抗击HBV耐药HIV治疗和耐药启示ppt课件

1、抗击抗击HBVHBV耐药：耐药：HIVHIV治疗和耐药的启示治疗和耐药的启示广州市第八人民医院唐小平 教授HIV和和HBV的病毒学特点的病毒学特点HIVHBV单链RNA胞膜病毒部分双链DNA胞膜病毒依靠逆转录酶复制子代RNA依靠逆转录酶复制子代DNA蛋白激酶在病毒蛋白合成中扮演重要角色主要感染淋巴细胞，也广泛存在其它组织中主要感染肝细胞，也存在于其它组织中病毒RNA逆转录成DNA整合到宿主CD4+T淋巴细胞基因组中长期存在病毒DNA形成稳定cccDNA 甚至整合到宿主细胞DNA中长期存在HIV-1 复制周期复制周期HBsAg 被被膜膜部分双链部分双链 DNAA(n)感染性感染性HBV病毒颗粒病

2、毒颗粒(-)-DNA感染性感染性HBV病毒颗粒病毒颗粒mRNAcccDNADNA 多聚酶多聚酶逆逆转转录录酶酶被包裹的前基被包裹的前基因组因组 mRNALai et al., J Med Virol 2000HIV和和HBV在基因组构造在基因组构造.复制特性和感染复制特性和感染有一定的类似性有一定的类似性聚合酶RT区同源性高,特别是与dNTP结合的7个保守区域(包括A-G区),同源性更高二. 具高复制才干,(HIV100亿/天, HBV1000亿/天) 1.病毒多聚酶和单链RNA存在,多聚酶无校正功能 2.高突变率105 碱基对/复制周期，因此以每天1010-12病毒生成，每一个碱基对都有能够

3、发生突变, 同样,抗病毒治疗易产生耐药 3.同一病人中病毒复杂的基因型：准种 三. 宿主免疫应对不良构成慢性感染 1.相对平衡形状：高复制率和高去除率 2.HBV和HIV继续保管在宿主细胞内：不能彻底去除或治愈 抗抗HIV药物有多种类型，药物有多种类型，分别作用于不同的靶位点分别作用于不同的靶位点 NRTI：核苷类逆转录酶抑制剂 (1987) PI：蛋白激酶抑制剂(2019) NNRTI：非核苷类逆转录酶抑制剂(2019) Entry inhibitor：病毒黏附抑制剂(2019) CCR5受体阻断剂 整合酶抑制剂抗抗HIV药物的作用靶位点及新同意的药物药物的作用靶位点及新同意的药物Matur

4、evirusMaraviroc逆转录酶 抑制剂Etravirine蛋白酶抑制剂Darunavir Tipranavir8791 9294 95 96 97 98 99 0088 89 9001 02 0393050406ddC3TCNNRTINRTIPIEntry inhibitorddIIDVSQRLPV/rTDFNVPDRVTPVT-20ZDVd4TABCDLVEFVFTCRTVNFVATVFPV07MVC目前共目前共23种独特的抗种独特的抗HIV药物被药物被FDA同意上市同意上市APV目前有的抗目前有的抗HIV药物药物Nucleoside Analogs ddI, didanosine,

5、 VidexECddC, zalcitabine, HividAZT, zidovudine, Retrovird4T, stavudine, Zerit3TC, lamivudine, Epivirabacavir, ZiagenFTC, emtricitabine, EmtrivaNucleotide Analogs: tenofovir, VireadNon Nucleoside RT inhibitorsdelavirdine, Rescriptor nevirapine, Viramuneefavirenz, Sustivaetravirine, IntelenceProtease

6、Inhibitors 13. indinavir, Crixivan +/-r14. saquinavir Invirase +r15. ritonavir, Norvir16. nelfinavir, Viracept17. lopinavir +r, Kaletra18. atazanavir, Reyataz +/-r19. fos-amprenavir, Lexiva +/-r20. tipranavir, Aptivus +r21. darunavir, Prezista +rFusion Entry Inhibitors22. enfuvirtide, Fuzeon CCR5 En

7、try inhibitors23. maraviroc, SelzentryIntegrase inhibitors24. raltegravir, Isentress HIV耐药 原发耐药：ART治疗前存在耐药株 1. ART治疗前,其他治疗方案已选择出单药或多药耐药株 2. 耐药病毒株的传播 由于抗HIV药物广泛运用，在兴隆国家已达5%-20%1-2 NRTI: 5.5-12.4%3 NNRTI: 1.9-8.1%3 PI: 2.7-6.6% 3 继发耐药：治疗过程中由于药物选择性压力存在而挑选出来的耐药。耐多药问题较常见。Wheeler W, et al 14th conference

8、on Retrovirueses and Opportunistic Infections Feb 25-28 2019 Los Angeles, CA Abstract 648SPREAD Programme, AIDS. 2019; 22(5): 625-635Martin S. et al Clinical Infectious Diseases 2019； 47: 266-85Secondary versus Primary (Transmitted) Drug ResistanceWild Type VirusDrug Resistant VirusSecondaryDRPrimar

9、y DRFailing TherapyWTRxRxHIV+ person not on treatment12抗抗HIV药物的治疗药物的治疗l起始HIV基因型耐药及药物敏感性分析(假设条件允许)l采用高效抗逆转录病毒HAART治疗 (结合治疗)l结合用药方案l2 NRTIs 1 NNRTIl2 NRTIs 1 PIl 1. Scott M. Hammer, et al JAMA Aug 6, 2019 Vol 300, No.5 555-570耐药的检测方法表型耐药表型耐药Phenotyping在不同药物浓度下在不同药物浓度下(RT/PI)检测病毒的检测病毒的复制才干。复制才干。 基因耐药基因

