赵彩芸-临床试验的质量控制

1、LOGO进行国际多中心临床试验具备的条件进行国际多中心临床试验具备的条件 国际多中心临床试验是一种很好的保证国内外药品同步注册的方式，在任何领域都可以实施国际多中心临床试验。进行的机构条件： SFDA认证通过的临床试验机构与专业； 可以按照 ICH GCP 要求进行临床试验； 可以接受来自国际申办方的实地调查、试验过程中的监察与稽查； 具备试验所需要的试验设施和条件；2进行国际多中心临床试验具备的条件进行国际多中心临床试验具备的条件预先探讨影响试验药的安全性和有效性因素( 人种、地域、患者背景等) 的同时，可以实施以上相关因素的亚组分析，并对此有适当的考虑。能够把握如生活习惯等的社会差异或者试

2、验的管理、运营等试验实施状况，针对认同的差异是否会对试验结果产生影响等，有适当的考虑。3关于关于ICH-GCP与与确立的两个主题确立的两个主题v 1990年. 人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)指导委员会成立 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)v 使全球任何地方进行的临床研究都遵守同样的规则成为可能v 涵盖了临床研究中关注的三个主要问题 1. 保护受试者；2. 试验的科学性；

3、3. 完整真实性。4ICH-GCP的实施的实施v1997年，ICH-CCP被加人到美国的联邦注册法 FDA希望所有在美国之外进行的，用于支持药品上市许可申请(NDA)的临床试验，均须按照ICH-GCP原则进行 v日本于1997年4月施行了ICH-CCP v欧洲药品注册机构(CPMP)要求，自1997年1月1日起，所有在欧洲为药品注册的目的进行的临床试验，都必须按照ICH-GCP指导原则进行 药品临床试验管理国际统一标准逐步形成药品临床试验管理国际统一标准逐步形成5GCP-临床试验质量保证宗旨临床试验质量保证宗旨 二个核心 v保护受试者的权益并保障其安全v保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠6

4、 QC 监查监查 monitor 稽查稽查 audit 检查检查 inspection监查员监查员稽查员稽查员SFDA/PDA检查员检查员申办者申办者研究者研究者质量质量记记录录SOP78质量控制分类与分级质量控制分类与分级 分类v一般质控v系统质控v项目质控 分级v一级质控v二级质控v三级质控9临床试验一级质控临床试验一级质控 专业组质控-质量保证员临床试验方案的启动与研究方案培训ICF审核与GCP过程执行情况试验中试验方案的执行情况原始记录和CRF的核对与溯源临床试验进度监督及协调，问题及时反馈10临床试验二级质控临床试验二级质控临床专业负责人-PI把握临床试验的总体进展检查和监督各临床研

5、究者执行临床试验方案、流程的情况，及时纠正任何偏离研究方案的情况及时处理与掌握严重不良事件发生的全部情况对原始数据负责，对CRF及时审核并签字11临床试验三级质控临床试验三级质控 机构质控-机构质量保证员v协助专业组准备试验前准备与培训v定期巡查项目进展情况，抽查试验原始病历、检查项目、CRF、知情同意书等记录并溯源v定期监查临床试验用药物的发放和使用是否按GCP和方案执行v定期抽查检验科、相关科室仪器设备的使用、保养、维修是否按已制定的SOP执行v监督研究档案及时归档12临床试验监察的目的临床试验监察的目的v确保遵守试验方案v确保记录的准确性v确保记录的完整性v确保受试者得到保护v确保遵从G

6、CP及现行法规13稽查稽查 v系统的、独立的对临床研究的相关行为和档案的检查，来评价临床研究的运作及其数据的收集、记录、分析和报告是否遵循试验方案、SOP、GCP和相关法规要求。 14稽查人员稽查人员v是由药政监督管理部门或申办者委托不直接涉及该临床试验的人员所进行的一种系统性检查；v是独立的观察者；v熟悉研究规定和GCP要求；v具有有效评估和解决实际问题的能力。15稽查的作用稽查的作用 v发现不合格的数据；v改进临床试验的进程 ；v明确有关人员是否需要培训 ；v根据存在问题采取处理措施 ；v验证新药申请的数据是否符合法规要求 。16类型类型 机构稽查 项目稽查 系统稽查 记录记录美国美国FD

