药理学课件之大环内酯类药物课件

1、药理学课件之大环内酯类药物课件大环内酯类大环内酯类o 具有具有14、15和和16元大环内酯环的具有抗元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。菌作用的抗生素。o 治疗需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧治疗需氧革兰阳性菌、革兰阴性球菌和厌氧球菌的感染，对球菌的感染，对-内酰胺类抗生素患者的替内酰胺类抗生素患者的替代品。代品。大环内酯类大环内酯类分类（分类（1）o 第一代第一代 口服吸收不完全、生物利用度低，口服吸收不完全、生物利用度低，抗菌谱窄、不良反应多、易产生耐药性（红抗菌谱窄、不良反应多、易产生耐药性（红霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、交沙霉素、霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、交沙霉素、麦迪霉素）麦

2、迪霉素） 。o 第二代第二代 （阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素）（阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素）有良好的抗生素后效应。有良好的抗生素后效应。o 第三代第三代 发现第一个不引起耐药的酮基大环发现第一个不引起耐药的酮基大环内酯抗生素。内酯抗生素。大环内酯类抗生素分类（大环内酯类抗生素分类（2）o 14元大环内酯类：红霉素、竹桃霉素、克元大环内酯类：红霉素、竹桃霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素拉霉素、罗红霉素、地红霉素o 15元大环内酯类：阿奇霉素元大环内酯类：阿奇霉素o 16元大环内酯类：麦迪霉素、乙酰麦迪霉元大环内酯类：麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、素、吉他霉素、乙酰

3、吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、罗他霉素一、抗菌作用及机制一、抗菌作用及机制抗菌谱抗菌谱o 抗菌谱窄，比青霉素略广，抗菌谱窄，比青霉素略广，o 大多数革兰阳性菌；大多数革兰阳性菌；o 厌氧球菌；厌氧球菌；o 部分革兰阴性菌（奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉部分革兰阴性菌（奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉棒状杆菌）；棒状杆菌）；o 军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；o 产生产生-内酰胺酶的葡萄球菌和内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA。抗菌机制抗菌机制o 抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成o 与核糖体的与核糖体的50S亚基结合，抑制肽酰

4、基转移亚基结合，抑制肽酰基转移酶，阻断转肽作用和酶，阻断转肽作用和mRNA移位，而抑制移位，而抑制细菌蛋白质合成。细菌蛋白质合成。o 细菌核糖体为细菌核糖体为70S，由，由50S和和30S亚基构亚基构成；成；o 哺乳动物核糖体为哺乳动物核糖体为80S，由，由60S和和40S亚亚基构成。基构成。二、耐药机制二、耐药机制o 1.产生灭活酶产生灭活酶 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，使其水解、酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，使其水解、磷酸化、乙酰化、核苷化而失活。磷酸化、乙酰化、核苷化而失活。o 2.靶位结构改变靶位结构改变 耐药基因耐药基因甲基化酶甲基化酶核糖体

5、药物结合部位甲基化核糖体药物结合部位甲基化o 3.摄入减少或外排增多摄入减少或外排增多 膜成分改变或出膜成分改变或出现新的成分，药物摄入减少或外排增多。现新的成分，药物摄入减少或外排增多。 耐药性耐药性o 细菌耐药性由单一耐药向多药耐药发展细菌耐药性由单一耐药向多药耐药发展,o 细菌可同时对大环内酯类细菌可同时对大环内酯类-林可霉素类林可霉素类-链阳链阳菌素类耐药菌素类耐药,简称简称MLS耐药耐药三、药代动力学三、药代动力学o1.吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少，吸收：红霉素不耐酸，口服吸收少，生物利用度差；新药血药浓度和细胞生物利用度差；新药血药浓度和细胞内浓度增高。内浓度增高。o2.分布：脑

