毒作用影响因素

1、外源化学物毒性作用外源化学物毒性作用的的 影影 响响 因因 素素毒作用过程毒作用过程接触接触吸收吸收靶剂量靶剂量生物效应生物效应健康效应健康效应毒性作用是毒物与机体相互作用的结果，进入机体的毒物只有到达毒性作用是毒物与机体相互作用的结果，进入机体的毒物只有到达靶组织并在一定作用浓度和时间下才能表现其毒性作用。靶组织并在一定作用浓度和时间下才能表现其毒性作用。毒物本身毒物本身的因素的因素与与染毒染毒有关的因素有关的因素与与机体机体有关的因素有关的因素外外环境环境因素因素化学物的联合作用化学物的联合作用一、毒物因素一、毒物因素 化学结构：决定毒物化学结构：决定毒物理化性质理化性质和和化学活性化学活

2、性取代基：取代基： 苯苯：麻醉、抑制造血；：麻醉、抑制造血； 甲苯、二甲苯甲苯、二甲苯：抑制造血作用不明显；：抑制造血作用不明显； 苯的氨基硝基化合物苯的氨基硝基化合物：形成高铁血红蛋白；：形成高铁血红蛋白； 硝基苯或卤代苯硝基苯或卤代苯：具有肝毒性。：具有肝毒性。 烷烃与卤代烃：后者毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代越多，毒性越大。烷烃与卤代烃：后者毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代越多，毒性越大。 如如CClCCl4 4CHClCHCl3 3CHCH2 2ClCl2 2CHCH3 3ClCl 烷、醇、酮等碳氢化合物烷、醇、酮等碳氢化合物： 碳原子越多，毒性越大碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲

3、醛例外）。（甲醇和甲醛例外）。 但是，碳原子数超过一定限度时（一般为但是，碳原子数超过一定限度时（一般为7-97-9个碳原子），毒性反而下降（戊烷个碳原子），毒性反而下降（戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速下降）。己烷庚烷，但辛烷毒性迅速下降）。3. 3. 分子饱和度：分子饱和度： 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性也增加，如乙烷的毒性碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性也增加，如乙烷的毒性 乙烯的毒性乙烯的毒性 异庚烷，正己烷异庚烷，正己烷 新己烷；新己烷； 环戊烷戊烷。环戊烷戊烷。 认识化学结构与毒作用规律的认识化学结构与毒作用规律的关系，对于关系，对于预测预测同类化学物质同类化学物质的毒性作用具

4、有重要参考价值。的毒性作用具有重要参考价值。理化性质理化性质外环境中的稳定性，代谢转化过程外环境中的稳定性，代谢转化过程 溶解度溶解度 脂水分配系数：指有机化合物在脂相和水相中的溶解分配率。影响化学物脂水分配系数：指有机化合物在脂相和水相中的溶解分配率。影响化学物透过透过脂质膜结构的能力脂质膜结构的能力，与其在机体内的，与其在机体内的生物转运和分布特征生物转运和分布特征、代谢特征代谢特征，及，及作用部位或靶位点作用部位或靶位点有关有关. . 脂溶性物质易以简单扩散的方式通过脂质双脂溶性物质易以简单扩散的方式通过脂质双分子层，分子层，易在脂肪蓄积易在脂肪蓄积，易犯神经系统。，易犯神经系统。 在水

5、中的在水中的溶解度越大，毒性越大溶解度越大，毒性越大，如，如AsAs2 2O O3 3 较较AsAs2 2S S3 3溶解度大溶解度大3 3万倍，毒性也远远大于万倍，毒性也远远大于AsAs2 2S S3 3。 气态化学物的水溶性：可影响其在呼吸道的气态化学物的水溶性：可影响其在呼吸道的吸收部位。易溶于水的吸收部位。易溶于水的HFHF等主要作用于上等主要作用于上呼吸道，不易溶于水的呼吸道，不易溶于水的NONO2 2则可深入至肺泡。则可深入至肺泡。 分散度：分散度： 影响颗粒进入呼吸道的深度和溶解度，从而影响毒性。影响颗粒进入呼吸道的深度和溶解度，从而影响毒性。 如只有直径如只有直径 5 5mm的

6、微粒才可以进入肺泡。大于的微粒才可以进入肺泡。大于1010mm的气溶胶一般的气溶胶一般被阻于上呼吸道后被咳出；被阻于上呼吸道后被咳出； 0.5 0.5mm的气溶胶可达肺泡，但因布朗运动还的气溶胶可达肺泡，但因布朗运动还可经呼吸道排出；可经呼吸道排出；0.10.1mm的气溶胶则因弥散作用易沉积于肺泡壁。的气溶胶则因弥散作用易沉积于肺泡壁。 挥发性：挥发性：半数致死浓度相同时，挥发性大的危害性大。如，苯与苯乙烯的半数致死浓度相同时，挥发性大的危害性大。如，苯与苯乙烯的LCLC5050均为均为4545mgmgL L左右，但苯的挥发性较苯乙烯大左右，但苯的挥发性较苯乙烯大1111倍，故其经呼吸道吸倍，

