强化血糖控制防治低血糖（2型糖尿病的安全达标治疗）

1、DCCT研究 - 强化治疗 Vs 常规治疗 n常规治疗组常规治疗组 (n = 730) n目标：避免出现高血糖和目标：避免出现高血糖和n 低血糖症状低血糖症状n每天注射每天注射1-2次胰岛素次胰岛素 n每天自我检测血糖每天自我检测血糖n进行饮食、运动和教育进行饮食、运动和教育n每季度随访每季度随访1次次n强化治疗组强化治疗组 (n = 711) n目标：餐前血糖目标：餐前血糖 3.9-6.7 mmol/L，餐后血糖，餐后血糖 10 mmol/L，HbA1c 6.5%n每天注射每天注射3-4次胰岛素，或使次胰岛素，或使用胰岛素泵用胰岛素泵 n每天血糖检测每天血糖检测 4次次n全面教育，经常进行饮

2、食指导全面教育，经常进行饮食指导n每月随访每月随访1 1次次 研究目的研究目的:观察强化治疗对糖尿病并发症的发生和严重程度方面的影响观察强化治疗对糖尿病并发症的发生和严重程度方面的影响DCCT. N Engl J Med 1993; 329: 97786.DCCT：强化血糖控制，显著降低糖尿病慢强化血糖控制，显著降低糖尿病慢 性合并症的危险性性合并症的危险性视网膜病变的发病视网膜病变的发病 76%P 0.05视网膜病变的恶化视网膜病变的恶化 54%P 0.05蛋白尿蛋白尿 54%P 0.05神经病变神经病变 60%P 0.05The Diabetes Control and Complicat

3、ions Trial Research Group.The New England Journal of Medicine 1993:329:977-986. HbA1cMBG (mg/dl)FBG (mg/dl)强化组强化组7.2155126常规组常规组9.1230164DCCT：胰岛素强化治疗更好的提高C肽的分泌水平DCCT：胰岛素强化治疗延缓细胞功能衰减DCCT/EDIC研究 强化治疗显著降低大血管并发症DCCT/EDIC. N Engl J Med. 2005;353 (25): 2643-53. 常规治疗常规治疗: 原原DCCT使用常规治疗的患者使用常规治疗的患者强化治疗强化治疗:

4、DCCT中已使用强化治疗的患者中已使用强化治疗的患者n长期使用强化治疗的患者的心血管是事件长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原使用常规治疗组降低的风险较原使用常规治疗组降低42%12% 任何糖尿病相关的临床结果任何糖尿病相关的临床结果 p=0.029 25% 微血管并发症的结果微血管并发症的结果 p=0.009916% 心肌梗塞心肌梗塞 p=0.05224% 白内障摘除术白内障摘除术 p=0.04621% 在第十二年时的视网膜病变在第十二年时的视网膜病变 p=0.01533% 在第十二年时的白蛋白尿在第十二年时的白蛋白尿 p=0.000054UKPDS Study Group. La

5、ncet, 1998UKPDS血糖控制研究主要发现血糖控制研究主要发现UKPDS：糖尿病控制情况（糖尿病控制情况（HbA1c）与并发症）与并发症0 0101020203030* * * * * * * *任何糖尿病终点任何糖尿病终点微血管终点微血管终点心梗心梗白内障切除术白内障切除术视网膜病变视网膜病变微量白蛋白尿微量白蛋白尿强化治疗组并发症的相对风险强化治疗组并发症的相对风险 (%) (%)平均治疗平均治疗1010年后，强化治疗组较年后，强化治疗组较常规治疗组常规治疗组HbA1cHbA1c降低降低 0.9%0.9% * p 0.05 * p 0.01UK Prospective Diabet

6、es Study Group. Lancet 1998;352:83753 DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853.Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405-412.严格血糖控制降低糖尿病并发症？严格血糖控制降低糖尿病并发症？A1cRetinopathyNephropathyNeuropathyCV disease

7、Type 1 DCCT19 7%63%54% 60%41%* Type 2 Kumamoto29 7%69%70% -52%*Type 2 UKPDS38 7%17-21%24-33% -16%* *Not statistically significant due to small number of events. Showed statistical significance in subsequent epidemiologic analysis4原因？nHbA1c没有达到正常范围？没有达到正常范围？n餐后血糖没有成为控制目标？餐后血糖没有成为控制目标？n未察觉低血糖的出现？未察觉低血

