帕金森病非运动症状的识别与处理

1、帕金森病非运动症状的帕金森病非运动症状的特征与治疗特征与治疗 PD临床表现 运动症状 运动症状运动症状: : 静止性震颤静止性震颤肌强直肌强直运动迟缓运动迟缓姿势平衡障碍姿势平衡障碍PD临床表现 运动并发症 症状波动症状波动: : 剂末恶化剂末恶化- - 每次用药的有效作用时间缩短每次用药的有效作用时间缩短, ,症状随血液药物浓度症状随血液药物浓度 发生波动发生波动 “开开- -关关”现象现象- - 症状在突然缓解与加重之间波动症状在突然缓解与加重之间波动, ,开期常伴异动症开期常伴异动症 异动症异动症: : 剂峰异动症剂峰异动症- - 出现在血药浓度高峰期（用药出现在血药浓度高峰期（用药1-

2、21-2小时）小时）, ,与用药过量或多与用药过量或多 巴胺受体超敏有关巴胺受体超敏有关 双相双相异动症异动症- - 剂初和剂末均出现剂初和剂末均出现 肌张力障碍肌张力障碍- - 清晨服药之前出现小腿痛性肌痉挛清晨服药之前出现小腿痛性肌痉挛帕金森病临床表现帕金森病临床表现 非运动非运动非运动症状非运动症状: : 精神症状精神症状: : 抑郁、焦虑抑郁、焦虑, ,认知障碍认知障碍, ,幻觉幻觉, ,淡漠淡漠, ,睡眠障碍睡眠障碍 自主神经症状自主神经症状: : 便秘便秘, ,体位性低血压体位性低血压, ,多汗多汗, , 性功能障碍性功能障碍, ,排尿障碍排尿障碍, ,流流涎。涎。 感觉障碍感觉障

3、碍: : 麻木麻木, ,疼痛疼痛, ,痉挛痉挛, ,不安腿综合征不安腿综合征, , 嗅觉障碍嗅觉障碍 非运动症状的病理生理机制黑质纹状体通路中脑边缘系统通路中脑皮层通路运动障碍情感和行为障碍记忆力和注意力障碍听觉障碍视力障碍多 巴 胺 缺 乏PD非运动症状的认识过程l20062006年年3 3月月, ,欧洲神经病学联盟欧洲神经病学联盟(EFNS)(EFNS)和国际运动障碍学会和国际运动障碍学会发布发布“晚期晚期PDPD治疗指南治疗指南”,”,关注非运动症状关注非运动症状 l20062006年年4 4月月: :美国神经病学学会美国神经病学学会(ANN)(ANN)发布发布“PDPD合并抑郁、精合并

4、抑郁、精神障碍和痴呆的诊断及治疗指南神障碍和痴呆的诊断及治疗指南”l20062006年年6 6月月: :英国国家临床技术研究院将英国国家临床技术研究院将PDPD非运动症状列为非运动症状列为亟需解决的临床问题之一亟需解决的临床问题之一l20092009年年9 9月月: :中国帕金森病治疗指南中国帕金森病治疗指南（修订版）（修订版）l20102010年年7 7月月: :美国神经病学会美国神经病学会“PDPD非运动症状的治疗指南非运动症状的治疗指南”PD非运动症状基本情况l识别率低发生率高60%的PD患者具有一项以上的非运动症状25%的患者具有四项以上的非运动症状21%的PD患者以非运动症状起病62

5、%的非运动症状没有报告l 影响生活质量非运动症状对生活质量的影响可能超过运动症状l 治疗困难目前应用的抗PD药物仅对部分非运动症状有效,并能诱发或加重某些非运动症状国际运动障碍学会推荐的非运动症状评价量表 总体评价:非运动症状问卷 (NMSQ) 抑郁: Beck抑郁问卷 (BDI) 老年抑郁量表 (GDS) 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD) 综合性医院焦虑抑郁量表 (HADS) Montgomery-Asberg抑郁量表 (MADRS) 抑郁自评量表 (SDS)情感淡漠:情感淡漠量表 (AS)自主神经功能障碍帕金森病自主神经功能障碍量表(SCOPA-AUT)PD非运动症状的临床评价 精神症状精神

