中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗AcuteHepaticFailure

1、中毒性肝损害中毒性肝损害/ /肝衰竭肝衰竭诊断与治疗诊断与治疗 Acute Hepatic Failure Acute Hepatic Failure271000271000） 史继学简介史继学简介 中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长 中华医学会急危重病专家委员会委员中华医学会急危重病专家委员会委员 中国国际人道救援医学会委员中国国际人道救援医学会委员 中国毒理学会中毒救治专业委员会常委中国毒理学会中毒救治专业委员会常委 中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员 山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员山东省医学

2、会急诊医学专业委员会副主任委员 山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员 山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员 山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员 山东省医师协会中毒与职业病学分会副主任委员山东省医师协会中毒与职业病学分会副主任委员 山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员 山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员 国家核生化医学救治辅助决策系统专家库成员国家

3、核生化医学救治辅助决策系统专家库成员泰山医学院急诊医学、法医学教研室泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任主任/ /教授教授/ /硕士生导师硕士生导师泰山医学院附属医院急诊科泰山医学院附属医院急诊科 主任主任/ /主任医师主任医师肝损伤的致病因素肝损伤的致病因素药物药物毒性毒性肝脏损伤肝脏损伤肝硬化肝硬化病毒性病毒性自身免疫性自身免疫性酒精性酒精性肝炎肝炎病毒性病毒性自身免疫性自身免疫性酒精性酒精性缺血再灌缺血再灌注损伤注损伤全身性感全身性感染、休克染、休克抗肿瘤放抗肿瘤放化疗化疗陈贻胜陈贻胜 中华消化杂志中华消化杂志 2000；20（5）：）：335336排斥反应排斥反应肝内胆管病变肝内胆管

4、病变原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎硬化性胆管炎移植物排异移植物排异结节病结节病全胃肠外全胃肠外营养营养胆道梗阻胆道梗阻 药物药物/ /中毒性肝损害定义中毒性肝损害定义药物药物/ /中毒性肝损害中毒性肝损害（drug inuced liver injury, drug inuced liver injury, DILIDILI） 是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不有严重疾病的病人，在使用某种药物后发

5、生程度不同的肝脏损害。同的肝脏损害。 中草药没有毒性；中草药没有毒性；有毒药物才会损害肝脏；有毒药物才会损害肝脏；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物都在肝脏代谢解毒；药物都在肝脏代谢解毒；药物可损害肝脏，但并不严重；药物可损害肝脏，但并不严重；药物毒性作用是可以预测的；药物毒性作用是可以预测的；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物性肝损害一定出现在用药后不久；药物引起毒副作用（药物引起毒副作用（ADRADR）是医疗事故。）是医疗事故。存在误区存在误区AHFAHF定义定义Q多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害能损害Q既

6、往无肝病史既往无肝病史Q病后病后2 2周内出现周内出现IIII度以上肝性脑病综合征度以上肝性脑病综合征 根据肝衰竭病理组织学的特征根据肝衰竭病理组织学的特征 和病情发展的速度分类和病情发展的速度分类 类型类型 定义定义急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭 急性起病急性起病, 2, 2周以内出现周以内出现度以上度以上 肝性脑病为特征的肝功能衰竭肝性脑病为特征的肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭 起病较急起病较急,15,15日日2626周出现肝功周出现肝功 能衰竭的临床表现能衰竭的临床表现慢加急性功能衰竭慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基础出现急性肝功能在慢性肝病基础出现急性肝功能 失代偿失代偿慢性肝

7、功能衰竭慢性肝功能衰竭 在硬化基础上在硬化基础上, , 出现慢性肝功能出现慢性肝功能 失代偿失代偿中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志 20062006，2424：422422流行病学流行病学据报道据报道11001100多种药物、化学物、毒素以及越来越多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病多中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致暴发性肝衰竭占药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40%20%-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9%3%-9%Lewis JH. Drug-induc

8、ed liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.药物性肝病的发生率药物性肝病的发生率每年每年14 /100,00014 /100,000位居民发生位居民发生DILIDILI其中其中12%12%需要住院，需要住院，6%6%死亡死亡发病率是每年上报发病率是每年上报DILIDILI的的1616倍倍, ,但仍低于实际数量但仍低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455. 法国法国SgroSgro等等19971997 20002000调查调查8130181301例居民例居民几种药物引起肝病发生率几种药物引起肝病发生