8、糖的出现？血糖控制的临床目标 American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care. 2004,27:S15-S35.IDF (Europe) European Diabetes Policy Group. Diabet Med. 1999 Sep;16(9):716-30.IDF WPR2002, Chinese Diabetes Prevention & Treatment GuidelineMore stringent goals (i.e., a normal A1C, 6

9、%) can be considered in individual patients ADAIDF-EUIDF-WPRA1C (%)Normal: 4-6% 7.0 6.5 6.5Fasting (mg/dL) mmol/L1307.21005.6 1106.1Postprandial (mg/dL) mmol/L18010.01357.5 1448.0ACCORD与ADVANCEn接近正常的血糖控制是否减少糖尿病患者的心血管事件？ACCORD设计n研究目的：强化治疗血糖接近正常是否降低2型糖尿病心血管事件n研究对象：2型糖尿病心血管高危人群n治疗目标：强化治疗组：HbA1c6.0%(n=5

10、128)标准治疗组：HbA1c 7.0-7.9%(7.5% )(n=5123)n追踪时间：4-8年（5.6年）ACCORD结果（随访了2-7年）分组分组HbA1c中位数中位数死亡人数死亡人数强化治疗组强化治疗组n=51286.4%257标准治疗组标准治疗组n=51237.5%203结论n在成年2型糖尿病伴心脏病发作和卒中的高危人群中。n与标准血糖控制方案相比，强化治疗将血糖降低到低于现行推荐标准的药物治疗方案，使患者死亡的危险性升高。n接受强化降糖方案治疗的研究受试者将换用不强化的标准治疗方案。ADVANCE设计n研究目的：强化治疗血糖是否改善强化治疗血糖是否改善2型糖尿病预后型糖尿病预后n研

11、究对象：11140例例2型糖尿病心血管高危人群型糖尿病心血管高危人群n治疗目标： 强化治疗组：HbA1c6.5% 标准治疗组：HbA1c 通常指南推荐目标n追踪时间：5年ADVANCE结果（随访5年）分组分组HbA1c中位数中位数强化治疗组强化治疗组6.4%标准治疗组标准治疗组7.0%ADVANCE初步结论nno evidence of an increased risk of death among those patients receiving intensive treatment to lower blood glucose.低血糖是血糖达标的最大障碍低血糖是血糖达标的最大障碍发生1

12、次或1次以上严重低血糖的患者比例（%） 54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C 水平(%)1008060402005 6 7 8 9 1011121314低血糖发作次数/100 病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT (1型糖尿病)1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1912糖尿病低血糖：

13、 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。ADA低血糖工作组低血糖工作组2005年报告年报告n糖尿病患者低血糖:n血糖值3.9mmol/L 证据显示n血糖3.6 3.9mmol/L已经激发机体升糖机制n血糖3.9mmol/L可降低交感神经的反应性(糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭)糖尿病低血糖相关的自主神经糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭衰竭Hypoglycemia-AssociatedAutonomic Failure in Diabetesn减少神经内分泌对低血糖的的拮抗作用减少神经内分泌对低血糖的的拮抗作用n降低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值降

14、低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭Hypoglycemia-AssociatedAutonomic Failure in Diabetes 后果后果减少神经内分泌对低血糖的的反应减少神经内分泌对低血糖的的反应降低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值降低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值n未察觉低血糖未察觉低血糖(Hypoglycemia unawaress)n严重低血糖严重低血糖( severe Hypoglycemia)Inhibite严重神经低血糖症意识水平降低惊厥昏迷神经生理学机能障碍诱发的反应症状发作自发的神经低血糖抑制内源性胰岛素分泌抑制内源

15、性胰岛素分泌4.6mmol/L拮抗激素释放拮抗激素释放胰高血糖素 肾上腺素 3.8mmol/L3.2-2.8mmol/L3.0-2.4mmol/L2.8mmol/L认知功能障碍无法完成复杂任务EEG改变发作3.0mmol/L1.5mmol/L不同血糖水平的低血糖反应机体对低血糖防御机制5.03.01.0胰岛素胰岛素胰高血糖素胰高血糖素交感神经激活交感神经激活肾上腺素肾上腺素症状症状认知功能障碍昏迷血糖血糖mmol/L生长激素皮质醇机体拮抗低血糖的机制机体拮抗低血糖的机制n抑制内源性胰岛素分泌抑制内源性胰岛素分泌n拮抗激素释放拮抗激素释放胰高血糖素 肾上腺素n症状发作（进食行为）症状发作（进食行