6、脊液以外的体液和组织。分布：脑脊液以外的体液和组织。红霉素进入前列腺，聚集在巨噬细胞红霉素进入前列腺，聚集在巨噬细胞和肝脏；罗红霉素血药浓度和细胞内和肝脏；罗红霉素血药浓度和细胞内浓度较高。浓度较高。三、药代动力学三、药代动力学o3.代谢：红霉素在肝脏代谢，与代谢：红霉素在肝脏代谢，与P450系统反应抑制药物氧化。阿奇霉素不系统反应抑制药物氧化。阿奇霉素不在肝脏代谢。在肝脏代谢。o4.排泄：红霉素和阿奇霉素经肝肠循排泄：红霉素和阿奇霉素经肝肠循环重吸收。克拉霉素经肾脏排泄。环重吸收。克拉霉素经肾脏排泄。抗菌作用抗菌作用o 革兰阳性菌：抗菌作用强，金葡菌、表葡菌、革兰阳性菌：抗菌作用强，金葡菌、

7、表葡菌、链球菌链球菌o 革兰阴性菌：如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、革兰阴性菌：如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌菌o 某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体及螺杆某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体及螺杆菌菌 临床应用临床应用o 1.军团菌病：大环内酯类治疗嗜肺军团菌军团菌病：大环内酯类治疗嗜肺军团菌麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎及麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎及社区获得性肺炎。社区获得性肺炎。 o 2.链球菌感染：本类抗生素可用于治疗化脓链球菌感染：本类抗生素可用于治疗化脓性链球菌性链球菌溶血性链球菌溶血性链球菌肺炎链球

8、菌等引肺炎链球菌等引起的咽炎起的咽炎猩红热猩红热丹毒丹毒急性扁桃体炎急性扁桃体炎蜂窝组织炎。蜂窝组织炎。 o 3.衣原体衣原体支原体感染：包括沙眼衣原体所支原体感染：包括沙眼衣原体所致的结膜炎等眼部感染，肺炎支原体致的结膜炎等眼部感染，肺炎支原体衣原衣原体所致的肺炎体所致的肺炎急性支气管炎急性支气管炎慢性支气管慢性支气管急性发作等呼吸系统感染，衣原体和支原体急性发作等呼吸系统感染，衣原体和支原体所致的尿道炎所致的尿道炎宫颈炎宫颈炎盆腔炎等泌尿生殖盆腔炎等泌尿生殖系统感染。系统感染。o 红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿红霉素可在妊娠期间作为一线药物治疗泌尿生殖系统衣原体感染，也被用于四环素

9、禁忌生殖系统衣原体感染，也被用于四环素禁忌症。婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎。症。婴儿期衣原体肺炎和新生儿眼炎。 o 4.棒状杆菌感染：红霉素能根除白喉杆菌感棒状杆菌感染：红霉素能根除白喉杆菌感染，改善急慢性白喉带菌者状况，但不改变染，改善急慢性白喉带菌者状况，但不改变白喉急性感染进程。本类抗生素也可治疗棒白喉急性感染进程。本类抗生素也可治疗棒状杆菌败血症等。状杆菌败血症等。 o 5.其它：本类药物可用于对青霉素过敏的葡其它：本类药物可用于对青霉素过敏的葡萄球菌萄球菌链球菌或肺炎球菌感染患者。可作链球菌或肺炎球菌感染患者。可作为治疗隐孢子虫病及弓形体病的选用药物。为治疗隐孢子虫病及弓形体病的选用

10、药物。也可用于治疗皮肤软组织感染。也可用于治疗皮肤软组织感染。 不良反应不良反应o 1.胃肠道反应：红霉素口服或静注均可引起胃肠道胃肠道反应：红霉素口服或静注均可引起胃肠道反应。新大环内酯类发生率较红霉素低，亦能耐受。反应。新大环内酯类发生率较红霉素低，亦能耐受。o 2.肝损害：以胆汁淤积为主，可见阻塞性黄疸肝损害：以胆汁淤积为主，可见阻塞性黄疸转转氨酶升高等。红霉素酯化物易发生，发生率高达氨酶升高等。红霉素酯化物易发生，发生率高达40%。本类其他药物发生率较低。本类其他药物发生率较低。o 3.耳毒性：耳聋多见，先为听力下降，前庭功能受耳毒性：耳聋多见，先为听力下降，前庭功能受损。剂量高于每日