6、症状 简明精神病量表 (BPRS) 神经精神症状问卷 (NPI) 阳性与阴性症状量表 (PANSS) 阳性症状量表 (SAPS) 阴性症状量表 (SANS)PDPD非运动症状的临床评价非运动症状的临床评价第一部分:心血管症状 第二部分:睡眠/疲劳 第三部分:情绪/认知 第四部分:知觉障碍/幻觉 第五部分:注意力/记忆力 第六部分:消化系统症状 第七部分:排尿障碍 第八部分:性功能障碍 第九部分:复合症状非运动症状问卷非运动症状问卷 (NMSQ)PD主要非运动症状分类主要非运动症状分类一、感觉障碍:嗅觉障碍、疼痛二、睡眠障碍:入睡困难、维持困难、不宁腿综合征三、神经精神障碍l抑郁、焦虑和淡漠l认

7、知功能障碍:MCI、痴呆l幻觉及其他精神症状四、自主神经功能障碍l交感神经受损的症状:直立性低血压、少汗l副交感神经受损症状:便秘、尿潴留、阳痿一、感觉障碍1.1.嗅觉障碍嗅觉障碍l80%-90%80%-90%的的PDPD患者存在嗅觉障碍患者存在嗅觉障碍l嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前嗅觉障碍可能发生在运动症状出现之前, ,具有具有早期诊断价值早期诊断价值l20062006年美国年美国ANN “ANN “新发新发PDPD诊断和预后指南诊断和预后指南”: : 嗅觉功能检测可能有助于鉴别嗅觉功能检测可能有助于鉴别PDPD和帕金森和帕金森综合征综合征, ,明显的嗅觉功能障碍提示为明显的嗅觉功能障

8、碍提示为PDPD, ,而非帕而非帕金森综合征金森综合征一、感觉障碍2.2.疼痛疼痛l发生率发生率:60%-70%:60%-70%l临床特点临床特点: :多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛身痛l继发性疼痛继发性疼痛: :骨关节病变骨关节病变l与症状波动相关的疼痛与症状波动相关的疼痛: :剂末现象、异动症、痛性肌张剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍力障碍lPDPD患者疼痛的处理患者疼痛的处理: :适当加大适当加大DADA类药物类药物镇痛剂应用镇痛剂应用二、睡眠障碍1.1.入睡困难入睡困难2.2.睡眠维持困难（睡眠片断化）睡眠维持困难（睡眠片断化） 3.3

9、.日间过度嗜睡日间过度嗜睡4.4.不宁腿综合征（不宁腿综合征（Restless Legs Syndrome,RLS）5.5.快速眼球运动睡眠行为障碍（快速眼球运动睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder RBD）入睡困难和睡眠维持困难入睡困难和睡眠维持困难l与夜间与夜间PDPD症状有关症状有关: :加用左旋多巴控释片、加用左旋多巴控释片、DRDR激动剂或激动剂或COMTCOMT抑制剂抑制剂l与异动症有关与异动症有关: :将睡前服用的抗将睡前服用的抗PDPD药物减量药物减量l调整服药时间调整服药时间: :司来吉兰早、中午服司来吉兰早、中午服, ,金刚烷胺下午金刚烷胺下

10、午4 4点前服点前服l加用镇静催眠药加用镇静催眠药二、睡眠障碍日间过度嗜睡日间过度嗜睡(EDS)(EDS)l发生机制发生机制: :部分是夜间失眠的补偿部分是夜间失眠的补偿部分与药物有关部分与药物有关部分与抑郁和认知功能障碍有关部分与抑郁和认知功能障碍有关l严重程度评定严重程度评定: :Epworth Epworth 睡眠量表睡眠量表(10(10分提示分提示EDS)EDS)l治疗治疗: :停用对睡眠有影响的药物停用对睡眠有影响的药物鼓励患者增加活动鼓励患者增加活动应用莫达非尼应用莫达非尼二、睡眠障碍不宁腿综合症不宁腿综合症(RLS)(RLS)l发生率发生率:PD:PD患者约为正常人的两倍患者约为

11、正常人的两倍l临床特点临床特点强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感休息或静止状态下症状加重休息或静止状态下症状加重夜间症状加重夜间症状加重l评价标准评价标准: :RLSRLS严重程度评分严重程度评分(IRLS)(IRLS)l治疗治疗首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮二、睡眠障碍REMREM睡眠期行为障碍睡眠期行为障碍(RBD)(RBD)l临床表现临床表现:REM:REM睡眠期生动的梦境睡眠期生动的梦境, ,伴肢体活动伴肢体活动l发生率发生率: :约为约为1/31/3, ,可

