI高风险患者管理原则v由于目前没有特异性治疗措施可以逆转由于目前没有特异性治疗措施可以逆转AKI，所以，所以

10、，早期的识别和管理至关重要早期的识别和管理至关重要v实际上，识别处于实际上，识别处于AKI风险的或有前期临床表现的风险的或有前期临床表现的AKI患者，比已经确诊为患者，比已经确诊为AKI患者有更好的临床结患者有更好的临床结局局LOGOAKI和AKI高风险患者总的管理原则vKDIGO的的AKI指南，推荐了针对指南，推荐了针对AKI各期及高风险患者各期及高风险患者总的管理原则总的管理原则1，KDIGO AKI指南LOGOAKI其它治疗原则-能量与蛋白质v危重病人的胰岛素治疗目标为：血糖危重病人的胰岛素治疗目标为：血糖6.11-8.27 mmol/l vAKI任何分期的总能量摄入：任何分期的总能量摄

11、入：20-30 kcal/kg/d v不要为了避免或延迟开始不要为了避免或延迟开始RRT而限制蛋白摄入而限制蛋白摄入 v建议：建议： 非高分解、不需透析的AKI病人摄入蛋白质:0.8-1.0g/kg/d 发生AKI并行RRT治疗的病人为1.0-1.5 g/kg/d 行CRRT（持续肾脏替代治疗）及高分解状态的病人最高达到1.7 g/kg/d v优先使用胃肠方式对优先使用胃肠方式对AKI病人提供营养病人提供营养1，KDIGO AKI指南LOGOAKI其它治疗原则-扩容与利尿v存在存在AKI风险或已经发生风险或已经发生AKI的病人，在没有失血性休的病人，在没有失血性休克的证据时，建议使用等张晶体液

12、而不是胶体液（白克的证据时，建议使用等张晶体液而不是胶体液（白蛋白或淀粉类液体）作为扩张血容量的起始治疗蛋白或淀粉类液体）作为扩张血容量的起始治疗 v推荐不要使用利尿剂预防推荐不要使用利尿剂预防AKIv除治疗高容量负荷外，建议不要使用利尿剂来治疗除治疗高容量负荷外，建议不要使用利尿剂来治疗AKI 1，KDIGO AKI指南LOGOAKI其它治疗原则-药物治疗v推荐不使用低剂量多巴胺预防或治疗推荐不使用低剂量多巴胺预防或治疗AKIv建议不使用非诺多泮来预防或治疗建议不使用非诺多泮来预防或治疗AKIv建议不使用心房钠尿肽预防或治疗建议不使用心房钠尿肽预防或治疗AKI v推荐不使用重组人胰岛素样生长

13、因子（推荐不使用重组人胰岛素样生长因子（rhIGF-1）预防）预防或治疗或治疗AKI v建议对低血压的重症病人不要使用乙酰半胱氨酸建议对低血压的重症病人不要使用乙酰半胱氨酸（NAC）来预防）来预防AKI v推荐不使用口服或静脉推荐不使用口服或静脉NAC预防术后预防术后AKI 1，KDIGO AKI指南LOGOAKI其它治疗原则-如何选择氨基糖苷类抗生素v建议尽量不要使用氨基糖苷类药物治疗感染建议尽量不要使用氨基糖苷类药物治疗感染v建议稳定状态、正常肾功能病人，氨基糖苷类药物治建议稳定状态、正常肾功能病人，氨基糖苷类药物治疗采用每日单次剂量，而非每日多次剂量疗采用每日单次剂量，而非每日多次剂量v

14、建议对每日单次剂量给予氨基糖苷类药物超过建议对每日单次剂量给予氨基糖苷类药物超过48小时小时的病人，进行血药浓度监测的病人，进行血药浓度监测v建议适当时局部用药代替静脉用药建议适当时局部用药代替静脉用药 1，KDIGO AKI指南LOGO抗耐药G+球菌药物与AKI关系v糖肽类与糖肽类与AKI关系关系v斯沃斯沃与与AKI关系关系LOGO糖肽类药物与AKI发病的关系v糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素为例：以万古霉素为例：万古霉素万古霉素肾毒性机制肾毒性机制 动物研究提示动物研究提示3 3通过万古霉素的通过

15、万古霉素的积聚，导致近端积聚，导致近端肾小管细胞坏死肾小管细胞坏死动物研究：动物研究：氧化应激可能是氧化应激可能是万古霉素诱导的万古霉素诱导的肾毒性发病机制肾毒性发病机制的基础的基础4研究发现：研究发现：在万古霉素诱导在万古霉素诱导的肾毒性与补体的肾毒性与补体激活之间有关联激活之间有关联5 5研究证明：研究证明：糖肽类的肾脏毒性糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾，不仅限于近端肾小管，也包含肾单小管，也包含肾单位的髓质部分位的髓质部分5 53，A. Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.4,Dieterich C et al. Toxicol