11、损。剂量高于每日4g，易发生；用药两周时出现；，易发生；用药两周时出现；老年肾功能不良者发生多。老年肾功能不良者发生多。 o 4.心脏毒性：为一特殊不良反应，表现为心电图复心脏毒性：为一特殊不良反应，表现为心电图复极异常，可出现昏厥或猝死。静脉滴注速度过快时极异常，可出现昏厥或猝死。静脉滴注速度过快时易发生。易发生。 o 5.过敏反应等：过敏反应等：红霉素红霉素o 1952年从链霉菌培养液中提取年从链霉菌培养液中提取o 中性溶液中稳定，酸性溶液中易分解中性溶液中稳定，酸性溶液中易分解 ,碱性碱性条件下抗菌作用增强。条件下抗菌作用增强。o 临床常用其肠衣片或酯化物。临床常用其肠衣片或酯化物。 常

12、用剂型常用剂型o 乳糖酸红霉素：静脉滴注，乳糖酸红霉素：静脉滴注，5%葡萄糖溶液葡萄糖溶液稀释，可发生静脉炎稀释，可发生静脉炎o 依托红霉素：无味红霉素，耐酸，吸收好。依托红霉素：无味红霉素，耐酸，吸收好。o 硬酯红霉素：对胃酸稳定，在十二指肠释放硬酯红霉素：对胃酸稳定，在十二指肠释放出红霉素出红霉素o 琥乙红霉素：无味，对胃酸稳定，透过胎盘，琥乙红霉素：无味，对胃酸稳定，透过胎盘，进入乳汁。进入乳汁。o 红霉素眼膏制剂和外用制剂。红霉素眼膏制剂和外用制剂。克拉霉素克拉霉素o 克拉霉素是半合成的克拉霉素是半合成的14元大环内酯抗生素，元大环内酯抗生素，o 抗菌活性强于红霉素，抗菌活性强于红霉素

13、，o 对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响；对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响；o 分布广泛，组织中浓度高于血中浓度；分布广泛，组织中浓度高于血中浓度；o 不良反应发生率和对细胞色素不良反应发生率和对细胞色素P450影响低影响低o 首过消除明显，生物利用度低。首过消除明显，生物利用度低。阿奇霉素阿奇霉素o 唯一半合成的唯一半合成的15元大环内酯类抗生素元大环内酯类抗生素o 抗菌谱较红霉素广，对革兰阴性菌有抗菌作抗菌谱较红霉素广，对革兰阴性菌有抗菌作用用o 抗菌活性，对革兰阴性菌强于红霉素，对红抗菌活性，对革兰阴性菌强于红霉素，对红霉素敏感菌与其相当。霉素敏感菌与其相当。o 口服吸收快

14、，组织分布广，血浆蛋白结合率口服吸收快，组织分布广，血浆蛋白结合率低，半衰期为大环内酯类中最长者。低，半衰期为大环内酯类中最长者。泰利霉素泰利霉素o 泰利霉素是半合成泰利霉素是半合成-酮内酯类抗生素，具有广谱抗酮内酯类抗生素，具有广谱抗菌活性、较低的选择性耐药性和与其他酮类抗生素菌活性、较低的选择性耐药性和与其他酮类抗生素的交叉耐药性。的交叉耐药性。o 世界上第一个也是目前惟一一个上市的酮内酯类药世界上第一个也是目前惟一一个上市的酮内酯类药物。物。o 作用机制主要是通过直接与细菌核糖体的作用机制主要是通过直接与细菌核糖体的50S亚基亚基结合，抑制蛋白质的合成，并阻抑其翻译和装配。结合，抑制蛋白

15、质的合成，并阻抑其翻译和装配。o 适应证：社区获得性肺炎（适应证：社区获得性肺炎（CAP）、急性细菌性）、急性细菌性鼻窦炎（鼻窦炎（ABS）、）、18岁以上慢性支气管炎患者的岁以上慢性支气管炎患者的急性细菌感染性恶化（急性细菌感染性恶化（ABECB）以及）以及12岁以上患岁以上患者的扁桃腺炎咽炎。者的扁桃腺炎咽炎。林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素o 林可霉素（洁霉素，林肯霉素）由链丝菌产林可霉素（洁霉素，林肯霉素）由链丝菌产生，生，o 克林霉素（氯洁霉素，氯林可霉素）是林可克林霉素（氯洁霉素，氯林可霉素）是林可霉素霉素7位位OH为为Cl取代而成。取代而成。o 两