10、耐药Genotyping检测病毒检测病毒RT和和PI基因突变基因突变临床上耐药的检测 Indications for use of resistance testing have greatly expanded Genotype preferred Treatment naive: acute or chronic infection Early virologic failure Patient no longer on therapy Phenotype, virtual phenotype, or combined phenotype/genotype preferred High-l

11、evel resistance to NRTIs or PIs on genotype Multiple regimen failure with limited treatment optionsHIV结合抗病毒治疗结合抗病毒治疗,抗病毒才干明显添加抗病毒才干明显添加HIV-1 dynamics after interruption of HAART OffHAARTHIV抗病毒治疗的长期性：终身治疗抗病毒治疗的长期性：终身治疗约6070年cccDNA完全去除需求多长时间完全去除需求多长时间100%100%0%0%直接抗病毒直接抗病毒免疫应对免疫应对HBV DNAHBV DNA维持阶段维持阶

12、段检测限检测限抑制病毒复制抑制病毒复制去除感染肝细胞去除感染肝细胞诱导阶段诱导阶段核苷类似物核苷类似物APCAPCCTLCTLNKNKLymphocyteLymphocyteThThB cellB cellPIFNPIFNIFNIFN核苷类似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板核苷类似物抗病毒治疗耗竭病毒复制模板cccDNAcccDNA需求需求14.514.5年年同时加强依从性教育和管理同时加强依从性教育和管理 在开场在开场HAARTHAART之前应与病人有充分的交流，让之前应与病人有充分的交流，让他们了解治疗的必要性、治疗后能够出现的他们了解治疗的必要性、治疗后能够出现的不适、坚持规律用药和服药后必

13、需进展定期不适、坚持规律用药和服药后必需进展定期检测的重要性，以及在发生任何不适时应及检测的重要性，以及在发生任何不适时应及时与医务人员联络。同时要得到其家属或朋时与医务人员联络。同时要得到其家属或朋友的支持，以提高病人的依从性。友的支持，以提高病人的依从性。 依从性与治疗胜利的关系依从性与治疗胜利的关系70%90-95%95%70-80%80-90%依从性的百分比依从性的百分比患者患者VL低于低于400拷贝的百分比拷贝的百分比19922019 and beyondADV LdT201920192019ETVPegIFN alfa-2aTDFClevudine2019目前只需两类抗目前只需两类

14、抗HBV药物：干扰素和核苷类似物药物：干扰素和核苷类似物至至2019年，共年，共7种抗种抗HBV药物被同意药物被同意HBV耐药问题lHBV抗病毒药物耐药发生率抗病毒药物耐药发生率,Lmd治疗治疗4年年70%左左右右,Ldt 2年年22%,ADV治疗治疗5年年29%l交叉耐药问题交叉耐药问题, 耐药会影响后续治疗耐药会影响后续治疗l多药耐药问题多药耐药问题l原发耐药问题？原发耐药问题？l耐药株的传播及免疫方案的要挟耐药株的传播及免疫方案的要挟LMVLMV单药治疗单药治疗? ?M204V/IM204V/IL180MA181T/VV214A/Q215SX XLdT/LdT/克里克里夫定夫定X XAD

15、VADVADVADVX XX XLdTLdTT184SX XETVETVT184G/S202I/M250VL80V/IX XADVADVA194TA181T/VS. Locarnini el at. Journal of Hepatology 2019, S1, V46, S192; Abstract 505所以应注重所以应注重HBVHBV耐药管理战略耐药管理战略 挽救治疗 预测耐药 预防耐药目前观念是目前观念是“耐药管理的时间关口前移耐药管理的时间关口前移从挽救治疗从挽救治疗, ,预测耐药前移到预防耐药预测耐药前移到预防耐药PCR杂杂交交ALTHBV DNA病毒学突破病毒学突破临临床耐床耐药

16、药生化学突破生化学突破612月数月数Santantonio et al, 2019时间时间晚期挽救治疗晚期挽救治疗早期挽救治疗早期挽救治疗预测耐药预测耐药预防耐药预防耐药耐药管理前移耐药管理前移抗病毒药物治疗抗病毒药物治疗预防耐药胜于治疗耐药预测耐药和挽救治疗需求准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案-临床实践-目前仍在采用晚期挽救治疗耐药突变可以长期保管-cccDNA存在耐药突变报道耐药突变能够导致与后续治疗药物的交叉耐药医学界通用原那么：预防胜于治疗医学界通用原那么：预防胜于治疗如何预防耐药没有病毒复制 没有耐药发生 方案一方案一.初始单药治疗初始单药治疗,运用强效和耐药率运用强效和耐

17、药率 最低的药物最低的药物, 获得最大限制和继续的病毒获得最大限制和继续的病毒抑制抑制方案二方案二.初始结合治疗初始结合治疗,结合两种疗效或作用机制结合两种疗效或作用机制不同药物不同药物,提高继续抗病毒的才干提高继续抗病毒的才干,最大限制的减最大限制的减低耐药低耐药(但目前暂不实施但目前暂不实施)药物类别基因屏障（GB）*无增强剂的无增强剂的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制剂融合酶抑制剂1有增强剂的有增强剂的PI38高耐药基因学屏障高耐药基因学屏障0 MU1 MU2 MU3 MU4 MU0 MU1 MUARV药物耐药，病毒复制逐渐加强药物耐药，病毒复制逐渐加强ARV药物耐药药物耐药病毒复制逐渐加强病毒复制逐渐加强举例举例: