艾力伊立替康副反应处理及基于UGTA基因的个体化治疗

1、伊立替康副反应的处理伊立替康副反应的处理暨暨伊立替康常见不良反应u 腹泻腹泻u 中性粒细胞减少中性粒细胞减少u 胃肠道反应胃肠道反应u 其他其他开普拓 产品说明书腹 泻化疗期间可能会发生两种类型的腹泻：化疗期间可能会发生两种类型的腹泻： 早发性腹泻早发性腹泻 迟发性腹泻迟发性腹泻乙酰胆碱综合症 以下症状统称急性乙酰胆碱综合症：以下症状统称急性乙酰胆碱综合症：u早发性腹泻（早发性腹泻（2424小时内，多数较轻，且迅速消失）小时内，多数较轻，且迅速消失）u出汗出汗u流涎流涎u视力模糊视力模糊u腹痛腹痛u流泪等流泪等卢惠明等. 南方护理学报. 2002; 9(2): 51-52乙酰胆碱综合症的处理u

2、应使用应使用硫酸阿托品治疗（硫酸阿托品治疗（0.25mg0.25mg皮下注射），皮下注射），有禁忌证者除外；有禁忌证者除外；u对对哮喘哮喘的患者应小心谨慎的患者应小心谨慎 ；u有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应预防预防性使用性使用硫酸阿托品。硫酸阿托品。开普拓产品说明书 -使用伊立替康使用伊立替康2424小时之后小时之后出现的与药物相关的腹泻出现的与药物相关的腹泻 这种腹泻如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到这种腹泻如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命安全生命安全- -迟发性腹泻会使患者发生以下情况：

3、迟发性腹泻会使患者发生以下情况： 每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数 出现软便，稀便，或水样大便出现软便，稀便，或水样大便 频繁的腹痛和频繁的腹痛和/ /或腹部胀气或腹部胀气 胃部疼痛胃部疼痛 感觉乏力，虚弱感觉乏力，虚弱 (late diarrhea)(late diarrhea)发生的时间与给药方案有关，发生的时间与给药方案有关，如果腹泻时间持续如果腹泻时间持续5-75-7天，常可导致患者天，常可导致患者近期研究表明，近期研究表明，是接受本品治疗患者早期死是接受本品治疗患者早期死亡的关键因素亡的关键因素一般认为是由于一般认为是由于引起的离子运转异常

4、，导致引起的离子运转异常，导致向肠腔分泌水和电解质过多而引发的向肠腔分泌水和电解质过多而引发的Masi G,et al.Ann Oncol,2004,15(12):1766-1772同时同时口服口服如虽按上述治疗腹泻仍持续超过如虽按上述治疗腹泻仍持续超过4848小时小时 a.a.预防性口服广谱抗生素喹诺酮类药物疗程预防性口服广谱抗生素喹诺酮类药物疗程7 7天天 b.b.住院接受胃肠外支持治疗住院接受胃肠外支持治疗 c.c.改用其它抗腹泻治疗（如生长抑素八肽）改用其它抗腹泻治疗（如生长抑素八肽）如病人腹泻同时合并呕吐或发热，如病人腹泻同时合并呕吐或发热，中性粒细胞减少症特点u中性粒细胞减少症是伊

5、立替康中性粒细胞减少症是伊立替康剂量限制性毒性剂量限制性毒性；u中性粒细胞减少症是中性粒细胞减少症是可逆转可逆转和和非蓄积非蓄积的；的；u单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8 8天；天；u单药治疗通常在第单药治疗通常在第2222天完全恢复正常，联合治疗通常在天完全恢复正常，联合治疗通常在7-87-8天后完全恢复正常。天后完全恢复正常。中性粒细胞减少症的处理 u减少用药剂量；减少用药剂量；u推荐使用推荐使用G-CSF G-CSF （集落刺激因子）；（集落刺激因子）；u如并发腹泻需口服广谱抗生素；如并发腹泻需口服广谱抗生素；u合并发热需住院治疗并静