12、先于运动症状出现可先于运动症状出现l治疗治疗停用三环类抗抑郁药和思来吉兰停用三环类抗抑郁药和思来吉兰氯硝西泮可能是控制氯硝西泮可能是控制RBDRBD最有效的药物最有效的药物 ( (睡前睡前0.25-1.0mg)0.25-1.0mg)褪黑素褪黑素( (睡前睡前3-12 mg)3-12 mg)左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效二、睡眠障碍三、精神症状l精神障碍精神障碍抑郁抑郁焦虑焦虑精神症状精神症状l认知功能障碍认知功能障碍 抑郁抑郁l发生率发生率: :约约10-45%10-45%l依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、依次停用抗胆碱能药物、金刚烷胺、MAO-BMAO-

13、B抑制剂、抑制剂、DRDR激动剂激动剂l三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药: :阿米替林可能用于治疗阿米替林可能用于治疗PDPD相关抑郁症相关抑郁症状（状（ANNANN指南指南,C,C级）级）lSSRIsSSRIs和其他新型抗抑郁药物和其他新型抗抑郁药物: :副作用发生率可能低于副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药l尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PDPD相关相关抑郁的疗效（抑郁的疗效（ANNANN指南指南, ,U U级）级）三、精神症状 焦虑焦虑l发生率发生率: :约约40%40%l临床表现临床表现可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作

14、可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作与运动症状波动关系密切与运动症状波动关系密切,66%,66%的症状波动患者存在焦虑的症状波动患者存在焦虑, , 大部分发生在大部分发生在“关关”期期l治疗治疗“关关”期焦虑症患者多巴胺能药物治疗有效期焦虑症患者多巴胺能药物治疗有效抗焦虑药物抗焦虑药物, ,如如SSRIsSSRIs、苯二氮卓类、苯二氮卓类丘脑底核丘脑底核DBSDBS能有效控制焦虑症状能有效控制焦虑症状三、精神症状 情感淡漠情感淡漠l症状特点症状特点是是PDPD特征性的表现特征性的表现可以与抑郁同时出现可以与抑郁同时出现, ,也可单独出现也可单独出现l评定量表评定量表情感淡漠评定量表（情感淡

15、漠评定量表（apathy rating scaleapathy rating scale）情感淡漠症状清单（情感淡漠症状清单（apathy inventoryapathy inventory）l治疗治疗利地林利地林安非拉酮安非拉酮多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂三、精神症状三、精神症状三、精神症状 精神障碍l临床表现视幻觉: 发生率约40%,常为人物、动物等非恐怖的影像妄想: 怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物l发病机制与PD本身有关:杏仁核和海马旁回病变药物副作用继发于认知功能障碍三、精神症状 精神障碍l一般治疗控制诱因 感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍减少多药合用 抗抑郁剂、抗焦虑

16、药物、镇静催眠药物减少抗PD药物 停药顺序:抗胆碱能药物金刚烷胺思来吉兰 DR激动剂L-dopa三、精神症状三、精神症状 精神障碍l药物治疗增加非典型抗精神病药物 氯氮平:ANN指南B级推荐,应监测血常规和肝功能 奎硫平:ANN指南C级推荐 奥氮平和利培酮:不推荐典型抗精神病药物 可加重PD症状,不推荐 认知功能障碍l轻度认知功能障碍PD-MCI定义为PD患者至少一项认知功能评分较正常水平改变1.5个标准差,但尚不足以诊断为痴呆发生率约为21%62%的PD-MCI患者在4年内发展为PDD三、精神症状 帕金森病痴呆（PD with Dementia,PDD）lPDD概念:指临床确诊的PD患者,在

17、病程中出现痴呆lPDD流行病学:患病率20-40%,为一般人群4-6倍累积患病率48-78%男性、高龄、受教育程度低、经济条件差、病程长、病情程度重、伴抑郁/精神异常,痴呆发生率高三、精神症状 帕金森病痴呆（PD with Dementia,PDD）lPDD临床特征运动症状: 以震颤为主者较少发生痴呆 以强直、姿势、步态障碍者多见认知功能障碍:以皮质下痴呆为特征 执行功能障碍、注意力下降 视空间辨别能力减退 言语功能、定向力相对保留精神症状: 视幻觉是PDD最突出症状 抑郁淡漠是PDD常见情感障碍三、精神症状 帕金森病痴呆（PD with Dementia,PDD）lPDD诊断步骤首先是确定出

