老高血压治疗

1、足剂量培哚普利的足剂量培哚普利的降压治疗降压治疗与高血压患者的心与高血压患者的心血管保护血管保护主要内容主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好循环循环RAS血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素I转换酶转换酶血管紧张素血管紧张素小动脉平滑小动脉平滑肌收缩肌收缩交感神经交感神经冲动发送冲动发送醛固酮醛固酮分分 泌泌外周阻力外周阻力钠水潴留钠水潴留高血压高血压高血压与肾素高血压与肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAAS）ReninAng IAngio

2、tensinogenAng IIBiological effectsACE ARBsACEIsDRIs AT1 ReceptorFeedback Loop-BB- BB利尿剂利尿剂RAAS抑制剂的分类与作用机制抑制剂的分类与作用机制常用常用RAAS阻断剂剂量范围阻断剂剂量范围 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂。常用常用RAASRAAS阻断剂剂量范围阻断剂剂量范围常用常用ACEI ACEI 每日剂量每日剂量常用常用ARB ARB 每日剂量每日剂量卡托普利75300 mg 氯沙坦 25100 mg 依那普利1040 mg缬沙坦 80320 mg福辛普利1040 mg厄

3、贝沙坦 75300 mg赖诺普利1040 mg 替米沙坦 2080 mg培哚普利416 mg 奥美沙坦 2040 mg喹那普利1040 mg 坎地沙坦832 mg雷米普利 520 mg 伊贝沙坦 400800 mg贝那普利1040 mgSECURE研究证实: 应用ACEI的靶剂量可进一步降低颈动脉中层内膜厚度，降低心血管事件风险Effect of Ramipril Was Significant After Adjustment for BP and Hx Hypertension共入组360例伴蛋白尿或慢性肾功能不全的非糖尿病患者随机接受常规剂量贝纳普利10mg/d或滴定至最适剂量（平均20

4、mg/d，10-40mg/d），或者常规剂量氯沙坦50mg/d或滴定至最适剂量（平均100mg/d，50-200mg/d）治疗，平均随访3.7年ROAD研究：循证剂量显著提高临床预后Fan Fan Hou, et al. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 2007最适剂量治疗组更显著降低肾脏主要终点主要终点：血肌酐加倍、ERSD或死亡10mg/d 20mg/d50mg/d100mg/dBenazaprilLosartan首要终点事件发生率- 51%P=0.028- 53%P=0.022为什么大剂量RAAS抑制剂可以更多的降低心血管事件风险危险因素高血压糖尿病组织损伤

5、(冠心病等)重构终末期病变死亡Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.血管紧张素 IIAng II在心血管事件链中的影响在心血管事件链中的影响血管功能障碍血管病变靶器官功能异常(心衰、肾衰)氧化应激/内皮功能障碍 靶器官损害血压升高 冠状动脉血栓冠状动脉血栓心肌缺血心肌缺血冠状动脉疾病冠状动脉疾病动脉粥样硬化动脉粥样硬化内皮功能紊乱内皮功能紊乱心肌梗死心肌梗死心律失常和心律失常和心肌损伤心肌损伤心脏重构心脏重构心室扩张心室扩张充血性心力衰竭充血性心力衰竭终末期心脏病终末期心脏病危险因素危险因素:高血压高血压血脂异常血脂异常胰岛素抵

6、抗胰岛素抵抗吸烟吸烟From Circulation 2006;114:2850-70.ACEI大剂量的大剂量的RAAS抑制剂阻断心血管事件链更全面抑制剂阻断心血管事件链更全面ACEI同时作用于同时作用于RAS系统和缓激肽系统系统和缓激肽系统激肽原激肽原激肽释放酶激肽释放酶缓激肽缓激肽(BK)BK B B2 2 受体受体 血管舒张血管舒张一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素EDHFtPA无活性肽无活性肽血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素 I IAng IIAT1 受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血

7、管完整性PAI-1PAI-1AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体肽链内切酶肽链内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受体受体ACEACEI激肽酶激肽酶II=ACEII=ACEACEIACEI具有最广泛的强适应证具有最广泛的强适应证（JNC 7）利尿剂利尿剂 -阻滞剂阻滞剂ACE抑制剂抑制剂ARB钙拮抗剂钙拮抗剂醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危冠心病高危糖尿病糖尿病 慢性肾病慢性肾病预防再发中风预防再发中风The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572Hyper