9、率发生率（发生率（1/101/10万例病人万例病人) )异烟肼、氯丙嗪、丹曲林异烟肼、氯丙嗪、丹曲林 200-2000 200-2000雌激素雌激素 10-25 10-25酮康唑酮康唑 5-50 5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林 1-10 1-10阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸、呋喃妥因、特比萘克拉维酸、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林酚、双氯西林 0.5-3 0.5-3米诺环素米诺环素 0.1-1 0.1-1姚光弼姚光弼, 主编主编. 临床肝脏病学临床肝脏病学. 上海科学技术出版社上海科学技术出版社, 2004.3, P514药药 物物药源性肝损药

10、源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应应10%10%15%15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热，仅次于皮肤粘膜损害和药物热其它肝炎其它肝炎9090其它肝炎其它肝炎60 一般人群中一般人群中1010肝炎为药物性肝损害肝炎为药物性肝损害 老年人群中老年人群中4040肝炎为药物性肝损害肝炎为药物性肝损害50% 死亡死亡药物性药物性25n美国美国15152525的暴发性肝功能衰竭由药物不的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达良反应引起，病死率高达5050因素因素影响影响举例举例年龄年龄6060岁易患，病情重岁易患，病情重儿童多见儿童多见异烟肼、

11、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类水杨酸类性别性别女性多见女性多见男性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量剂量血浓度与剂量有关血浓度与剂量有关部分与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化增加肝脏纤维化某些草药某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林林甲氨喋呤、维生素甲氨喋呤、维生素A A遗传遗传家族史家族史与与HLAHLA明显有关明显有关线粒体缺陷、家族史线粒体缺陷

12、、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林阿莫西林/ /克拉维酸克拉维酸丙戊酸丙戊酸其他反应其他反应交叉过敏反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬异氟烷、氟烷、恩氟烷、红霉素、布洛芬药物性肝病易患因素药物性肝病易患因素Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003因素因素影响影响举例举例酗酒酗酒肝毒性阈值降低，发肝毒性阈值降低，发生率生率 ，预后差，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖肥胖发生率发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨

13、喋呤饥饿饥饿发生率发生率对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝脏病肝脏病肝损伤肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病糖尿病肝纤维化肝纤维化甲氨喋呤甲氨喋呤HIV/HIV/艾滋艾滋病病过敏反应过敏反应磺胺药磺胺药肾功能减退肾功能减退肝毒性、纤维化肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤四环素、甲氨喋呤合并用药合并用药异烟肼、磺胺异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚肝移植肝移植血管毒性血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病易患药物性肝病易患因素因素Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版

14、2003AHFAHF的病因的病因Q毒毒 物：四氯化碳、毒覃、磷物：四氯化碳、毒覃、磷 Q药药 物：能治病，也能致病物：能治病，也能致病 对乙酰氨基酚、对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗结核药、中草药苯妥英、抗结核药、中草药l血管病变：血管病变：Budd ChiariBudd Chiaril病毒性肝炎病毒性肝炎l代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝l其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤AHFAHF的病因的病因Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201非对乙酰氨基酚药物非

15、对乙酰氨基酚药物Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201发生机制发生机制直接毒性作用直接毒性作用不再用的不再用的“毒药毒药”，如锑剂，如锑剂必须使用的必须使用的“毒药毒药”，如各种肿瘤化疗药，如各种肿瘤化疗药被挖掘的新被挖掘的新“毒药毒药”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是无论是FDAFDA还是还是SFDASFDA，都慎重地批准，都慎重地批准“毒药毒药”上市上市释出释出酶类酶类药物药物大分子蛋白或脂肪、大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合核酸等共价结合肝细胞肝细胞P450亲电子基团亲电子基团自由基自由基氧自由基（氧自由基（O2）

16、膜破坏膜破坏 释出溶酶体酶释出溶酶体酶损害肝细胞结损害肝细胞结构和功能构和功能Ca+自稳机制自稳机制膜泵系统膜泵系统线粒体线粒体细胞骨架破坏细胞骨架破坏细胞死亡细胞死亡诱导脂质过氧化诱导脂质过氧化可预测性可预测性剂量依赖性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚代表药物：对乙酰氨基酚( (扑热息痛扑热息痛) ) 、四氯化碳、氯仿、四氯化碳、氯仿, , 2-2-硝基丙烷、三氯乙烷硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点直接毒