18、现痴呆前1年已存在原发性PD为前提具体诊断条件为:根据UK脑库标准确诊PD确立PD在前,痴呆在后,时间1年存在认知功能受损,MMSE25分通过对照料者访问或问卷确定日常生活能力受损两种以上认知受损:注意、执行、视空间、记忆力等三、精神症状 帕金森病痴呆（PD with Dementia,PDD）lPDD鉴别诊断1.DLB（Dementia with Lewy Bodies,DLB）早期出现精神异常,尤其是幻觉,PD样表现,疾病进展累及记忆力言语障碍出现较晚静止性震颤发生率为20-50%早期出现步态异常对DA类药物疗效不一,抗精神药物有效三、精神症状 帕金森病痴呆（PD with Dementi

19、a,PDD） PDD鉴别诊断（Alzheimers Disease,AD）明显记忆力,精神异常在疾病后期出现早期出现全面记忆力,进展为失语、言语错乱静止性震颤、强直、步态异常在疾病末期出现对DA类制剂无效三、精神症状认知功能障碍治疗策略(ANN指南,2006)l证据分析结论:对PDD患者,卡拉汀很可能能够改善认知功能,但改善的程度为中等,而且巴有可能加重震颤（两项2级证据）对PDD患者,多奈哌齐很可能能够改善认知功能,但改善的程度为中等（一项1级研究和一项2级研究）尚无足够证据支持或否定吡拉西坦的疗效(U级)l推荐:可以考虑给予多奈哌齐治疗PDD (B级)可以考虑给予卡巴拉汀治疗PDD (B级

20、)Miyasaki JM, et al. Neurology, 2006, 66:996-1002三、精神症状三、精神症状认知功能障碍治疗策略(EFNS指南,2006)l停用可能加重认知功能损害的药物:抗胆碱能药物（B级）金刚烷胺（C级）三环类抗抑郁药（C级）托特罗定和奥昔布宁（C级）地西泮（C级）l加用胆碱酯酶抑制剂:卡巴拉汀（A级）多奈哌齐（C级）加兰他敏（C级）考虑到他克林的肝毒性,不推荐其用于PDD的治疗Horstink M, et al. Eur J Neurol, 2006, 13:1186-202 三、精神症状l胃肠道功能障碍l排尿障碍l直立性低血压l出汗异常l性功能障碍四、自主

21、神经功能障碍发生机制发生机制l中枢机制中枢机制迷走神经背核、疑核等自主神经核团损伤迷走神经背核、疑核等自主神经核团损伤l外周机制外周机制副交感胆碱能神经功能障碍副交感胆碱能神经功能障碍: :口干、便秘、尿潴留、性功能障碍口干、便秘、尿潴留、性功能障碍交感肾上腺素能功能障碍交感肾上腺素能功能障碍: :直立性低血压直立性低血压交感胆碱能功能障碍交感胆碱能功能障碍: :出汗减少出汗减少四、自主神经功能障碍四、自主神经功能障碍 便秘便秘l发生率发生率: :约约70%70%l临床特点临床特点可能发生在运动症状之前可能发生在运动症状之前对多巴胺能药物反应差对多巴胺能药物反应差l治疗治疗停用抗胆碱药物停用抗

22、胆碱药物非药物治疗非药物治疗: :增加饮水、高纤维食物、增加活动增加饮水、高纤维食物、增加活动使用软便剂、缓泻药、乳果糖等使用软便剂、缓泻药、乳果糖等加用多潘立酮加用多潘立酮四、自主神经功能障碍 吞咽困难和流涎吞咽困难和流涎l吞咽困难吞咽困难一般发生在疾病晚期一般发生在疾病晚期可导致窒息和误吸可导致窒息和误吸处理处理: :软食、流质饮食软食、流质饮食, ,必要时胃造瘘手术必要时胃造瘘手术l流涎流涎主要原因为吞咽减少主要原因为吞咽减少可使用抗胆碱能药物可使用抗胆碱能药物, ,如甘罗溴铵如甘罗溴铵四、自主神经功能障碍四、自主神经功能障碍 排尿异常排尿异常l逼尿肌活性增高逼尿肌活性增高: :尿频、尿

23、急、夜尿尿频、尿急、夜尿处理处理: :睡前避免饮用咖啡、限制睡前水分摄入睡前避免饮用咖啡、限制睡前水分摄入加用外周抗胆碱药加用外周抗胆碱药: :奥昔布宁、托特罗定奥昔布宁、托特罗定加用鼻内去氨基精加压素喷雾剂加用鼻内去氨基精加压素喷雾剂l逼尿肌活性降低逼尿肌活性降低: :小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿症症处理处理: :受体阻滞剂受体阻滞剂, ,如特拉唑嗪如特拉唑嗪, ,睡前服睡前服四、自主神经功能障碍四、自主神经功能障碍四、自主神经功能障碍尿频、尿急、夜尿、尿失禁寻找并处理感染膀胱残余尿量测定100 ml教会患者自我间歇导尿外周抗胆碱药物好 转 ？是是持续监测