8、tension 2003, 42(6):1206-1252英国指南推荐：英国指南推荐：年轻高血压患者应首选年轻高血压患者应首选ACEI年轻高血压患者（小于55岁）年龄55岁或任何年龄的黑人患者A*C或DA*+C 或A*+DA*+C +D增加： 进一步的利尿剂治疗或 -受体阻滞剂或 -受体阻滞剂 考虑咨询专家建议A=血管紧张素转换酶抑制剂*或ACEI不耐受时使用ARBC=钙通道阻滞剂D=噻嗪类利尿剂第一步第四步第三步第二步英国国立健康研究所和英国高血压学会（BSH/NICE)高血压治疗指南BHS/NICE guideline 2006ACEI 的临床实践1420072007血管紧张素转换酶抑制剂

9、在心血管病中应用的专家共识中华医学会心血管病学分会| |中华心血管病杂志编辑委员会小小 结结l循证医学证明大剂量RAAS抑制剂可以降低更多的心血管事件风险l高血压与RAAS系统密不可分，血管紧张素贯穿整个心血管事件lACEI同时作用于RAS系统和缓激肽系统，全面阻断心血管事件链lACEI具有最广泛的适应证，是年轻高血压患者的首选，在高血压治疗中占据核心地位主要内容主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好Guo w, et al .Am J Ther. 2004 May-Jun;11

10、(3):199-205.Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17.无论何种高血压患者无论何种高血压患者培垛普利均能显著降压培垛普利均能显著降压-10.5-17.705101520总人群n=10,425*舒张压收缩压*P65岁高血压人群n=3,010单纯收缩期高血压人群n=863高血压合并心血管总人群n=662其他ACEI疗效不佳人群n=970ARBs疗效不佳人群n=376*-9.0-11.7*-18.4*-8.5*-14.3*-2.1*-18.9*-19.5*-13.3*-6.9*-16.2*-9.4培哚普利剂量加倍培哚普利剂量加倍 降压疗效加倍降压疗效加倍J

11、ulius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17.-4.7-15.0-7.6-8.90481216培哚普利4mg培哚普利8mg舒张压收缩压*P0.001平均血压下降（mmHg）MG Myers. Effects on blood pressure 6 and 24 h after dosing. Can J Cardiol 1996; 12 (11): 1191-1196培哚普利培哚普利剂量加倍剂量加倍 降压疗效加倍降压疗效加倍-8.4-15.9-9.2-11.10481216培哚普利4mg培哚普利8mg舒张压收缩压*P0.05血压下降幅度（mmHg）为什么培哚普利为什

12、么培哚普利剂量加倍、降压疗效加倍？剂量加倍、降压疗效加倍？循环循环ACE和组织和组织ACE对心血管系统的影响对心血管系统的影响Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942肾脏肾脏肾脏肾脏循环循环RAS短期作用短期作用组织组织RAS长期作用长期作用醛固酮分泌醛固酮分泌水水/盐重吸收盐重吸收肾小球肾小球内高压内高压血管肥厚血管肥厚血管收缩血管收缩心脏心脏心脏心脏正性变时作用正性变时作用/致心律失常作用致心律失常作用心肌肥厚心肌肥厚90%以上的以上的ACE是存在于人体组织中的是存在于人体组织中的 心脏和血管壁中含有丰富的ACE,主要来自自身的合成，可检测到其m

13、RNA的表达Zhuo JL, Froomes P, Casley D, et al. Circulation，1997， 96: 174-182.循环中ACEI含量1%-10%组织中ACEI含量90%-99% Cardiovascular Therapy 2009;7:3455-360 Cardiovascular Therapy 2009;7:3455-360 DD5010-11水溶性脂溶性组织亲和力脂溶性的培哚普利抑制组织型的ACE作用更强组织型培哚普利组织型培哚普利剂量增加，阻断剂量增加，阻断ACE的作用增加的作用增加 组织型培哚普利剂量增加与局部组织中的ACE结合更持久，对血管紧张素转