16、为）低血糖的发生机制内源性或外源性胰岛素的相对或绝对增多内源性或外源性胰岛素的相对或绝对增多1.内源性胰岛素分泌调节机制受损内源性胰岛素分泌调节机制受损2.胰高血糖素分泌缺陷胰高血糖素分泌缺陷3.神经内分泌功能受损神经内分泌功能受损低血糖的发生机制低血糖的发生机制内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应胰岛素诱发的低血糖IV 甲苯磺丁脲 Peacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.胰高血糖素门脉胰岛素内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应内源性胰岛素分泌决定胰高血糖素反应胰岛素诱发的低血糖IV 甲苯磺丁脲 P

17、eacey et al.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:1458-61.胰高血糖素门脉胰岛素细胞对低血糖的反应决定于细胞的反应胰高血糖素对低血糖的反应拮抗激素缺陷的证据Segel et al(2002) Diabetes;51:724非糖尿病2型口服药治疗2型胰岛素治疗高胰岛素低血糖钳夹实验时间（分高胰岛素低血糖钳夹实验时间（分）胰高血糖素胰高血糖素Pg/ml1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病0.482.83SH发生率发生率6倍倍3.53.02.52.01.51.00.500.222.15SH发生率发生率9倍倍3.53.02.52.01.51.00.5

18、0事件/病人/年事件/病人/年意识正常意识受损意识正常意识受损Gold A.E. et al.Diabetes Care 17:697-703,1994Henderson J.N.et al. Diabetic Med 20；1016-1012,2003未察觉低血糖增加了严重低血糖(SH)的发生危险低血糖的危害l1型糖尿病患者死亡原因中的型糖尿病患者死亡原因中的2-4%是低血糖是低血糖l心血管系统功能心血管系统功能l神经系统神经系统l其它：眼睛、肾脏其它：眼睛、肾脏l社会活动（学习、就业等）社会活动（学习、就业等）低血糖影响心血管系统功能n心率增加n脉压增加n静息期心肌缺血静息期心肌缺血n心绞

19、痛心绞痛n心梗心梗低血糖患者冠心病死亡率显著升高低血糖患者冠心病死亡率显著升高以色列以色列14670例冠心病患者的例冠心病患者的8年死亡率随访研究年死亡率随访研究Fisman EZ, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004 ;11(2):135-43. *P0.0001死亡率（）低血糖n131血糖正常n9308餐后高血糖是糖尿病患者心血管餐后高血糖是糖尿病患者心血管疾病的直接和独立危险因素疾病的直接和独立危险因素Ceriello A. Diabetes, 2005;54:1-7IDF 2007全面控制血糖降低慢性并发症危险2007年年IDF控制餐后

20、血糖的指南建议控制餐后血糖的指南建议n餐后两小时血糖不应超过7.8mmol/L(140mg/dl)，同时避免低血糖n应进行血糖自我监测(SMBG)，由于这是目前最具可操作性的监测餐后血糖方法n按需要监测治疗用药以使餐后血糖治疗达标1. DECODE Study Grpup.Lancet 1999;354:617-621; 2. Shaw Jeet.al.Diabetologia 1999;42:1050-1054; 3. Barrett-Connor E et al. Diabetes Care 1998;21:1236-1239; 4. Hanefeld M et al. Diabetolo

21、gia 1996;39:1577-1583; 5. Fontbonne A, etal. : Diabetologia, 1989; 6. Pyorala K, Diabetes Care, 1979.餐后高血糖是心血管并发症的独餐后高血糖是心血管并发症的独立高危因素立高危因素l1999 DECODE1, 餐后2小时血糖是心血管死亡率的独立高危因素l1999 Pacific and Indian Ocean2, 餐后2小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性l1998 The Rancho-Bernardo Study3, 餐后2小时血糖升高可以使老年患者致命性心血管事件发生