7、A在进行检查时所尊循的原则：在进行检查时所尊循的原则：“没有书面记录就不承认有关行为发生过”( Not documented, not happened)记录：依据性文件：依据性文件：SFDA批件，委托合同，研究协议，伦批件，委托合同，研究协议，伦理批件，研究方案，理批件，研究方案，SOP等等试验记录：原始资料，试验记录：原始资料，ICF，采购证明，设备校准维，采购证明，设备校准维护记录，监察记录，药品环节记录等护记录，监察记录，药品环节记录等17检查或视察检查或视察 v检查或视察是药品监督管理部门对从事药物临床试验的单位对GCP和有关法规的依从性进行的监督管理手段，是对开展药物临床试验的单位

8、的组织机构、人员、设施、文件、记录、试验药品保管及其他方面进行的现场考核和评估过程。 18检查的类型检查的类型v随机检查v有因检查v专项检查v项目核查v日常监督检查v机构资格认定复核检查19检查的类型检查的类型-机构检查机构检查v机构检查一般是对药物临床研究机构的软硬件是否符合GCP及有关法规要求的全面评估。 包括：v以资格认定为目的的现场检查；v对获得资格后的研究机构跟踪检查和定期复查(三年一次现场复核检查）；v对研究机构执行GCP的日常监督检查。 20检查的类型检查的类型-项目检查项目检查v是针对正在进行或已经完成的药物临床试验适时地现场检查，以确定或证实一项或多项药物临床试验的实施过程。

9、 包括v实施的条件和人员，受试者的入选、试验的开展、数据的记录分析、报告是否符合GCP及其他法规的要求，是否遵循IEC批准的试验方案及研究机构的各项SOP，所提交的临床试验报告是否与原始资料一致。 21检查的方式检查的方式 v定期检查v有因检查：受试者入选率过高或过低 可能因素：v研究机构同时承担过多的试验项目 v提交的新药注册资料中安全性和有效性结果超常 v第三方面反应承担单位存在严重违反GCP的行为 v在临床试验过程或申报资料中涉嫌违规的单位 v承担或申报临床试验项目的单位存在不良记录史等 22检查的依据检查的依据v中华人民共和国药品管理法v中华人民共和国药品管理法实施条例v药品注册管理办

10、法v药物临床试验质量管理规范v ICH-GCPv 药物研究机构资格认定办法v 药物临床试验伦理审查工作指导原则v 药品临床试验、统计指导原则(SFDA-CDE网站)v .23公共部分专业机构及办公室机构及办公室机构检查涉及的范围机构检查涉及的范围伦理委员会伦理委员会I期临床试验研究室期临床试验研究室各临床专业各临床专业24机构检查机构检查v组织结构和人员组织结构和人员 组织结构组织结构 ：框架图框架图 人员岗位人员岗位 ：机构负责人；质量保证负责人机构负责人；质量保证负责人 ；PI；临床研究协调员临床研究协调员 ；研究医生研究医生 、护士；药师；护士；药师；其他其他v临床试验场所、环境及设施临

11、床试验场所、环境及设施 试验场所试验场所 ；试验环境试验环境 ；医疗设施医疗设施 ；辅助设施辅助设施 ；档案设施档案设施 ；安全管理及废物处理安全管理及废物处理 等等v仪器、材料与试验药物仪器、材料与试验药物 v管理制度及标准操作规程（管理制度及标准操作规程（SOP） v临床试验的管理和实施临床试验的管理和实施 25临床试验专业组研究人员临床试验专业组研究人员v主要研究者不尽职，只是挂名；主要研究者不尽职，只是挂名；v个别专业、职称与资格与试验要求不符；个别专业、职称与资格与试验要求不符；v缺少临床试验技术和缺少临床试验技术和GCP培训，有证书但没有培训，有证书但没有能力；能力；v临床抢救经验

12、和紧急处理突发医疗事件的能力临床抢救经验和紧急处理突发医疗事件的能力欠缺；欠缺； 研究人员组成不合理，分工不明确，不了解试研究人员组成不合理，分工不明确，不了解试验项目相关背景、有关规定和各自职责。验项目相关背景、有关规定和各自职责。 26存在问题存在问题 抢救设备：没有定期校验记录、使用记录、维抢救设备：没有定期校验记录、使用记录、维护记录；护记录； 急救药品的配备不全，摆放位置混乱，抢救预急救药品的配备不全，摆放位置混乱，抢救预案有准备，但流于形式；案有准备，但流于形式； 抢救重症监护病房抢救重症监护病房（如如CCU、ICU）与试验场）与试验场所相隔较远；所相隔较远； 医护人员不能熟练操作