16、 Sci. 2009 Jan;107(1):258-69. Epub 2008 Oct 16.5,Le Moyec L et al. Crit Care Med. 2002 Jun;30(6):1242-5.LOGO糖肽类药物与AKI发病的关系最新版希氏内科学最新版希氏内科学(24版版),认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关认为万古霉素肾毒性与急性间质性肾炎相关66，Lee Goldman,ANDREW I SCHAFER, CECIL MEDICINE 24th.LOGO万古霉素肾毒性增加的危险因素万古霉素肾毒性增加的危险因素万古霉素治疗时间是诱发万古霉素治疗时间是诱发肾毒性的重要因素肾毒

17、性的重要因素有研究显示：超过有研究显示：超过10天的治疗，肾毒性发天的治疗，肾毒性发生率由生率由12%增加至增加至22%另有研究发现：当万另有研究发现：当万古霉素达到高谷浓度古霉素达到高谷浓度（15-20mg/l）时，随）时，随着万古霉素治疗时间着万古霉素治疗时间的延长，肾毒性的风的延长，肾毒性的风险递增：险递增：7天，肾毒天，肾毒性发生率性发生率6%；8-14天，天，肾毒性发生率：肾毒性发生率：21%；14天，肾毒性发生率天，肾毒性发生率30%其它情况其它情况万古霉素诱发肾毒性的危万古霉素诱发肾毒性的危险因素包括：险因素包括：万古霉素大剂量使用万古霉素大剂量使用 高谷浓度水平高谷浓度水平 入

18、住入住ICUICU 高高APACHE(APACHE(急性急性 生理学和慢性健康生理学和慢性健康) ) 评分评分 应用应用血管加压药血管加压药 肥胖肥胖ICU多种危险因素伴随情多种危险因素伴随情况下况下万古霉素毒性增加与其用万古霉素毒性增加与其用药剂量有关药剂量有关： 来自各种研究的回顾性来自各种研究的回顾性数据显示：数据显示： 共共307例患者被评估，在没例患者被评估，在没有其它肾毒性有其它肾毒性危险因素情因素情况下，应用大剂量万古霉况下，应用大剂量万古霉素的患者，肾毒性发生率素的患者，肾毒性发生率为为6.6%,应用标准剂量万古应用标准剂量万古霉素的患者肾毒性发生率霉素的患者肾毒性发生率为为

19、没有其它肾毒性危险没有其它肾毒性危险因素的情况下因素的情况下 现有研究提示现有研究提示,万古霉素肾毒性风险增加的因素如下万古霉素肾毒性风险增加的因素如下3：3，A. Gupta1 et al. Neth JMed. 2011 Sep;69(9):379-83.LOGO万古霉素临床应用中国专家共识（万古霉素临床应用中国专家共识（20112011版）版）基于基于eGFR的公式法：的公式法：Cockcraft-Gault公式公式 (140-age) x 体重体重 x 0.85(女女性性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式公式1.86 x Scr-1.164 x 年龄年龄-0.203 x 0.7

20、4(女性女性)LOGO20052005年急性肾损伤的年急性肾损伤的RIFLERIFLE标准标准RiskInjuryFailureLossESRD短期内短期内(1-7(1-7天天)GFR)GFR下降下降25%25%或或ScrScr升高升高1.51.5倍持倍持续续24h24h以上以上急肾衰不可逆或持续急肾衰不可逆或持续44周周 ESRD3月月 UO0.5/ml/kg/hUO0.5/ml/kg/h超过超过24h24h无尿超过无尿超过12h12hUO0.5/ml/kg/hUO0.5/ml/kg/h超过超过1212小时小时尿量相对于入量有所减少尿量相对于入量有所减少UO0.5/ml/kg/hUO50%5

21、0%或或ScrScr升高升高2 2倍倍校正的血肌酐或校正的血肌酐或GFR GFR 下降下降75%75%或或ScrScr升高升高3 3倍或倍或ScrScr增加增加0.5mg/d0.5mg/d并超过并超过4mg/dl4mg/dlLOGOv基线的血肌酐值和基线的血肌酐值和GFRGFR较难获得，较难获得，ADQIADQI推荐使用推荐使用MDRDMDRD公公式来评估式来评估GFRGFR，不适用于，不适用于AKIAKIBagshaw SM, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1203-10Ostermann M, et al. Crit Care Med 20

22、07, 35:1837-43v研究发现，血肌酐轻微的变化，即便未达到研究发现，血肌酐轻微的变化，即便未达到RiskRisk分级，分级，也与死亡率增高密切关联也与死亡率增高密切关联Chertow GM , et al.JASN 2005(16):33653370v6h6h和和12h12h的尿量在回顾性资料中难以获得，给研究带来的尿量在回顾性资料中难以获得，给研究带来了困难。而尿量计算在实际应用中难以得到精确数据了困难。而尿量计算在实际应用中难以得到精确数据Ricci Z Kidney Int 2008,73:538-546Hoste EA, et al Curr Opin Crit Care 2