22、率升高2倍l1996 Diabetes Intervention Study4, 餐后血糖与心肌梗塞发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性l1989 Paris Prospective Study5 在死于冠心病的IGT者或者2型糖尿病患者中，葡萄糖负荷2小时血糖水平显著升高l1979 Helsinki Policemen Study6 30-59岁的糖尿病患者中，发生心血管并发症危险性的升高与葡萄糖耐量1小时高血糖状态相关 流行病学研究餐后血糖与全因和心血管死亡危险性的关系现有的流行病学证据表明 与空腹血糖相比，餐后高血糖对死亡率和缺血性心脏病的危险性更大间歇性高葡萄糖增加线粒体内过间歇性高

23、葡萄糖增加线粒体内过氧化物的生成促进血管内皮细胞氧化物的生成促进血管内皮细胞凋亡凋亡Piconi L, Ouagilapo L, et al. Diabetes Metab Res Rev 2006; Feb 2.体外实验研究证据体外实验研究证据H/L014High glucose (H)Low glucose (L)Time (days)20 mmol/l glucose. 5 or 20 mmol/l glucose. 5 mmol/l glucose. 人脐静脉内皮细胞间断高葡萄糖培养人脐静脉内皮细胞间断高葡萄糖培养增加细胞凋亡增加细胞凋亡实验设计实验设计硝基酪氨酸（硝基酪氨酸（1414

24、天）天）浓度(microM)0.00.10.20.30.40.50.6无PJ34有PJ34基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高 血糖更能激活氧化应激正常葡萄糖持续性高葡萄糖波动性高葡萄糖Piconi, L. J Thromb Haemost. 2004 Aug;2(8):1453-9. A = 正常葡萄糖正常葡萄糖 (5 mM)B = 高葡萄糖高葡萄糖 (20mM)C = 正常和高葡萄糖交替正常和高葡萄糖交替 (5/20 mM)间歇性高葡萄糖增加间歇性高葡萄糖增加人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞凋亡凋亡Risso A et al. Am J Physiol Endo & Metabo

25、2001; 281: 924-930. 研究结论研究结论高低交替间歇性高葡萄糖比持续高糖更高低交替间歇性高葡萄糖比持续高糖更显著增加氧化应激和内皮细胞凋亡显著增加氧化应激和内皮细胞凋亡间歇性高葡萄糖增强人脐静脉内皮细胞间歇性高葡萄糖增强人脐静脉内皮细胞ICAM-1, VCAM-1, E-选择素和选择素和 IL-6 表达表达L. Piconi, L. Quagliaro, et al. J Thromb Haemost 2004; 2:14539.ICAM-1(细胞间黏附分子细胞间黏附分子-1) 、VCAM-1(血管细胞黏附血管细胞黏附分子分子-1)和炎性因子与心血管并发症密切相关！和炎性因子与

26、心血管并发症密切相关！n细胞间黏附分子细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)介导内皮细胞粘附的主要粘附分子循环中的粘附分子是内皮损伤及动脉粥样硬化、血栓形成等的标志物 n血管细胞黏附分子血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1)受致炎因子刺激时表达增加，是动脉粥样硬化发生发展的重要因素之一nE-选择素选择素 (E-Selectin) 表达于内皮细胞表面的一种黏附分子，其水平的升高与心血管疾病的发生发展相关n白介素白介素-6 (IL-6) 炎性细胞因子, 与动脉粥样硬化的发生与发展密切相关 动脉粥样硬化斑块形成的早期表现：动脉粥样硬化斑块形成的早期表现：内皮功能障碍内皮功能障碍 Ross. N Eng

27、l J Med 1999内皮通透性内皮通透性白细胞迁移白细胞迁移 内皮粘附因子内皮粘附因子 白细胞粘附白细胞粘附体内临床研究证据体内临床研究证据餐后高血糖导致内皮细胞功能受餐后高血糖导致内皮细胞功能受损损Kawano H et al. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 14654. NGT IGT DM血流介导的手臂血管扩张血流介导的手臂血管扩张 (%)血糖血糖 (mg/dl)86420250200150100500空腹空腹 1 hour 2 hours空腹空腹 1 hour 2 hours 0 100 200 300 400血糖血糖 (mg/dl)血流介导的手臂血管扩张