17、性作用特点间接毒性作用间接毒性作用药物经过药物经过1 1相药酶催化后变为有毒或毒性增加相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的具有解毒作用的1 1相酶先天或后天缺乏相酶先天或后天缺乏1 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒, , 或者相反或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积免疫免疫“毒性毒性”作用作用特点：特点：不可预测性；不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有仅发生在某些人或人群（特异体质），或有 家族集聚现象；家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复

18、制；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。 免疫免疫“毒性毒性”作用作用依据：依据：1.1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现肝外表现”；2.2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳 性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物 相关自身抗体，或致敏相关自身抗体，或致敏T T淋巴细胞；淋巴细胞；3.3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形肝组织学检查表现为

19、嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。成等。 典型药物性肝炎典型药物性肝炎氟烷肝炎氟烷肝炎 ： 1.1.可轻度肝损，也可暴发性肝炎；可轻度肝损，也可暴发性肝炎； 2.2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后在用药后2828天内出现肝损，天内出现肝损， 3.3.女性和过度肥胖者易发；女性和过度肥胖者易发； 4.4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋

20、白抗原结合，包括细胞色素肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等等 5.5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与 氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。药物药物/ /中毒性肝病损害中毒性肝病损害病理学病理学l目前引起损害的药物目前引起损害的药物/ /毒物数千种，其表现与毒物数千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂

21、滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。炎、肝硬化等。l发病率渐增高，占所有黄疸住院病人发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2 2，占，占暴发性肝功能衰竭中暴发性肝功能衰竭中10102020。病病毒毒药药物物酒酒精精肝硬肝硬化化肝炎肝炎肝纤维化肝纤维化2929炎症是肝病的主要病理学基础炎症是肝病的主要病理学基础手术、手术、创伤创伤治疗各种肝病必须解决炎症问题治疗各种肝病必须解决炎症问题炎症级联瀑布效应炎症级联瀑布效应l炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素如前列腺素、血栓素A2A2、白三烯以及血小板活化因子等促、白三烯以及血小

22、板活化因子等促炎细胞因子。炎细胞因子。l这些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性这些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.炎症的级联瀑布效应炎症的级联瀑布效应前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；血栓素血栓素A A可促进可促进TNFTNF 和

23、和IL-1IL-1 的合成；的合成；白三烯白三烯B4B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1IL-1、IL-2IL-2、IFNIFN 能力；能力；溶血磷脂溶血磷脂LPCLPC可以诱导产生可以诱导产生TNFTNF 等多种促炎性细等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白胞因子，巨噬细胞炎性蛋白l l （MIP-1MIP-1 ）和单核）和单核细胞趋化蛋白细胞趋化蛋白1 1（MCP-1MCP-1）；）；活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。炎症级联瀑布效应放大炎症反应炎症级联瀑布效应放大炎症反应下游因素可通过正反馈继续上调下游因素

24、可通过正反馈继续上调cPLA2表达，导致更多炎性表达，导致更多炎性因子产生因子产生!cPLA2- 炎症级联瀑布效应的炎症级联瀑布效应的“阀门阀门”l磷脂酶磷脂酶A2A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的可溶分子物质联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。活性酶。l在在PLA2PLA2亚型中，亚型中，cPLA2cPLA2 在激动剂（如细胞因子、在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导的花生四烯酸以及下游一系列炎性介内毒素）诱导的花生四

25、烯酸以及下游一系列炎性介质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为，质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为，cPLA2cPLA2 是调控这一过程的是调控这一过程的“阀门阀门”。Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.磷脂酶磷脂酶A A2 2在炎症反应中的信号转导在炎症反应中的信号转导王晓辉 .cPLA2 ：炎性反应中信号转导的“重量级”分子. Chin Crit Care Med，June 20

26、04，Vo116，NoDiethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125131 (2009)蛋白激酶蛋白激酶C 丝裂原活化丝裂原活化蛋白激酶蛋白激酶 胞浆型磷胞浆型磷脂酶脂酶A2 二脂酰甘油二脂酰甘油三磷酸肌醇三磷酸肌醇磷脂酶磷脂酶A A2 2对细胞的破坏