24、膀胱残余尿量否否Winge K, et al. Mov Disord, 2006, 21(6):737-45.排尿异常的处理流程 体位性低血压体位性低血压l发生率发生率: :约约50%50%l非药物治疗非药物治疗避免加重因素避免加重因素: :饱餐、饮酒、高温、药物（包括左饱餐、饮酒、高温、药物（包括左旋多巴和旋多巴和DRDR激动剂激动剂 ）增加钠盐摄入增加钠盐摄入抬高床头抬高床头10-3010-30度度穿弹力丝袜穿弹力丝袜仅餐后血压降低者仅餐后血压降低者, ,应鼓励少食多餐应鼓励少食多餐四、自主神经功能障碍四、自主神经功能障碍 体位性低血压体位性低血压l药物治疗药物治疗米多君（管通）米多君（管

25、通）: :兴奋外周兴奋外周肾上腺素受体肾上腺素受体, ,起始剂量起始剂量2.5 2.5 mg/mg/日（日（EFNSEFNS指南指南A A级推荐）级推荐）氟氢可的松氟氢可的松, ,增加水钠潴留增加水钠潴留, ,起始剂量起始剂量0.1 mg/0.1 mg/日日监测血压监测血压, ,防止出现卧位高血压防止出现卧位高血压四、自主神经功能障碍 出汗异常出汗异常l临床表现临床表现: :大部分为多汗大部分为多汗, ,少数为少汗少数为少汗l发病机制发病机制: :可能与下丘脑损伤有关可能与下丘脑损伤有关l症状特点症状特点症状波动的患者更易出现症状波动的患者更易出现大部分发生在大部分发生在“关关”期期, ,少部

26、分发生在少部分发生在“开开”期期l治疗治疗减少症状波动减少症状波动加用抗胆碱能药物加用抗胆碱能药物四、自主神经功能障碍 性功能障碍性功能障碍l大多数表现为性功能减退大多数表现为性功能减退加用昔多芬（伟哥）（加用昔多芬（伟哥）（ EFNSEFNS指南指南A A级推荐）级推荐）加用多巴胺受体激动剂加用多巴胺受体激动剂: :阿普吗啡和培高力特阿普吗啡和培高力特l少数为性功能亢进少数为性功能亢进停用多巴胺受体激动剂停用多巴胺受体激动剂症状严重者可加用抗精神病药物症状严重者可加用抗精神病药物四、自主神经功能障碍美国神经病学会美国神经病学会20102010公布公布关于关于PDPD非运动症状治疗指南非运动症

27、状治疗指南l白天过度嗜睡白天过度嗜睡使用莫达非尼治疗使用莫达非尼治疗PDPD患者患者EDSEDS的主观症状（的主观症状（A A级推荐级推荐）尚无足够证据支持或否定患者从事某些睡眠会导致危尚无足够证据支持或否定患者从事某些睡眠会导致危险的活动（如开车）时采用莫达非尼治疗能否提高安险的活动（如开车）时采用莫达非尼治疗能否提高安全性（全性（U U级推荐级推荐）服用莫达芬尼可能改善患者对睡眠的主观感觉服用莫达芬尼可能改善患者对睡眠的主观感觉, ,但对但对客观睡眠指标并无改善作用客观睡眠指标并无改善作用Neurology 2010;74;924-931美国神经病学会美国神经病学会20102010公布公布

28、关于关于PDPD非运动症状治疗指南非运动症状治疗指南l勃起功能障碍勃起功能障碍 使用枸橼酸西地那非（伟哥）治疗使用枸橼酸西地那非（伟哥）治疗PD PD 患者的勃起功能障碍（患者的勃起功能障碍（C C 级推荐级推荐）l便秘便秘可以考虑使用等渗性聚乙二醇治疗可以考虑使用等渗性聚乙二醇治疗PDPD患者的便秘（患者的便秘（C C级推荐级推荐）尚无足够证据支持或否定使用肉毒杆菌毒素治疗尚无足够证据支持或否定使用肉毒杆菌毒素治疗PDPD患者伴发的便患者伴发的便 秘（秘（U U级推荐级推荐）Neurology 2010;74;924-931l体位性低血压体位性低血压尚无足够证据支持或否定尚无足够证据支持或否定PDPD患者体位性低血