28、血流介导的手臂血管扩张(%)急性血糖波动较慢性持续性高血糖更急性血糖波动较慢性持续性高血糖更易激活氧化应激易激活氧化应激Louis MonnierJAMA.2006;295:1681-1687.JAMA.2006;295:1681-1687.P0.001血糖波动与氧化应激密切相关血糖波动与氧化应激密切相关MAGE、 AUCpp与8-isoPGF2高度相关尿尿8-isoPGF2排泄速率排泄速率 （pg/mg 肌酐） 120010008006004002000020406080100120140160MAGE, mg/dlr=0.868-isoPGF2与HbA1c，FPG，24小时平均血糖血糖水平

29、无明显相关关系JAMA.2006;295:1681-1687.血糖波动对血管功能的影响n血糖波动增加黏附因子形成n增加内皮细胞凋亡n减弱血管内皮舒张功能n加快加快LDL-C的氧化的氧化n增加炎症因子和CRPn增加氧化应激干预餐后血糖波动的心血管益处干预餐后血糖波动的心血管益处n减少氧化应激n减少炎症反应n减少黏附因子n减少LDL-C氧化n改善血管内皮功能n减少颈动脉内膜中层厚度n减少心血管事件循证医学（循证医学（RCT）证据）证据干预餐后高血糖减少心血管事件干预餐后高血糖减少心血管事件?91% p=0.0226心肌梗死心肌梗死34% p=0.0059高血压高血压49% p=0.0326任一心血

30、管事件任一心血管事件Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94. STOPNIDDM荟萃分析：阿卡波糖减少荟萃分析：阿卡波糖减少2 2型糖尿病型糖尿病 患者的心血管事件患者的心血管事件Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:1016.Risk red.(%) pAcarbose(n=1,248)Placebo(n=932)No. of patientsFavours00.5 1.0 1.5 2.0Cardiovascular death 5 638Myocardial infarction 9196

31、4Angina262521Heart failure 71045Revascularisation 6 522Peripheral vascular disorder141425Stroke/cerebrovascular event101025Any cardiovascular event7688350.440.010.390.230.680.460.530.01Cardiovascular eventAcarbosePlacebo合理选择降糖药物合理选择降糖药物 ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.双胍类格列奈类糖苷酶抑制剂胰岛素抵抗双胍类长效磺脲类格

32、列奈类长效胰岛素或胰岛素类似物空腹高血糖糖苷酶抑制剂短效磺脲类格列奈类短效常规胰岛素或胰岛素类似物餐后高血糖磺脲类格列奈类胰岛素胰岛素缺乏代谢状态降糖药降低餐后高血糖的可能方法降低餐后高血糖的可能方法延缓餐后血糖升高的速度和幅度延缓餐后血糖升高的速度和幅度n控制饮食控制饮食(少食多餐少食多餐)n延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收(a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂)n增加早期胰岛素分泌增加早期胰岛素分泌(列奈类、列奈类、 GLP-1及及其类似物、速效胰岛素类似物其类似物、速效胰岛素类似物)降糖药与抗糖药降血糖药：磺脲类磺脲类可引起低血糖可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍

33、生物：那格列奈苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍双胍类：二甲双胍单独不引起低血糖单独不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）IDF指南推荐降低餐后血糖的药物指南推荐降低餐后血糖的药物 n传统的治疗药物包括：传统的治疗药物包括：n-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂n格列奈类格列奈类n胰岛素胰岛素n新型药物新型药物nGLP-1及其类似物及其类似物nDPP-4抑制剂抑制剂拜唐苹在防治低血糖中的作用拜唐苹在防治低血糖中的作用Zick, Acarbose Fibel 2001时间血糖水平( mg/dl)持续性血糖监测持续性血糖监测: :拜唐苹拜唐苹3x503x50mgmg/ /日治疗日治疗7 7周前后比较周前后比较拜唐苹降糖治疗消峰去谷拜唐苹拜唐苹不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖碳水化合物吸收碳水化合物吸收十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠未服用拜唐苹服用拜唐苹空肠空肠回肠回肠空肠空肠回肠回肠未服用拜唐苹未服用拜唐苹服用拜唐苹服用拜唐苹 碳水化合物吸收碳水化合物吸收碳水化