黄芩素结构修饰的发展进

1、黄芩素结构修饰的发展进程林婉瑜（泉州师范学院化学与生命科学学院  08应用化学（药学方向）081006048 ）指导老师 高平章（讲师）摘要：黄芩素(Baicalein,BAI)是黄芩主要有效成份之一,化学结构属黄酮类,具有多种药理活性.本文介绍了黄芩素的四种结构修饰,分别是黄芩素金属配位化合物的合成,黄芩素硫化物的合成,黄芩素A环酯化合成水溶性衍生物的方法,黄芩素Claisen重排方法.黄芩素金属化合物的合成是采用以黄酮类化合物及其衍生物作为配体与金属离子形成配合物,以改善黄酮体的化学性质及物理性能.黄芩素硫化物的合成是利用黄芩苷为原料,发烟硫酸为磺化剂制备黄芩素-3,7-二磺酸钠

2、的新方法,具有原料易得、合成方法简便.黄芩素A环酯化合成水溶性衍生物是以黄芩素作为先导化合物,利用浓硫酸与其发生酯化反应.将产物进而与氯化钠成盐.对其进行部分结构修饰.从而增强其水溶性.黄芩素Claisen重排方法为较新方法,可制造黄芩素衍生物.关键词：黄芩素;结构修饰;生物利用度;化学合成0 引言黄芩素1异名：黄芩苷，黄芩黄类，为唇形科（Labiatae）黄芩属多年生本草中药植物黄芩的干燥根中提取的有效成分，在生药中占5.41%，是黄芩的最主要活性成分之一。黄芩素是一种黄酮类2化合物。黄芩素(Baicalein)是中药黄芩的重要单体，是一种具有多种生物活性的的天然化合物。现代药理研究表明：黄

3、芩索具有多种功效，如：抗菌、抗病毒、抑制炎症反应、保肝、利胆、利尿、抗肿瘤3等，具有较好的临床应用价值。目前主要用于急、慢性炎症。近年来，国内外对黄芩素的研究越来越多，研究热点主要集中在它的抗病毒活性，如抗鼠白血病病毒(MLV)、抗成人淋巴白血病病毒和抗流行感冒病毒等。也有学者通过细胞培养对黄芩素进行抑制爱滋病病毒(HIV.1)4活性测试，试验结果表明：黄芩素能诱导感染HIV的细胞发生凋亡，并抑制其逆转录酶(HIV.1RD)。但是，如果黄芩素的6位羟基被遮蔽，丧失抑制HIV-1 RT的活性，说明6位羟基为抑制HIV.1 RT活性所必需例。黄酮类化合物的合成和结构改造工作已取得了很大进展5。近年

4、来研究表明，黄芩素对多种疾病包括炎症，肿瘤，纤维化性疾病，心血管性疾病，肝细胞病变6以及神经性疾病具有良好的防治作用，其作用机制涉及抗菌，抗病毒，抗氧化，消除自由基等药理活性。黄芩有较广的抗菌谱，在试管内对痢疾杆菌、白喉杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌以及脑膜炎球菌等均有抑制作用，煎剂作喉头喷雾，对脑膜炎带菌者亦有效，即使对青霉素已产生抗药性的金黄色葡萄球菌，对黄芩仍属敏感。试管内对入型结核病有抑制作用，报告不一至，煎剂对小白鼠实验性结核病有效，但对豚鼠则无效。试管内对流感病毒PR8株有抑制作用，鼠感染病毒后，能使之减轻肺部损伤和延长存活日期。对多种皮肤致病性真菌体外亦有抑制力，并

5、能杀死钩端螺旋体。黄芩素对豚鼠离体气管过敏性收缩及整体动物过敏性气喘，均有缓解作用，并与麻黄碱表现协同。甙元的磷酸盐7较硫酸钠盐作用强，黄芩甙8元能抑制离体气管及回肠之Schul-tz-Dale反应，对豚鼠被动性皮肤过敏反应、组织胺皮肤反应亦表现抑制，在抗变态反应方面，甙元较甙作用强。黄芩此种抗变态反应，是由于伤害了肥大细胞的酶激活系统，抑制了过敏性介体的释放，因而不产生过敏反应，此外它对平滑肌本身，也有直接的松弛作用。黄芩甙元及黄芩甙均能抑制过敏性之浮肿及炎症，二者并能降低小鼠耳毛细血管的通透性情，后者尚能防止低气压引起小白鼠肺出血。1 结构修饰1.1 黄芩素-金属配合物的合成黄酮类母核具有

6、强烈的螯合作用，某些微量金属本身有一定的生理活性，若某些黄酮类药物和金属元素形成金属配合物，有可能增加疗效,甚至可以产生新的药理作用成功合成了黄芩素与Fe(II)、Co(II)、Ni(II)、Zn(II)9的配合物，用正交实验法优化了实验条件，考察了黄芩素和金属离子的摩尔比例、体系的反应时间等因素对产率的影响，选择出最佳合成条件。对合成后的配合物采用红外和紫外光谱分析、热重分析、元素分析和原子吸收分析等方法对其结构进行了表征，表征结果证明黄芩素与各金属离子发生了配合，另外热重和差热的分析结果与黄芩素各金属配合物热分解的理论推断基本一致。元素分析和原子吸收光谱法的测定结果表明，黄芩素与Fe(II