6、脉给予广谱抗生素；合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素；u使用伊立替康治疗期推荐每周进行全血细胞计数；使用伊立替康治疗期推荐每周进行全血细胞计数；u中性粒细胞恢复到中性粒细胞恢复到1,5001,500个个/mm/mm3 3以前不能再使用伊立替以前不能再使用伊立替康；康；开普拓 产品说明书胃肠道反应u伊立替康单药治疗时，使用止吐药后约伊立替康单药治疗时，使用止吐药后约10%10%患者发生严重的恶心及呕吐；患者发生严重的恶心及呕吐；u联合治疗时，严重的恶心和呕吐发生率较低（分别为联合治疗时，严重的恶心和呕吐发生率较低（分别为2.1%2.1%和和2.8%2.8%）；）；u处理：每次注射伊立替康前推

7、荐进行止吐治疗处理：每次注射伊立替康前推荐进行止吐治疗 ；开普拓产品说明书胃肠道反应的处理请让有胃肠道反应的患者尝试下列方法请让有胃肠道反应的患者尝试下列方法：l采用采用“少量多餐少量多餐”的进食方式的进食方式l避免辛辣、味道浓烈或油腻的食物避免辛辣、味道浓烈或油腻的食物l喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒缓患者的胃喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒缓患者的胃l下床之前吃些饼干下床之前吃些饼干l可喝些清汤或果汁可喝些清汤或果汁l经常漱口，避免坚硬食物或让人恶心的气味经常漱口，避免坚硬食物或让人恶心的气味l尽量休息好尽量休息好l嘱患者精神放松，分散注意力，如听音乐、聊天等嘱患者精神放松，分散注意力，如听音乐

8、、聊天等本品本品，静滴亦不能少于，静滴亦不能少于30min.30min.或超或超过过90min90min；一旦一旦。如严格无菌条件。如严格无菌条件（如层流工作台上）进行溶解稀释，首次打开后（如层流工作台上）进行溶解稀释，首次打开后可在室温下保存可在室温下保存1212小时，在小时，在2-82-8保存保存2424小时；小时；在在，如皮肤接触药液，立即，如皮肤接触药液，立即用肥皂和清水彻底冲洗。如粘膜接触药液，立即用肥皂和清水彻底冲洗。如粘膜接触药液，立即用清水冲洗。用清水冲洗。 每个人是不同的 大多数病人的治疗方案是相同的 医药费: 数以万计的钱花在没有疗效的药物治疗 死亡/病重: 2.2 亿严重

9、的病例和超过100万的死亡例数最大的挑战: 药物个体反应的差异 运用新型分子分析方法，根据病人的遗传特征以及所处环境的特点来帮助医师和病人选择最有效的疾病治疗方法，更好地控制疾病的进展甚至预防疾病的发生，从而实现最佳的医学治疗效果个 体 化 治 疗毒性反应: 伊立替康使用时永远的担忧? 拓扑异构酶I的抑制剂 1996年被FDA批准上市 适应症: 晚期结直肠癌、晚期肺癌p毒性反应: 致死性严重腹泻UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶)能催化多种可溶性脂质葡糖醛酸化，增加底物的极性，使其更好的被从体内清除。人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家族。UGT1的

10、基因至少包括13个亚型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。羧酸酯酶UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变改变UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积UGT1A1基因突变功能意义Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497504背景介绍 1996年伊立替康获批上市， FDA就伊立替康在用药方法和剂量上出示黑框警告，表示伊立替康会引起早期和迟发型的腹泻，特别对于迟发型腹泻需要密切关注。 伊立替康毒性与其主要的

11、药物代谢酶UGT1A1有关，而其酶活性高低又受UGT1A1基因多态性的影响*。临床上也出现过使用伊立替康发生严重迟发性腹泻，甚至腹泻处理不当死亡的现象。 目前国外在使用伊立替康前普遍进行UGT1A1基因检测，以此衡量伊立替康的使用可行性及剂量的选择；中国目前尚未普及基因检测，而临床医生出于对严重腹泻不良反应的顾虑，选择不使用或降低剂量使用。* J Surg Concepts Pract 2008 Vol13 No.4 P392个体化医学比传统医学的优势个体化医学比传统医学的优势 伊立替康伊立替康UGT1A1基因检测的意义基因检测的意义1、提高治疗的针对性及有效性，避免不良反应： 通过UGT1A