14、换酶的抑制作用时间也更长，阻断ACE的作用增加，能长效平稳降压 组织型培哚普利剂量增加可显著上调内皮型一氧化氮合酶活性，降低内皮凋亡率和血管紧张素II水平，并增加缓激肽水平，明显改善依赖内皮的血管扩张功能Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.小小 结结l培哚普利显著降低高血压患者血压l培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍，来源于自身的脂溶性ACEI特性，抑制组织型的ACE作用更强l组织型培哚普利剂量加倍，阻断ACE作用增强，并且显著改善血管功能主要内容主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位 培哚普利8m

15、g剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好ACEI的靶器官保护的靶器官保护p 心脏保护作用心脏保护作用逆转逆转LVHLVH，改善心室功能，治疗心衰，降低心脏事件及死亡率，改善心室功能，治疗心衰，降低心脏事件及死亡率p 肾脏保护作用肾脏保护作用减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，减少终末期肾衰发生减少蛋白尿，延缓肾功能恶化，减少终末期肾衰发生缓解糖尿病肾病进展缓解糖尿病肾病进展p 血管保护血管保护改善血管内皮功能，改善动脉顺应性，延缓动脉粥样硬化进展改善血管内皮功能，改善动脉顺应性，延缓动脉粥样硬化进展ACEIACEI的靶器官保护的循证医学证据的靶器官保护的循

16、证医学证据证据：证据： HOPE (ACEIHOPE (ACEI心脏预防评估心脏预防评估) ) SOLVD SOLVD（ACEIACEI左心室功能不全研究）左心室功能不全研究） AIPRI (ACEI AIPRI (ACEI治疗预防肾脏衰竭的进展治疗预防肾脏衰竭的进展) ) EUROPA EUROPA ( (ACEIACEI在在稳定性冠心病患者的研究稳定性冠心病患者的研究) ) PROTECT (ACEI PROTECT (ACEI消退血管增厚试验消退血管增厚试验) ) PROGRESS (ACEI PROGRESS (ACEI预防再卒中研究预防再卒中研究) )证实了证实了ACEI在显著控制降

17、低患者血压保护靶器官，在显著控制降低患者血压保护靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件降低心血管疾病死亡率和心血管事件 ACEI是一类具有多效性作用的药物。它既可抑制循环RAS作用发挥降血压作用 在使用较大剂量时，尤其是对组织ACE亲和力强的ACEI，更可抑制组织RAS的过度激活而发挥对心、肾血管的保护作用ACEI靶器官保护具有剂量依赖性靶器官保护具有剂量依赖性 ASCOT研究中的雅施达研究中的雅施达4-8mg/日日 -比较氨氯地平比较氨氯地平/培哚普利与阿替洛尔培哚普利与阿替洛尔/苄氟噻嗪苄氟噻嗪2种抗种抗 高血压治疗方案对预防心血管事件的影响高血压治疗方案对预防心血管事件的影响Bjorn

18、 Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906氨氯地平 培哚普利(4-8mg)阿替洛尔 苄氟噻嗪19,257 名高血压患者PROBE 设计ASCOT-BPLA研究者主导研究者主导, 国际多中心参与国际多中心参与随机、对照研究随机、对照研究安慰剂阿托伐他汀 10 mg双盲ASCOT-LLA10,305 患者TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906Summary of all end pointsAmlodipine perindopril better Atenolol

19、thiazide better0.500.701.001.45Primary Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHDSecondaryNon-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHDTotal coronary end pointTotal CV event and proceduresAll-cause mortalityCardiovascular mortalityFatal and non-fatal strokeFatal and non-fatal heart failure2.000.90 (0.79-1.02)0.

20、87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)Unadjusted HR (95% CI)培哚普利培哚普利8 mg显著减少心血管疾病死亡率显著减少心血管疾病死亡率Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906EUROPA 研究中的培垛普利研究中的培垛普利8mg/日日 -培垛普利培垛普利8mg/日治疗慢性稳定性冠心病患者的日治疗慢性稳定性冠心病患者的 安全性与耐受性安全性与耐受性EUR

21、OPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. 设计培哚普利（雅施达）培哚普利（雅施达） 8 mg 每天一次培哚普利使主要终点事件培哚普利使主要终点事件心血管死亡、心肌心血管死亡、心肌梗死和复苏的心脏骤停风险降低梗死和复苏的心脏骤停风险降低20%(P=0.0003)EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. EUROPA研究的主要研究终点EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. PREAMI研究中的雅培垛普利研究中的雅培垛普利8mg/日日 -培垛普