27、作用对细胞的破坏作用1、胞膜溶解、胞膜溶解 2、炎症反应、炎症反应 3、细胞毒素、细胞毒素AHFAHF的发病机制的发病机制 肝损伤肝损伤 感染危险性感染危险性 清除能力清除能力 AHFAHF 内毒素血症内毒素血症 激活巨噬激活巨噬C C 胃肠功能紊乱胃肠功能紊乱组织缺氧组织缺氧 循环改变循环改变 释放细胞因子释放细胞因子 肝性脑病的分类（肝性脑病的分类（WCOGWCOG，19981998，维也纳），维也纳）类型类型 定义定义A A型型 急性肝衰竭相关性急性肝衰竭相关性HEHEB B型型 门门- -体分流相关体分流相关HEHE，无肝脏疾病，组织学正常，无肝脏疾病，组织学正常C C型型 慢性肝病和

28、肝硬化基础上发生，肝衰是主要因素慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要因素 门门- -体分流是次要因素体分流是次要因素 亚型：亚型： 发作性发作性HE 诱发型诱发型 自发型（无明显诱因）自发型（无明显诱因） 复发型复发型 1 1年内有年内有2 2次或以上次或以上HEHE发作发作 持续型持续型 HE 轻型轻型 重型重型 治疗依赖型治疗依赖型 轻微轻微HE肝性脑病诊断治疗专家委员会肝性脑病诊断治疗专家委员会. .中华实验和临床感染病杂志，中华实验和临床感染病杂志，20092009，3 3：449449肝性脑病发病机制的主要假说肝性脑病发病机制的主要假说l氨中毒假说氨中毒假说- -占有中心地位占有中

29、心地位l假性神经递质假说假性神经递质假说l血浆氨基酸失衡假说血浆氨基酸失衡假说lGABA/GABA/苯二氮卓假说苯二氮卓假说l神经毒物的协同假说神经毒物的协同假说l锰中毒学说锰中毒学说 氨是肝性脑病发病机理的关键因素氨是肝性脑病发病机理的关键因素氨是肝性脑病发病机理的关键因素氨是肝性脑病发病机理的关键因素0100200300400Olde Damink, Deutz, Dejong, Soeters, Jalan; 2001ICP25mmHgALFACLFTIPSCirrhosisHealthy?mol/L 血氨增高的依据血氨增高的依据 Hepatol. 29: 648-653, 1999AH

30、FAHF脑疝形成与动脉血氨浓度有关脑疝形成与动脉血氨浓度有关无脑疝无脑疝 脑疝脑疝 脑内氨浓度的升高主要引起脑内氨浓度的升高主要引起ATP消耗消耗ATP生成生成脑内脑内ATP供应供应谷氨酸代谢谷氨酸代谢丙酮酸代谢丙酮酸代谢干扰干扰改变了脑内某些神经递质的浓度改变了脑内某些神经递质的浓度和相互平衡关系和相互平衡关系 血氨增多对中枢神经系统的损害血氨增多对中枢神经系统的损害氨氨+-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸+三羧酸循环不能正常进行三羧酸循环不能正常进行消耗了大量消耗了大量还原型辅酶还原型辅酶消耗了大量的消耗了大量的-酮戊二酸酮戊二酸妨碍了呼吸链中递氢过程妨碍了呼吸链中递氢过程脑功能紊乱甚至昏迷脑

31、功能紊乱甚至昏迷氨氨谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶+ATP谷氨酰胺谷氨酰胺ATP减少 星形细胞肿胀星形细胞肿胀脑水肿脑水肿 颅内压升高颅内压升高神经病理学符合神经病理学符合AHFAHF时的脑水肿时的脑水肿星形细胞肿胀星形细胞肿胀脑水肿脑水肿 颅内压升高颅内压升高诊断诊断急性肝细胞损急性肝细胞损伤伤胆汁淤积型胆汁淤积型慢性肝炎慢性肝炎肝血管病变肝血管病变脂肪肝脂肪肝肝磷脂病肝磷脂病肉芽肿性肝炎肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤肝脏肿瘤特发性门脉高特发性门脉高压压药物性肝损伤的临床类型药物性肝损伤的临床类型病史：病史：用药史。重要的是使用了何种药物，而不用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、