7、故其经呼吸道吸入的危害性远较苯乙烯为大。入的危害性远较苯乙烯为大。 电离度和荷电性电离度和荷电性：弱酸性与弱碱性有机化合物只有在适宜的弱酸性与弱碱性有机化合物只有在适宜的pHpH条件下，维持条件下，维持非离子型时才能经胃或小肠吸收。非离子型时才能经胃或小肠吸收。分子量：分子量：分子量较小的化合物大部分随同尿液排出进入胆汁者仅为小部分。分子量较小的化合物大部分随同尿液排出进入胆汁者仅为小部分。较小分子量（较小分子量（200 腹膜内腹膜内注射注射肌肉注射肌肉注射 皮下注射皮下注射 皮内注射皮内注射 口服口服 经皮肤给药经皮肤给药。 一般毒物的经皮毒性较经口毒性小，但也有例外，如氨基氰经口摄入，转化

8、一般毒物的经皮毒性较经口毒性小，但也有例外，如氨基氰经口摄入，转化为尿素，在肝脏进一步解毒。为尿素，在肝脏进一步解毒。 给药容积给药容积 经口给予的测试毒物容积一般不超过体重的经口给予的测试毒物容积一般不超过体重的2-3%2-3%。鼠类静脉剂量。鼠类静脉剂量0.5 大鼠大鼠 兔兔 苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨氨基苯酚，而在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚基苯酚 。 质的差异质的差异： 如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同工酶。为外推毒理学资料，首先应考虑为外推毒理学资料，首先应

9、考虑所选的动物物种对待测化学物的毒性反所选的动物物种对待测化学物的毒性反应及其在机体内的代谢与人类是一致的应及其在机体内的代谢与人类是一致的. .（二）代谢酶的多态性（二）代谢酶的多态性 代谢酶基因的多态性代谢酶基因的多态性是指一个或多个等位基是指一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异，在人群中呈不连因发生突变而产生的遗传变异，在人群中呈不连续多峰曲线分布，从而引起代谢酶活性的变化，续多峰曲线分布，从而引起代谢酶活性的变化，使其活性或高或低，或引起酶蛋白部分消失，甚使其活性或高或低，或引起酶蛋白部分消失，甚至全部消失。至全部消失。 细胞色素细胞色素P-450P-450酶类酶类、酯酶、环氧化

10、物水解酶酯酶、环氧化物水解酶（EHEH）、）、谷胱甘肽硫转移酶（谷胱甘肽硫转移酶（GSTGST）、）、甲基转移甲基转移酶（酶（MTMT）、）、乙酰基转移酶（乙酰基转移酶（NATNAT）、）、葡萄糖葡萄糖-6-6-磷磷酸脱氢酶（酸脱氢酶（G6PDG6PD）等。等。 修复功能的个体差异修复功能的个体差异蛋白质蛋白质修复：修复：如甲硫氨基酸残基受到氧化后，可通过甲硫氨基酸氧化还原酶如甲硫氨基酸残基受到氧化后，可通过甲硫氨基酸氧化还原酶使之修复。使之修复。脂质脂质修复：修复：可通过转移、释放受损脂质，生成更新的脂质，使生物膜受损部可通过转移、释放受损脂质，生成更新的脂质，使生物膜受损部位得以恢复。有些

11、也可由相应的酶修复。位得以恢复。有些也可由相应的酶修复。DNADNA修复：修复：某些遗传修复缺陷对某些遗传修复缺陷对DNADNA敏感性的影响敏感性的影响 如着色性干皮病如着色性干皮病（XPXP）：）：多种多种DNADNA修复缺陷，修复缺陷，XPXP纯合子对致纯合子对致癌因素作用的敏感性比常人高出癌因素作用的敏感性比常人高出100100倍，杂倍，杂合子的敏感性高出合子的敏感性高出5 5倍。倍。修复酶的多态性修复酶的多态性 酶的数量的差异，酶活性的差异酶的数量的差异，酶活性的差异 受体蛋白与毒作用敏感性受体蛋白与毒作用敏感性毒作用的靶分子毒作用的靶分子 不同毒物作用于不同的受体不同毒物作用于不同的