23、006, 12:531-537关于RIFLE标准的争议LOGO万古霉素临床应用中国专家共识（万古霉素临床应用中国专家共识（20112011版）版）基于基于SCr的公式法：的公式法：Cockcraft-Gault公式公式 (140-age) x 体重体重 x 0.85(女女性性)/72xSCr(mg/dl)MDRD公式公式1.86 x Scr-1.164 x 年龄年龄-0.203 x 0.74(女性女性)LOGO万古霉素万古霉素 MIC creep MIC creep vVRSA不多见，欧洲细菌监测网（不多见，欧洲细菌监测网（EARSS）2008数据显示有数据显示有9株株VISA和和2株株VRS

24、A。v一些监测研究表明，万古霉素一些监测研究表明，万古霉素MIC增高，逼近敏增高，逼近敏感高限感高限v一些研究表明：一些研究表明：hVISA感染相比感染相比VSSA，有更多，有更多的并发症和更差的临床结局；而万古霉素的并发症和更差的临床结局；而万古霉素MIC的的升高与升高与hVISA的出现相关。的出现相关。LOGO万古霉素万古霉素 MIC creepMIC creepv不是所有的监测数据都证实不是所有的监测数据都证实MIC creep，可能有，可能有地域差异地域差异vBMD和和Etest方法结果有差异，后者更多用于临方法结果有差异，后者更多用于临床，但其检测值相比床，但其检测值相比BMD要高一

25、倍。自动检测方要高一倍。自动检测方法也在广泛使用，但很难精确的检测出法也在广泛使用，但很难精确的检测出MIC2mg/Lv有研究表明，之前使用过万古霉素，可能导致菌株有研究表明，之前使用过万古霉素，可能导致菌株对糖肽类敏感性下降，从而对达托霉素敏感性下降对糖肽类敏感性下降，从而对达托霉素敏感性下降LOGOWang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886*一项自一项自2000年年1月至月至2004年年12月月UCLA医学中心对医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果果LOGO糖肽类

26、药物与糖肽类药物与AKI关系关系v 临床研究显示：万古霉素和替考拉宁治疗临床研究显示：万古霉素和替考拉宁治疗MRSA感染，两组患者均有感染，两组患者均有AKI发生，发生， 且万古霉素发生率高于替考拉宁且万古霉素发生率高于替考拉宁7总病例数总病例数N=33例例AKI发生率：发生率：45.5%总病例数总病例数N=157例例AKI发生率：发生率：17.2%一项由台北医学院WAN-CHEN SHEN,等人进行的研究，目的是根据RIFLE标准评估万古霉素和替考拉宁的肾毒性研究纳入2003-2008年MRSA菌血症患者，33例接受万古霉素，157例接受替考拉宁治疗结果如图。AKI发生率发生率%AKI发生率

27、发生率%7,Shen WC et al.Nephrology(Carlton). 2011 Nov;16(8):697-703.LOGO斯沃与AKI的关系斯沃斯沃 :治疗耐药治疗耐药G+菌疗效卓越菌疗效卓越,肾脏安肾脏安 全性突出全性突出, 是治疗是治疗ICU 各期各期AKI及高危患者及高危患者 耐药耐药G+菌感染的理想选择菌感染的理想选择LOGO斯沃肾脏安全性突出v斯沃斯沃 为全新作用机制的噁唑烷酮类合成抗菌药为全新作用机制的噁唑烷酮类合成抗菌药v斯沃斯沃 在体内代谢为肾与非肾双通道排泄在体内代谢为肾与非肾双通道排泄v有研究证明：斯沃有研究证明：斯沃 在肾功能不全时的主要在肾功能不全时的主要

28、PKPK（药代动力学）参（药代动力学）参数没有明显变化数没有明显变化8 8本研究24位成年人分为4组，均给予单一剂量利奈唑胺600mg, 研究其PK参数的变化情况分组情况为：1组：健康志愿者，无肾功能损害（CLCR80ml/min).组2：中度肾损害的非透析患者（ CLCR40-80ml/min），组3：重度肾损害的非透析患者（ CLCR10-39ml/min ），4组：维持血液透析的终末期肾病结果显示：Cmax, T max, AUC 0- ,Vd和CL TOTAL 在肾功能减退患者中没有变化；CLR （肾排泄途径） 减少，但 CLNR(非肾排泄途径）增加,因此,建议肾功不全患者无需调整剂量

29、 8.Alasdair P. MacGowan. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, Suppl. S2, ii17ii25. LOGOv有临床研究显示：斯沃有临床研究显示：斯沃 治疗治疗ICUICU肾衰感染患者，未出肾衰感染患者，未出现斯沃现斯沃 相关的肾损伤相关的肾损伤1010斯沃肾脏安全性突出抗菌药相关肾损伤发生率抗菌药相关肾损伤发生率一项多中心、回顾性对照性队列研究，目的是评估利奈唑胺和万古霉素对一项多中心、回顾性对照性队列研究，目的是评估利奈唑胺和万古霉素对ICU肾衰患者肾肾衰患者肾功能的影响。研究对入住功能的影响。研究对入住ICU的确诊或疑似多重耐药的确诊或疑似多重耐药G+球菌感染的肾衰患者，分别接受利球菌感染的肾衰患者，分别接受利奈唑胺（奈唑胺（79例）和万古霉素（例）和万古霉素（68例）治疗，其对例）治疗，其对ICU