32、剂量、给药途径完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药等。用药史的定位时间不得小于史的定位时间不得小于6 6个月个月过去史，尤其是药物过敏史过去史，尤其是药物过敏史其他变态反应性疾病史（其他变态反应性疾病史（过敏体质者）过敏体质者）临床表现临床表现肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等黄疸，等可有发热可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应辅助检查辅助检查肝功能损害的实验室指标：肝功能损害的实验室指标：ALTALT、胆

33、红素、胆红素、 GGTGGT、ALPALP，其他，其他外周血外周血嗜酸性粒细胞计数可升高嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒肝活组织检查：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒 细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验关于药物激发试验 基本条件基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为异质者多为1-51-5周，代谢特异质性者短则数周、周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则数月，长则1 1年以上年以上排除其他原因

34、或疾病所致肝损害或肝功能异常排除其他原因或疾病所致肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALTALT应于应于 2 23 3周后开始逐步下降，并于周后开始逐步下降，并于3030天内不再上升，天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应改善其他血清肝功能指标亦应改善参考条件参考条件肝外表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等，肝外表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等， 有系统脉管炎者更有助诊断有系统脉管炎者更有助诊断血嗜酸性粒细胞增多血嗜酸性粒细胞增多( (6%)6%)免疫学检查，用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制免疫学检查，用相关药物致敏的巨噬细胞移

35、动抑制 试验及试验及( (或或) )淋巴细胞转化试验阳性淋巴细胞转化试验阳性组织学，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂组织学，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂 肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆 管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等偶尔因再次给药，迅速激发病变复发偶尔因再次给药，迅速激发病变复发16871687起药物性肝病起因药分类起药物性肝病起因药分类抗生素抗生素 371(21.99%371(21.99%） 解热镇痛剂解热镇痛剂 200(11.86%) 200(11.86%) 消化病药物消

36、化病药物 124(7.35%) 124(7.35%) 化疗药化疗药 122(7.23%) 122(7.23%) 心血管用药心血管用药 109(6.46%) 109(6.46%) 精神科用药精神科用药 101(5.99%) 101(5.99%) 一般市售药一般市售药 97(5.75%) 97(5.75%) 中药中药 80(4.74%) 80(4.74%) 激素制剂激素制剂 78(4.62%) 78(4.62%) 抗过敏剂抗过敏剂 63( 3.73%) 63( 3.73%) 其它其它 68(4.03%) 68(4.03%) 抗凝药抗凝药 61(3.62%)61(3.62%)抗癌剂抗癌剂 48(2.

37、85%)48(2.85%)糖尿病用药糖尿病用药 47(2.79%)47(2.79%)神经科用药神经科用药 30(1.78%)30(1.78%)维生素制剂维生素制剂 13(0.77%)13(0.77%)抗真菌剂抗真菌剂 13(0.77%)13(0.77%)保健药保健药 12(0.71%)12(0.71%)痛风用药痛风用药 12(0.71%)12(0.71%)降血脂药降血脂药 11(0.65%)11(0.65%)非治疗药非治疗药 9(0.53%)9(0.53%)呼吸病用药呼吸病用药 6(0.36%)6(0.36%)免疫抑制剂免疫抑制剂 6(0.36%)6(0.36%)泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药

38、4(0.24%)4(0.24%)骨代谢改善药骨代谢改善药 2(0.12%)2(0.12%)引起肝损伤化学药物引起肝损伤化学药物n雷公藤雷公藤n昆明山海棠昆明山海棠n千里光千里光n苍耳子苍耳子n艾叶艾叶n蓖麻子蓖麻子n一叶秋一叶秋n油桐子油桐子n黑面叶黑面叶n相思子相思子n望江南子望江南子n野百合野百合n鱼藤鱼藤n合欢皮合欢皮n猪屎豆猪屎豆n苦楝子苦楝子n苦楝皮苦楝皮n贯众贯众n钩吻钩吻n及己及己n黄药子黄药子n藤黄藤黄n大风子大风子n常山常山n薄荷薄荷n棉花子棉花子n喜树喜树n马桑叶马桑叶n冬青叶冬青叶n地榆地榆 小柴胡汤小柴胡汤 麻黄麻黄 大白屈菜大白屈菜 石蚕属植物石蚕属植物 金不换金不换