12、受体受体本身的变异受体本身的变异 受体在细胞表面上的分布及数量在不同受体在细胞表面上的分布及数量在不同个体、不同器官组织、细胞及不同的生理和个体、不同器官组织、细胞及不同的生理和病理状态下有差异。病理状态下有差异。宿主的其它因素宿主的其它因素动物品系动物品系复杂的环境影响与适应导致遗传变异，出复杂的环境影响与适应导致遗传变异，出现不同品系。现不同品系。不同品系动物都存在着各异的遗传特征，不同品系动物都存在着各异的遗传特征，在免疫应答、生化酶系等都有着一定的差在免疫应答、生化酶系等都有着一定的差别。别。人类不同种族、不同民族、甚至不同家族人类不同种族、不同民族、甚至不同家族其遗传特征都存在差别，

13、所以形成高危人其遗传特征都存在差别，所以形成高危人群。群。 2. 2.个体因素个体因素 动物的个体在相同的遗传背景下会有某些动物的个体在相同的遗传背景下会有某些变异，对化学物的毒性反应造成影响变异，对化学物的毒性反应造成影响。 性别性别 激素水平不同，生理活动出现差异激素水平不同，生理活动出现差异年龄年龄 出生出生-性成熟前，成年期，老年期性成熟前，成年期，老年期化学物母体毒性化学物母体毒性 代谢产物：幼年比老年敏代谢产物：幼年比老年敏感；感；化学物母体毒性化学物母体毒性 代谢产物：成年毒性大，代谢产物：成年毒性大，幼年与老年不敏感。幼年与老年不敏感。 生理状况生理状况处于处于疾病状况疾病状况

14、时，毒性反应有差异时，毒性反应有差异正常生理状况下，正常生理状况下，生物时间节律生物时间节律：胃液：胃液pHpH值、尿液值、尿液pHpH值、胃肠运动、心输出量、值、胃肠运动、心输出量、各种体液的分泌速度等各种体液的分泌速度等毒理学试验研究中，尤其是亚慢性与慢毒理学试验研究中，尤其是亚慢性与慢性试验的每日染毒时间必须固定，以防止性试验的每日染毒时间必须固定，以防止出现毒性时间差异。出现毒性时间差异。营养状况营养状况 缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白质及一些维缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白质及一些维生素（生素（VAVA、VEVE、VCVC、VB2VB2）和必需微量元素和必需微量元素（如（如ZnZn、FeFe

15、、MgMg、SeSe、CaCa等），均可改变机等），均可改变机体对外源化合物的代谢转化。体对外源化合物的代谢转化。生活方式生活方式 饮食、酗酒、吸烟等生活方式可增加某些饮食、酗酒、吸烟等生活方式可增加某些毒物作用的敏感性毒物作用的敏感性 五、化学物的联合作用五、化学物的联合作用 同时或先后接触两种或两种以上外源化学同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应被称为物对机体产生的毒性效应被称为联合作用。联合作用。 联合作用的类型联合作用的类型 1. 1.非交互作用非交互作用 ( (noninteractive combined effects)noninteractive comb

16、ined effects) 2. 2.交互作用（交互作用（interactioninteraction） 1.1.非交互作用非交互作用Q 相加作用（相加作用（addition joint actionaddition joint action） 指每一化学物以同样的方式，相同的机制，指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同。它们作用于相同的靶，仅仅它们的效力不同。它们对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对对机体产生的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和。机体产生效应的算术总和。 简单的相似作用简单的相似作用 简单的联合作用简单的联合作用 剂量相加

17、作用剂量相加作用Q 独立作用（独立作用（independent actionindependent action） 也称为简单的独立作用、简单的不同作用也称为简单的独立作用、简单的不同作用或反应（或效应）相加作用。或反应（或效应）相加作用。 在这一事件中，各化学物不相互影响彼此在这一事件中，各化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能( (但不是必然但不是必然) )不同，各化学物表现出各自的毒不同，各化学物表现出各自的毒性效应。性效应。 效应相加是对混合物中每个化合效应相加是对混合物中每个化合物的反应的总合决定的相加效应。物的反应的总合决定

18、的相加效应。2.2.交互作用（交互作用（interactioninteraction） 两种或两种以上化学物造成比预期的相加两种或两种以上化学物造成比预期的相加作用更强的作用更强的( (协同，增强协同，增强) )或更弱的或更弱的( (拮抗作用拮抗作用) )联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的联合效应，在毒理学中称之为化学物对机体的交互作用交互作用。 毒物动力学相中的交互作用可以是相互之毒物动力学相中的交互作用可以是相互之间的化学反应或对吸收和排泄过程的相互影响，间的化学反应或对吸收和排泄过程的相互影响，但最明显最重要的是但最明显最重要的是酶诱导和酶诱导和/ /或抑制作用或抑制作用，化化合物