7、)、Co(II)、Ni(II)、Zn(II)10都是以2:1的比例进行配合。1.2 黄芩素3，7二磺酸钠的合成目前黄酮类增强水溶性主要集中在利用黄酮结构中的酚羟基11，通过酯化成磷酸酯和磺酸酯等。除通过酯化成盐外，另外一种方法就是通过磺化反应，使目标物质磺化，得到磺酸盐。国内也只有陕西师范大学的张尊听实验室对黄酮的磺化反应进行了研究，分别报道了大豆苷元、单甲氧基大豆苷元12、双甲氧基大豆苷元、依普黄酮、染料木素等物质的磺化产物，其中磺化后产物的水溶性明显提高，生物利用度也明显增强。为了改善黄芩素的水溶性，解决临床应用中存在的生物利用度低、吸收差、显效慢等缺点以黄芩苷为先导化合物，通过磺化反应首

8、次合成了黄芩素3，7二磺酸钠，并通过元素分析，IR，1HNMR，质谱等对其结构进行了表征。磺化后的产物具有很强的水溶性，通过比较磺化产物与黄芩素和黄芩苷的抗羟基自由基活性，发现黄芩素3，7二磺酸钠的抗羟基自由基活性也很理想。在黄芩素磺化物的合成过程中，由于是首次对黄芩素进行磺化13，磺化试剂和反应条件都需多次试验。磺化由于产物比较复杂，反应后的反应液含有黄芩素、醛糖酸及可能未反应完的黄芩苷，这些物质都具有一定的水溶性和酯溶性，加大了磺化产物提纯的难度。1.3 黄芩素A环酯化合成水溶性衍生物酮类化合物A环上的羟基是具有生理活性的必需基团，必须有一对羟基是相邻的，而且化合物活性随着羟基数目的增多而

9、提高，尤其5、6位羟基是为抗病毒活性所必须，7位上引进糖苷键后抗HIV.1活性减弱。黄芩素具有较强的抗病毒作用，但由于其溶解度较差而致使其生物利用度受到影响等原因，对其进行结构改造，以期获得一种活性较高、临床疗效较好、毒性较小的黄酮类抗病毒药物，所以选择以黄芩素作为先导化合物，利用浓硫酸与其发生酯化反应。将产物进而与氯化钠成盐。对其进行部分结构修饰。从而增强其水由于浓硫酸为强氧化剂，可以将黄芩素的三个临羟基依次氧化14。为了保证黄芩素的抗病毒活性，必须要保留至少一对邻羟基。因此，必须选择合适的浓硫酸用量与黄芩素进行反应。1.4 黄芩素clasien重排对黄芩素母核A环上酚羟基进行活性比较后，确

10、定黄芩素母核A环上5,6,7位上酚羟基活性的大小，通过从黄芩素7位烯丙基，再通过Claisen重排15使烯丙基进入8位，通过选用不同的试剂，改变R基，从而合成一系列黄芩素烯丙胺基衍生物16,17。若要对黄芩素Claisen重排反应衍生物进行进一步修饰，则将烯丙基的双键成胺，增加化合物的水溶性，再将化合物侧链成环，得到一系列具有刚性结构的衍生物。2 讨论由以上综述可知，黄芩素作为黄酮类中的一种，具有典型的黄酮结构，并具有良好的金属配位环境。近年来的研究表明，黄芩素的金属配合物还具有治疗心血管疾病18，抗菌，抗炎抗变态及治疗高血压19等铁、钴、镍是人体的基本微量元素，具有多种药理功能为了充分发挥黄

11、芩素的药效和金属元素的生物和生理功能，我以黄酮类化合物及其衍生物作为配体与金属离子形成配合物，以改善黄酮体的化学性质及物理性能，提高其利用度。目前，黄芩的成份中，黄芩素的金属配合物药理研究并不多，但其有用性是显而黄芩素金属配合物的合成方法相对较方便，部分配合物也表现出良好的药效，将是一类很有前途的药物。目前，黄芩素金属配合物的确切分子结构，配合物在某些方面表现出比黄芩素单体更高的活性20，是否源于黄芩素与金属离子产生的协同作用，还有待于进一步研究。 黄芩素3，7二磺酸钠的合成（硫化物的合成）以黄芩苷为原料，发烟硫酸为磺化剂制备黄芩素3，7二磺酸钠的新方法，具有原料易得、合成方法简便、选择性高等