13、各种抢救设备；医护人员不能熟练操作各种抢救设备； 应急抢救通道不畅通。应急抢救通道不畅通。27与临床试验相匹配的设施存在问题与临床试验相匹配的设施存在问题v 试验药物及试验用品专用储藏设施与储藏条件试验药物及试验用品专用储藏设施与储藏条件仅为摆设：仅为摆设： 药品柜或储药冰箱药品柜或储药冰箱( (带锁带锁) )、生物标本储藏柜、生物标本储藏柜( (带锁带锁) ) 等温度、湿度记录；等温度、湿度记录；v专业必备的特殊医疗仪器不全；专业必备的特殊医疗仪器不全；v没有保护受试者隐私的接待场所；没有保护受试者隐私的接待场所；v没有单独的试验资料保存柜没有单独的试验资料保存柜/ /室。室。 28管理制度

14、及管理制度及SOPv管理制度：管理制度： 试验药物管理、人员培训、仪器设备管理、试验药物管理、人员培训、仪器设备管理、文件管理文件管理 具有专业特色的标准操作规程具有专业特色的标准操作规程v应急预案和急救应急预案和急救SOPv没有及时修订和补充没有及时修订和补充v缺乏可操作性强缺乏可操作性强29LOGOv临床试验文件夹没有及时建立。内容参照：药物临床试验文件夹没有及时建立。内容参照：药物临床试验项目文件检查清单（试验前、中、后）临床试验项目文件检查清单（试验前、中、后）vSDFA研究批件：过期；研究批件：过期；v协议：单独保存；协议：单独保存；v方案：缺版本号，版本日期，缺少递交伦理更新方案：

15、缺版本号，版本日期，缺少递交伦理更新的最终版本，递交信未能及时存放；的最终版本，递交信未能及时存放；v启动前方案缺申办方及主要研究者共同签字；启动前方案缺申办方及主要研究者共同签字；相关文件存在问题相关文件存在问题31相关文件存在问题相关文件存在问题v缺临床试验的伦理委员会批件，或伦理要求修改缺临床试验的伦理委员会批件，或伦理要求修改后同意，缺少补充意见；后同意，缺少补充意见；v知情同意书内容及表述不符合要求；版本不全或知情同意书内容及表述不符合要求；版本不全或不是最终版本；不是最终版本；v临床试验药物药检报告及包装批号信息不一致；临床试验药物药检报告及包装批号信息不一致；临床试验药物，应当符

16、合临床试验药物，应当符合药品生产质量管理规药品生产质量管理规范范要求，未能核对质量检验合格证书；要求，未能核对质量检验合格证书；v研究者手册，未及时更新。研究者手册，未及时更新。32知情同意书的主要内容知情同意书的主要内容1. 1.受试者的受试者的自愿参与权自愿参与权；2.2. 受试者的受试者的知情权知情权；3.3. 受试者的受试者的隐私权隐私权；4.4. 受试者的受试者的安全权安全权；5.5. 受试者的受试者的及时救治权及时救治权；6.6. 受试者的受试者的补偿权补偿权。33项目实施过程项目实施过程临床试验启动会入选入选/ /排除标准排除标准研究步骤（筛选、基线、计划访视等）研究步骤（筛选、

17、基线、计划访视等）知情同意知情同意AEs / SAEsAEs / SAEs报告报告研究者团队责任分工表研究者团队责任分工表原始数据记录原始数据记录数据收集和填写数据收集和填写CRFCRF研究药物重要信息，药物的管理研究药物重要信息，药物的管理实验室工作流程实验室工作流程样品运送流程样品运送流程监查频率监查频率联系详情（快递、申办者、监查员等）联系详情（快递、申办者、监查员等）申办者申办者 研究者研究者记录记录34试验的记录要求试验的记录要求临床试验进行阶段原始资料保存完整；临床试验进行阶段原始资料保存完整；CRFCRF填写及时、完整、规范、准确，与原始病历填写及时、完整、规范、准确，与原始病历