39、 阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶 鼠李糖鼠李糖 番泻叶番泻叶 芫花芫花 土荆芥土荆芥 萱草根萱草根 丁香丁香 天花粉天花粉2000年版中国药典年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）常见损害肝脏的中草药（部分）诊断药物性肝病时，诊断药物性肝病时，详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。、剂量等。全面分析，综合判断，全面分析，综合判断，符合上述基本条件者作出初步诊断，如再加上参符合上述基本条件者作出初步诊断，如再加上参考条件中任何考条件中任何2 2项者可以确诊。项者可以确诊。几个需要重视的临床问题几个需要重视的临床问题1. 1. 药物性肝炎药物性肝炎“潜伏

40、期潜伏期”问题；问题；2. 2. 药物性肝炎在药物性肝炎在“不明原因肝损害不明原因肝损害”中的比例；中的比例；3. 3. 药物引起的重型肝炎；药物引起的重型肝炎；4. 4. “药物熱药物熱”与药物性肝炎的发热表现；与药物性肝炎的发热表现；5. 5. 肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6. 6. 滥用药物现状与后果；滥用药物现状与后果；7. 7. 药物配置过程中外泄与药物的危害；药物配置过程中外泄与药物的危害；8. 8. 特殊工种流行病学意义。特殊工种流行病学意义。 AHFAHF临床表现临床表现- -早期症状早期症状 起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进

41、展迅速起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进展迅速l黄疸黄疸 有有3 3个特点个特点l短期内迅速加深，短期内迅速加深，TBTB171mol/L171mol/L，肝功能严重损害。肝功能严重损害。 若只有较深黄疸，无严重肝功能异常，示为肝内淤胆若只有较深黄疸，无严重肝功能异常，示为肝内淤胆l持续时间长：若经持续时间长：若经2 23 3周黄疸仍不退，提示病情严重周黄疸仍不退，提示病情严重 l黄疸出现后病情无好转黄疸出现后病情无好转l持续低热持续低热 黄疸同时伴有持续性低热，提示有肝细胞坏死黄疸同时伴有持续性低热，提示有肝细胞坏死或内毒素血症或内毒素血症l一般情况极差一般情况极差 如乏力、倦怠、无食

42、欲，甚至生活不能自如乏力、倦怠、无食欲，甚至生活不能自理理 AHFAHF临床表现临床表现- -早期症状早期症状 明显消化道症状明显消化道症状 频繁恶心、呕吐、呃逆、明频繁恶心、呕吐、呃逆、明 显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹出血倾向出血倾向 凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫 癜、鼻衄、上消化道出血等癜、鼻衄、上消化道出血等性格改变性格改变 性格开朗性格开朗 忧郁忧郁 睡眠节律颠倒睡眠节律颠倒, ,语言重复，不能构语言重复，不能构 思，定向障碍思，定向障碍 行为怪癖，随地便溺等行为怪癖，随地便溺等心率加快、低血压心率加快、低血压 与内毒素血症内出血

43、有关与内毒素血症内出血有关 AHFAHF临床表现临床表现- -后期肝性脑病后期肝性脑病 AHFAHF临床表现临床表现- -后期症状后期症状 F脑水肿：脑水肿： 球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿F感染：呼吸道、泌尿感染感染：呼吸道、泌尿感染F肾功能衰竭肾功能衰竭 肾功能异常达肾功能异常达70%70%F电解质酸碱平衡紊乱电解质酸碱平衡紊乱 低血钠、低血钙、低血镁、低血钠、低血钙、低血镁、呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等 F其他其他 低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、 急性胰腺炎急性胰腺炎

44、AHFAHF实验室检查实验室检查血清胆红素测定血清胆红素测定 进行性增高进行性增高凝血酶原时间凝血酶原时间( (PT)PT)明显延长明显延长: : 最有价值的指标之一，最有价值的指标之一，有助于早期诊断有助于早期诊断凝血因子测定凝血因子测定 IIII、V V、 VIIVII、IVIV、X X等因子减少等因子减少胆碱脂酶测定胆碱脂酶测定 严重肝损害时，血清胆硷脂酶明显降低严重肝损害时，血清胆硷脂酶明显降低 胆胆- -酶分离酶分离 提示预后不良提示预后不良AST/ALTAST/ALT比值比值 正常正常AST/ALTAST/ALT比值为比值为0.60.6，肝细胞严重损，肝细胞严重损害时，其比值即害时