16、者具有相同的抗菌谱和抗菌机制。由于克两者具有相同的抗菌谱和抗菌机制。由于克林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较林霉素抗菌作用更强、口服吸收好且毒性较小，故临床较为常用小，故临床较为常用抗菌作用抗菌作用o 抗菌谱与红霉素相似，克林霉素抗菌活性比抗菌谱与红霉素相似，克林霉素抗菌活性比林可霉素强林可霉素强48倍。倍。o 各类厌氧菌有强大抗菌作用，各类厌氧菌有强大抗菌作用，o 革兰阳性菌，部分革兰阴性球菌革兰阳性菌，部分革兰阴性球菌o 人型支原体和沙眼衣原体，人型支原体和沙眼衣原体，o 肠球菌、革兰阴性杆菌、肠球菌、革兰阴性杆菌、MRSA、肺炎支、肺炎支原体不敏感原体不敏感作用机制作用机制o 作用机

17、制与大环内酯类相同作用机制与大环内酯类相同o 与核糖体与核糖体50S亚基结合，抑制细菌蛋白质合亚基结合，抑制细菌蛋白质合成成o 难与革兰阴性杆菌的核糖体结合，对其几乎难与革兰阴性杆菌的核糖体结合，对其几乎无作用。无作用。耐药性耐药性o 大多数细菌对克林霉素和存在完全交叉耐药大多数细菌对克林霉素和存在完全交叉耐药性，与大环内酯类存在交叉耐药性。性，与大环内酯类存在交叉耐药性。o 耐药机制与大环内酯类相同。耐药机制与大环内酯类相同。体内过程体内过程o 1.吸收吸收 克林霉素较林可霉素口服吸收好，克林霉素较林可霉素口服吸收好，生物利用度高，且不受食物影响。生物利用度高，且不受食物影响。o 2.分布分

18、布 全身组织和体液，骨组织浓度更全身组织和体液，骨组织浓度更高。高。o 3.代谢和排泄代谢和排泄 肝代谢灭活，经尿或肠道肝代谢灭活，经尿或肠道排出。排出。临床应用临床应用o 治疗厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜杆治疗厌氧菌、包括脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、放线杆菌引起的口腔、腹腔和妇科感染。菌、放线杆菌引起的口腔、腹腔和妇科感染。o 治疗需氧革兰阳性球菌引起的呼吸道骨及软治疗需氧革兰阳性球菌引起的呼吸道骨及软组织胆道感染及败血症心内膜炎。组织胆道感染及败血症心内膜炎。o 金葡菌引起的骨髓炎为首先药。金葡菌引起的骨髓炎为首先药。o 其他其他 不良反应不良反应o 1. 胃肠道反应胃肠道反应 表现为胃

19、纳差，恶心、呕表现为胃纳差，恶心、呕吐、胃部不适和腹泻，也有出现伪膜性肠炎、吐、胃部不适和腹泻，也有出现伪膜性肠炎、二重感染。二重感染。o 2.过敏反应过敏反应 皮疹、瘙痒、药热、中性粒皮疹、瘙痒、药热、中性粒细胞减少、血小板减少。细胞减少、血小板减少。o 3.偶见黄疸及肝损伤偶见黄疸及肝损伤万古霉素万古霉素及及去甲万古霉素去甲万古霉素 速效杀菌剂速效杀菌剂第三节第三节 万古霉素类万古霉素类万古霉素类万古霉素类o 属糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万古属糖肽类抗生素，包括万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁，化学结构相近，作用相似。霉素和替考拉宁，化学结构相近，作用相似。 抗菌作用及机制抗菌作用及机制o 仅对革兰阳性菌有强大杀菌作用，尤其是仅对革兰阳性菌有强大杀菌作用，尤其是MRSA和和MRSE。o 抗菌机