19、通过影响生物转化酶的量影响其他化学物合物通过影响生物转化酶的量影响其他化学物的毒性。如果两种化学物竞争同一个受体，可的毒性。如果两种化学物竞争同一个受体，可发生毒效学的交互作用。发生毒效学的交互作用。 Q 协同作用（协同作用（synergistic effectsynergistic effect） 化学物对机体所产生的总毒性效应大于化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个化学物单独对机体的毒性效应总和，各个化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强，称为协同作用。即毒性增强，称为协同作用。 隐性同源性协同作用隐性同源性协同作用：化学结构、作用化学结构、作用部位和作用机制都毫无共同之处的一些物部

20、位和作用机制都毫无共同之处的一些物质，如其最终效应一致，也可产生协同作质，如其最终效应一致，也可产生协同作用。用。Q 加强作用（加强作用（potentiation joint actionpotentiation joint action） 一种化学物对某器官或系统并无毒性，一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。毒性效应增强，称为加强作用。 多出现在吸收被促进、排泄被延缓、多出现在吸收被促进、排泄被延缓、活化酶被诱导或解毒酶受抑制的情况。活化酶被诱导或解毒酶受抑制的情况。Q 合作协同作用（合作协同作

21、用（coalitive synergismcoalitive synergism） 两种化学物在体内相互作用产生一种两种化学物在体内相互作用产生一种新的化学物或其中一种化学物的结构受到新的化学物或其中一种化学物的结构受到改变，从而产生两种化学物单独作用时不改变，从而产生两种化学物单独作用时不会产生的有害效应。会产生的有害效应。 如亚硝酸盐和胺类可在胃内反应生成如亚硝酸盐和胺类可在胃内反应生成亚硝胺类化合物，为强致癌物。亚硝胺类化合物，为强致癌物。Q 拮抗作用（拮抗作用（antagonistic joint actionantagonistic joint action） 化学物对机体所产生的联

22、合毒性效应低于化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作各个化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。其机制可以是功能性拮抗、化学性拮抗用。其机制可以是功能性拮抗、化学性拮抗（灭活）、处置拮抗、受体性拮抗。（灭活）、处置拮抗、受体性拮抗。 The endThe end一、毒物因素一、毒物因素 化学结构：决定毒物化学结构：决定毒物理化性质理化性质和和化学活性化学活性取代基：取代基： 苯苯：麻醉、抑制造血；：麻醉、抑制造血； 甲苯、二甲苯甲苯、二甲苯：抑制造血作用不明显；：抑制造血作用不明显； 苯的氨基硝基化合物苯的氨基硝基化合物：形成高铁血红蛋白；：形成高铁血红蛋

23、白； 硝基苯或卤代苯硝基苯或卤代苯：具有肝毒性。：具有肝毒性。 烷烃与卤代烃：后者毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代越多，毒性越大。烷烃与卤代烃：后者毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代越多，毒性越大。 如如CClCCl4 4CHClCHCl3 3CHCH2 2ClCl2 2CHCH3 3ClCl环境中其它物理因素环境中其它物理因素 紫外线：紫外线：适量时可提高机体对六氯苯的耐受。适量时可提高机体对六氯苯的耐受。 噪声：噪声：增加耳毒性药物的损害作用。增加耳毒性药物的损害作用。 气湿：气湿：高温、高湿环境下，表皮角质水合作用增高，化合物更易吸收，多高温、高湿环境下，表皮角质水合作用增高，化合物更

24、易吸收，多汗时化学物也易于粘附于皮肤表面。汗时化学物也易于粘附于皮肤表面。 气压：气压：在低压环境下，如高原，由于缺氧，氧张力改变，洋地黄的毒性降在低压环境下，如高原，由于缺氧，氧张力改变，洋地黄的毒性降低，而氨基丙苯的毒性却增强。低，而氨基丙苯的毒性却增强。 毒理学研究中，实验动物应当处于恒温、恒湿、恒压环境，以减少气毒理学研究中，实验动物应当处于恒温、恒湿、恒压环境，以减少气温与湿度、气压等因素变化对毒性的影响。温与湿度、气压等因素变化对毒性的影响。（二）代谢酶的多态性（二）代谢酶的多态性 代谢酶基因的多态性代谢酶基因的多态性是指一个或多个等位基是指一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异，在人群中呈不连因发生突变而产生的遗传变异，在人群中呈不连续多峰曲线分布，从而引起代谢酶活性的变化，续多峰曲线分布，从而引起代谢酶活性的变化，使其活性或高或低，或引起酶蛋白部分消失，甚使其活性或高或低，或引起酶蛋白部分消失，甚至全部消失。至全部消失。 细胞色素细胞色素P-450P-450酶类酶类、酯酶、环氧化物