22、利培垛普利8mg/日治疗老年急性心梗后患者的日治疗老年急性心梗后患者的 安全性与耐受性安全性与耐受性雅施达老年急性心梗心脏重构研究雅施达老年急性心梗心脏重构研究M1M3M6M12急性心肌梗死住院筛选入选1252例AMI后患者，年龄65岁，LVEF尚可安慰剂培哚普利培哚普利8 mg培哚普利4 mg治疗1个月临床检查和超声检查评估1年接受了11 4 天充分的治疗24小时ACEI洗脱期培哚普利培哚普利8 mg治疗11个月研究设计研究设计Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. l N=1 252l 65岁，急性心肌梗死后患者l 培哚

23、普利8 mg，治疗1年左室重构：定义为左室舒张末容积（LVEDV）增加8%0102030405060安慰剂培哚普利8 mg46%P0.001Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. 培哚普利8 mg逆转急性心肌梗死后心室重构0左室重构的发生率（%）培哚普利培哚普利8mg心血管保护的循证剂量心血管保护的循证剂量1.Fox KM et al. Lancet 2003;362:782-788. 2.The PREAMI Investigators. Arch Intern Med. 2006;166:659-6663.Bjorn D

24、ahlof et al. Lancet 2005;366:895-906010203040心血管死亡、心肌梗死或可复苏的心脏骤停1相对风险下降（%）死亡、因心力衰竭住院或左室重构2心血管死亡3-24%*P=0.001氨氯地平5-10mg培哚普利4-8mg/日5.5年-38%*P0.001培哚普利8mg/日12个月-20%*P=0.0003培哚普利8mg/日4.2年*P值为与安慰剂相比*P值为与对照组（阿替洛尔 苄氟噻嗪）相比主要内容主要内容 大剂量RAAS抑制剂在高血压治疗中的重要地位 培哚普利8mg剂量加倍，降压疗效加倍 培哚普利8mg是心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好中国研究：

25、中国研究：评价雅施达8mg/日治疗稳定性冠心病伴有或不伴有血压升高患者安全性的多中心临床研究严晓伟教授参加单位：参加单位：北京协和医院北京协和医院广州中山大学第二附属医院广州中山大学第二附属医院上海瑞金医院上海瑞金医院首都医科大学附属北京朝阳医院首都医科大学附属北京朝阳医院武汉协和医院武汉协和医院上海仁济医院上海仁济医院中华心血管病杂志2007年12月第35卷第12期：1130-1132研究流程图研究流程图W0W4W8剂量调整剂量调整剂量维持剂量维持入选入选调整剂量至调整剂量至结束结束 雅施达雅施达6 6mgmg或或8 8mgmg/ /日日 雅施达雅施达8 8mgmg/ /日日 W-4雅施达雅

26、施达4 4mgmg/ /日日 既往治疗既往治疗中华心血管病杂志2007年12月第35卷第12期：1130-1132培哚普利培哚普利8mg 绝大多数中国患者可安全耐受绝大多数中国患者可安全耐受中华心血管病杂志2007年12月第35卷第12期：1130-113293.6%的患者可以安全耐受培哚普利8mg2.8%的患者因咳嗽未能将剂量增加到8mg3.7%的患者因血压偏低未能将剂量增加到8mg ACEI因为全面的降压机制作用，可以阻断心血管事件链的每个环节，适用于最广泛的高血压人群，是众多指南推荐的首选药物，因此是高血压治疗的核心用药。 ACE抑制剂能全面阻断心血管事件链，不同的ACEI药物降压疗效是

27、不一样的，培哚普利谷峰比值高，能24小时强化持久平稳降压，并且剂量加倍降压疗效加倍 大量的循证医学证实了ACEI控制血压以外的益处是保护靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件，且有证据提示这些效应存在剂量依赖性，培哚普利8mg具有心血管保护的循证剂量 培哚普利8mg安全性好，适合中国高血压患者长期使用总总 结结谢谢！谢谢！常用常用RAAS阻断剂剂量范围阻断剂剂量范围 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂。常用常用RAASRAAS阻断剂剂量范围阻断剂剂量范围常用常用ACEI ACEI 每日剂量每日剂量常用常用ARB ARB 每日剂量每日剂量卡托普利75300 mg 氯沙坦 2510