45、，其比值即1 1氨基酸（氨基酸（AAAA）测定测定 尿尿AAAA总量明显增加，血清中芳香族氨基酸增高，支总量明显增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/ /芳比值由正常芳比值由正常3 33.53.5下降为下降为1 1，提示预后不佳，提示预后不佳 急性起病急性起病, , 2 2周内出现周内出现度及以上肝性脑度及以上肝性脑病病( (按按度分类法划分度分类法划分) )并有以下表现者并有以下表现者: :极度乏力极度乏力, , 并有明显厌食、腹胀、并有明显厌食、腹胀、 恶心、呕吐等严重消化道症状恶心、呕吐等严重消化道症状短期内黄疽进行性加深短期内黄疽进行性加深出血倾向明显出血倾向明显, , 且排除其他原因且排

46、除其他原因肝脏进行性缩小肝脏进行性缩小如何诊断急性肝功能衰竭如何诊断急性肝功能衰竭肝功能衰竭诊断格式肝功能衰竭诊断格式 AHFAHF不是一个独立的临床诊断不是一个独立的临床诊断, , 而是一种而是一种功能判断。在临床实际应用中功能判断。在临床实际应用中, , AHFAHF完整的完整的诊断应包括病因、临床类型及分期诊断应包括病因、临床类型及分期, , 例如例如药物性肝炎药物性肝炎 急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭病毒性肝炎病毒性肝炎 急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭四氯化碳中毒四氯化碳中毒 急性肝功能衰竭急性肝功能衰竭处处 理理处理原则处理原则 确定是否需要停止使用导致肝损害药物；确定是否需要停止使用导

47、致肝损害药物；在合并用药情况下，尽可能明确肝损害药物；在合并用药情况下，尽可能明确肝损害药物；合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植；肝移植；慎重选择合适的慎重选择合适的“保肝、退黄保肝、退黄”药物。药物。治疗措施治疗措施 急性中毒时血液净化治疗；急性中毒时血液净化治疗；肝细胞保护药物：甘草酸制剂；肝细胞膜稳定药肝细胞保护药物：甘草酸制剂；肝细胞膜稳定药;利胆、退黄药物；利胆、退黄药物；保护和维持肝脏功能；保护和维持肝脏功能；合理使用糖皮质激素合理使

48、用糖皮质激素;积极有效地治疗药物性重型肝炎积极有效地治疗药物性重型肝炎; ;特殊药物中毒特殊治疗：如异烟肼引起肝炎用较大剂特殊药物中毒特殊治疗：如异烟肼引起肝炎用较大剂 量维生素量维生素B B6 6静点。静点。常用保肝药物常用保肝药物还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱S S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸甘草酸制剂甘草酸制剂p是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成三肽化合物，半胱是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成三肽化合物，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易络合。氨酸上的巯基为其活性基团，易络合。p通过参与中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用减少自由通过参与中和

49、活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用减少自由基对细胞膜及基对细胞膜及DNADNA的攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质的水的攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质的水平。平。p还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽 氧化型谷胱甘肽。氧化型谷胱甘肽。谷胱甘肽作用机制谷胱甘肽作用机制ROROS S还原成无毒羟基化合物还原成无毒羟基化合物谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶u易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。u多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要内源性

50、磷脂一致，主多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要内源性磷脂一致，主要进入肝细胞，以完整分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。要进入肝细胞，以完整分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。u具有使受损肝功能和酶恢复正常作用，并可调节肝脏能量具有使受损肝功能和酶恢复正常作用，并可调节肝脏能量平衡、促进肝组织再生（？）。平衡、促进肝组织再生（？）。 多烯磷脂酰胆碱作用机制多烯磷脂酰胆碱作用机制甘草酸制剂的研发历程甘草酸制剂的研发历程甘草酸作用机制甘草酸作用机制 直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A A2 2活性活性 抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联反