18、的数据一致；的数据一致；临床试验相关记录及时、准确、规范、完整、真临床试验相关记录及时、准确、规范、完整、真实、实、可溯源可溯源；试验记录错误或遗漏的修改规范，保持原记录清试验记录错误或遗漏的修改规范，保持原记录清晰可辨，由修改者签署姓名和修改时间；晰可辨，由修改者签署姓名和修改时间；对内部检查及监察员提出的问题进行改正和反馈对内部检查及监察员提出的问题进行改正和反馈的记录。的记录。 35v错误内容：错误内容：原始资料记录不完整原始资料记录不完整v错误原因：错误原因：没有按照没有按照GCPGCP要求及方案要求进行记录要求及方案要求进行记录v挽救方法：挽救方法：补充缺少内容并说明为何缺少补充缺少

19、内容并说明为何缺少v避免方法：避免方法： 在每页上记录病人的识别信息，如姓名、随机号等在每页上记录病人的识别信息，如姓名、随机号等 收集并复印所有相关的病史资料及化验报告收集并复印所有相关的病史资料及化验报告 熟悉方案的流程，记录必要的信息熟悉方案的流程，记录必要的信息 设计模版、流程图等工具，帮助记录设计模版、流程图等工具，帮助记录 所有在所有在CRFCRF上记录的数据均需要有相对应的原始数据上记录的数据均需要有相对应的原始数据 在每次记录的最后签上记录者的姓名和日期在每次记录的最后签上记录者的姓名和日期原始资料与原始资料与CRF常见错误分析常见错误分析36试验药物的管理试验药物的管理接受接

20、受- -验收验收保管保管- -条件记录条件记录发放发放- -药品领取记录药品领取记录使用使用- -医嘱记录医嘱记录剩余试验药物的回收剩余试验药物的回收返还或销毁返还或销毁37试验药物的管理试验药物的管理v缺少在缺少在符合符合GMP条件下生产的相关证明文件；条件下生产的相关证明文件；v药物的包装与标签不符合试验方案和药物的包装与标签不符合试验方案和GCP要求；要求；v没有没有专用的、安全的专用的、安全的试验用药物储藏设施，储存试验用药物储藏设施，储存条件不能够满足试验药物的保存需要；条件不能够满足试验药物的保存需要；v试验用药物试验用药物缺少专人负责缺少专人负责管理，严格按照试验药管理，严格按照

21、试验药物管理相关的物管理相关的SOP进行管理；进行管理； v试验用药物的接收、发放、用药、回收、退回或试验用药物的接收、发放、用药、回收、退回或销毁等销毁等记录不完整记录不完整，接受、使用、剩余的和退回，接受、使用、剩余的和退回或销毁的或销毁的药物数量相互不吻合药物数量相互不吻合。38试验资料的档案管理问题试验资料的档案管理问题v无专人负责无专人负责，并按档案管理相关，并按档案管理相关SOP的要求进行的要求进行管理；管理；v缺少档案管理分类目录；缺少档案管理分类目录；v无档案查阅和出入的详细记录；无档案查阅和出入的详细记录；v没有没有专用专用的档案储存设施；的档案储存设施；v档案储存设施没有防

22、虫、防火、防潮、防盗等安档案储存设施没有防虫、防火、防潮、防盗等安全措施；全措施；v归档资料的归档时间不符合归档资料的归档时间不符合SOP的要求，档案资的要求，档案资料保存时间不符合料保存时间不符合GCP和相关法规要求。和相关法规要求。 39发现问题严重性的判定原则发现问题严重性的判定原则Critical 严重发现严重发现（可能导致研究中心的关闭并影响（可能导致研究中心的关闭并影响药物的最后批准）药物的最后批准）v严重影响受试者的权利、安全性和严重影响受试者的权利、安全性和/ /或数据的质量、或数据的质量、科学性和完整性科学性和完整性v涉及数据造假和伪造涉及数据造假和伪造v一系列的典型的重要发现一系列的典型的重要发现40发现问题严重性的判定原则发现问题严重性的判定原则Major 重要发现重要发现（需要即刻制定修正计划并监控改（需要即刻制定修正计划并监控改正结果）正结果）v有潜在的影响受试者的权利、安全性和有潜在的影响受试者的权利、安全性和/ /或数据的或数据的质量、科学性和完整性的可能质量、科学性和完整性的可能v一系列的小发现或较大量的小发现一系列的小发现或较大量的小发现Minor 小发现小发现（改善操作流程）（改善操作流程）v一般不会影响受试者的权