12、1检测，可以帮助医生确定： 哪些患者适用伊立替康？ 需要选择UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者 不同患者的剂量选择？ 对于UGT1A1*6和UGT1A1*28突变型的患者，尽量使用最低剂量的伊立替康。2、降低治疗风险，争取宝贵的医治时间： 建议术后未化疗之前进行基因检测，可以帮助患者在第一时间确定自身对伊立替 康的耐受程度，避免由于盲目用药而引起不良药物反应，争取最佳治疗时机。3、大幅节省医疗费用： 避免由于发生了严重的不良反应才发现药物不适用所引起的药物及治疗费用浪费。UGT1A1*28UGT1A1*6纯合突变型TA7/7杂合突变型TA6/7野生型TA6/6杂合突变型G/A纯合

13、突变型A/A野生型G/GUGT1A1UGT1A1基因多态性基因多态性Should UGT genotyping be used to identify cancer patients predisposed to severe toxicity?GroupPrevalenceRisk of Toxicity（All Patients-10%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%Based on data from Innocenti et al (2004)Group分

14、布频率毒性反应出现率All Patients-10%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%Patients That Are 6/650%0%中国人中国人UGT1A1 6/6UGT1A1 6/6基因型发生率基因型发生率明显明显高于白种人高于白种人24 王岩等，中华肿瘤杂志2007年12月第29卷第12期，913-16UGT1A1UGT1A1基因型表达不同使基因型表达不同使中国人中国人具有具有更好耐受性更好耐受性2526UGT1A1UGT1A1基因型表达不同使基因型表达不同使中国人中国人具有具有更好耐受性更好耐受性根据基因

15、型伊立替康临床用药建议 *2012年CSCO徐建明分子靶向时代的伊立替康目前尚没有足够的临床研究结果来对不同UGT1A1*28基因分型给出指导性的伊立替康使用剂量，综合既有的临床依据和国内权威专家论述，建议如下：基因分型用药建议野生型180mg/m2杂合型180mg/m2 ，密切关注纯合型降低剂量相关日本研究建议150mg/m2*结论：对于UTG1A1*28纯合型突变的患者，需要适当降低伊立替康的使用剂量，但根据统计在中国此类患者仅占1.2-5%，大部分患者可以根据说明书推荐剂量使用。采血注意事项用抗凝管采血样采血时，有几点注意：p采静脉血需要2-3毫升；p请用EDTA抗凝管，就是医院用的紫色

16、帽子采血管，切勿 使用肝素抗凝的抗凝管；p采血时切勿造成溶血；p采血后请立即邮寄，如果因特殊原因不能及时邮寄，请保存在4度冰箱内，24小时内寄出；p邮寄时请将检测申请单填写完整随样本一起寄出。样本邮寄地址样本邮寄地址：长沙市岳麓区麓谷经济开发区国际工业园A5栋3楼），长沙三济医学检验研究所 标本组 收邮编 410205 ，联系电话联系人 杨学佳 快递上需备注江西区，邮递成功后请邮件或短信告知叶桃每个人是不同的 大多数病人的治疗方案是相同的 医药费: 数以万计的钱花在没有疗效的药物治疗 死亡/病重: 2.2 亿严重

17、的病例和超过100万的死亡例数最大的挑战: 药物个体反应的差异毒性反应: 伊立替康使用时永远的担忧? 拓扑异构酶I的抑制剂 1996年被FDA批准上市 适应症: 晚期结直肠癌、晚期肺癌p毒性反应: 致死性严重腹泻UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变改变UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄积UGT1A1基因突变功能意义Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:49750438UGT1A1UGT1A1基因型表达不同使基因型表达不同使中国人中国人具有具有更好耐受性更好耐受性根据基因型伊立替康临床用药建议 *2012年CSCO徐建明分子靶向时代的伊立替康目前尚没有足够的临床研究结果来对不同UGT1A1*28基因分型给出指导性的伊立替康使用剂量，综合既有的临床依据和国内权威专家论述，建议如下：基因分型用药建议野生型180m