51、应代谢酶反应代谢酶( (磷脂酶磷脂酶A2A2和脂加氧酶和脂加氧酶) )，抑制前列，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生腺素、白三烯等炎性介质无法产生 类固醇样作用：对肝脏内类固醇激素代谢酶类固醇样作用：对肝脏内类固醇激素代谢酶（5-5-还原酶）有强亲和力，抑制可的松还原酶）有强亲和力，抑制可的松 和和醛固酮在肝内灭活，醛固酮在肝内灭活， 免疫调节作用：甘草酸具有免疫调节作用：甘草酸具有T T细胞活化调节作细胞活化调节作用、用、 干扰素诱发作用干扰素诱发作用NKNK细胞活化作用、胸细胞活化作用、胸腺外腺外T T淋巴细胞分化增强作用淋巴细胞分化增强作用 抑制病毒增殖、灭活病毒作用抑制病毒增殖、灭

52、活病毒作用 抗癌作用：抗癌作用： 对病变过程中对病变过程中DNADNA损伤修复有明损伤修复有明显保护作用显保护作用 清除氧自由基，抗内毒素作用清除氧自由基，抗内毒素作用甘草酸作用机制甘草酸作用机制如何治疗急性肝功能衰竭如何治疗急性肝功能衰竭克服悲观的论点克服悲观的论点 l劳而无功劳而无功l人才两空人才两空l不治之症不治之症 病死率呈下降趋势病死率呈下降趋势国外：国外：2020世纪世纪8080年代年代80% 9080% 90年代年代64.1%64.1% 20102010年年20-25%20-25%我国：我国：2020世纪世纪7070年代年代80% 8080% 80年代年代55.1% 55.1%

53、90 90年代年代43.27% 43.27% 20102010年年20-25%20-25% 治疗治疗 l基本原则基本原则 早期诊断，早期治疗；早期诊断，早期治疗；加强监护，发现问题及时处理；加强监护，发现问题及时处理；抓住重点，个别对待抓住重点，个别对待防治并发症防治并发症 内科治疗内科治疗肝性脑病肝性脑病治疗治疗- -基本措施基本措施低蛋白饮食低蛋白饮食清洁肠道、口服不吸收的广谱抗生素、乳果糖清洁肠道、口服不吸收的广谱抗生素、乳果糖鸟氨酸鸟氨酸- -门冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，门冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，减轻脑水肿，降低肝性脑病的发生减轻脑水肿，降低肝性脑病的发生, AH

54、F?, AHF?复方氨基酸：对复方氨基酸：对AHFAHF似乎无效，对似乎无效，对LCLC引起的肝性引起的肝性脑病症状改善有一定作用，但不能逆转病程脑病症状改善有一定作用，但不能逆转病程左旋多巴及卡多巴：有苏醒作用，对存活率影响左旋多巴及卡多巴：有苏醒作用，对存活率影响不大，引起肝细胞缺血、缺氧导致进一步恶化不大，引起肝细胞缺血、缺氧导致进一步恶化内科治疗内科治疗- -并发症治疗并发症治疗脑水肿脑水肿 脱水剂脱水剂 20 203030minmin内滴完内滴完 地塞米松与脱水剂合用、降温治疗地塞米松与脱水剂合用、降温治疗 出血防治出血防治 补充凝血因子、抑酸、降压、凝血酶补充凝血因子、抑酸、降压、

55、凝血酶感染防治感染防治 加强护理，严格消毒隔离、无菌操作，加强护理，严格消毒隔离、无菌操作， 净化空气，防止呼吸道感染、内毒素血症，净化空气，防止呼吸道感染、内毒素血症， 细菌感染细菌感染 肾衰防治肾衰防治 控制液体入量控制液体入量, , 避免用损害肾的药物、利尿避免用损害肾的药物、利尿 改善微循环、预防高血钾、透析改善微循环、预防高血钾、透析电解质酸碱平衡失调防治电解质酸碱平衡失调防治 据血气分析和电解质变化据血气分析和电解质变化 内科治疗内科治疗- -针对肝坏死的措施针对肝坏死的措施胰高糖素胰高糖素- -胰岛素疗法胰岛素疗法: :能防止肝细胞坏死，促进再生能防止肝细胞坏死，促进再生肝细胞生长因子：肝细胞生长因子：治疗急性肝功能衰竭治疗急性肝功能衰竭274274例，治疗组例，治疗组病死率病死率38.7%38.7%，对照组病死率，对照组病死率51.96%51.96%前列腺素前列腺素E1E1：改善生化和组织学指标，改善微循环改善生化和组织学指标，改善微循