12、优点，是改善此类天然化合物水溶性的有效途径，具有实际应用价值。为了改善黄芩素的水溶性，解决临床应用中存在的生物利用度低、吸收差、显效慢等缺点，本论文以黄芩苷为先导化合物，通过磺化反应首次合成了黄芩素3，7二磺酸钠，并通过元素分析，IR，1HNMR，质谱等对其结构进行了表征。磺化后的产物具有很强的水溶性21，通过比较磺化产物与黄芩素和黄芩苷的抗羟基自由基活性，发现黄芩素3，7二磺酸钠的抗羟基自由基活性也很理想，为开发生物利用度更高。黄芩素具有较强的抗病毒作用，但由于其溶解度较差而致使其生物利用度受到影响等原因，对其进行结构改造，以期获得一种活性较高、临床疗效较好、毒性较小的黄酮类抗病毒药物虽然黄

13、芩素具有较多的药理活性，但由于其溶解性较差，使其生物利用度受到影响。因此，我们对其结构进行改造，以便获得一种活性较高、临床疗效较好、毒性较小的黄酮类抗病毒药物22。通过对黄芩素有关资料查询及其抗病毒的构效关系研究，发现黄芩素母核中2-苯环、C环上2、3位双键及4位羰基的存在是保持其活性所必需，而A环上的羟基数目的多少与其抗病毒活性强弱成正比。黄芩素重排反应已经有了相当的前期工作基础，黄芩素母核A环上酚羟基的活性比较已经完成，得到了7位酚羟基活性最大，6位其次，5位最弱的结论，在此基础上对黄芩素的结构改造进行进一步的研究，具有较强的可行性。3 总结 本文综述了黄芩素的4种结构修饰，及其修饰后的药

14、理作用，发展进程。近几年，随着配位化学的快速发展，对生物复杂体系研究的深入，以及许多新型功能材料配合物的陆续合成，人们对含有两个以上金属的桥连配合物，特别是对这些配合物中金属离子之间的相互作用以及对配体的协同影响的研究日趋重视。黄芩有抑菌，抗炎，抗变态反应等药理作用。某些微量金属本身有一定的生理活性，而某药物若转化为金属配合物则有可能增强其疗效，甚至可以产生新的药理作用。因此常以黄酮类化合物及其衍生物作为配体与金属离子形成配合物，改善黄酮体的化学性质及物理性能，提高其利用度23。以黄芩苷为原料，以发烟硫酸为磺化剂制备黄芩素磺化物的新方法，具有原料易得、合成方法简便、选择性高等优点，是改善此类天

15、然化合物水溶性的有效途径，具有一定的应用价值。同时药理活性也表明，磺化后的新化合物不仅具有很好的水溶性，而且能很好的保持原有化合物的药理活性。黄芩素3，7二磺酸钠的成功合成对其他黄酮化合物的水溶性改进具有很好的参考价值。本课题采用现代化技术酶解法和浸渍法联用技术(即酶解、浸渍法)提取黄芩素，对该工艺主要影响因素进行了考察。优化后的酶解工艺为：酶解温度为40，pH值5.0，酶解时间为12小时。优化后的渗漉工艺条件为：黄芩药材粉碎过10目筛，乙醇用量为药材的20倍，渗漉速度为5mlmin24。此方法克服了传统提取分离黄芩素方法的操作简单、收率低、费时等诸多缺点，为中药的有效成分的提取提供了一条新途

16、径。黄芩素是一种具有多种药理活性的黄酮类单体，其抗病毒活性尤为突出。但由于其水溶性差，导致黄芩素在体内吸收不完善，生物利用度低，临床应用受到极大限制。本课题选择黄芩素作为先导化合物，利用浓硫酸与其发生酯化反应，反应时间6小时、反应温度0(冰水浴)，黄芩素与浓硫酸反应比例为l:4，将产物进而与饱和氯化钠溶液反应，对其进行部分结构修饰，经蒸馏水和甲醇重结晶等后续纯化操作得到目标化合物25。经水溶性试验证明合成的黄芩素水溶性衍生物大大增强了黄芩素的水溶性。4 展望目前，黄芩的应用和开发越来越受到国内外医学界的关注。近期，由于黄芩素生产所表现出的旺盛的市场需求和巨大的利润空间，促使不少企业争上黄芩素项

17、目，而且拟投资规模也越来越大。 近两年各地黄芩素生产基地建设已取得一定的成效，提高了药材品质，由于黄芩素具有许多的优良特征及其应用领域的不断拓宽，国内外市场前景广阔。单美国市场黄芩素需求量就以每年10%15%的速度递增。从国内市场看，对黄芩素的需求量与生产量有很大差距。医药行业对黄芩素的需求呈现良好支撑作用，加之国外市场的需求，国内黄芩素的需求量将进一步扩大，黄芩素在国内以及国际市场有相当大的空间，具有很好的发展前景。未来，我国黄芩素生产量将保持持续增长态势，预计，产量增长速度为14%18%。全球和国内黄芩素的生产能力逐年上升，尤其是20世纪90年代中后期开始，发展速度很快，而市场消费量也在逐

18、年上涨，黄芩素的生产能力还需要继续加大，市场还属于高速成长期。参考文献1中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典M:一部.北京:化学工业出版杜.1990,273.2张喜平,李宗芳,刘效恭.黄芩素的药理学研究概况J中国药理学通报.2001,11(6):711.3杜崇民,刘春宇.黄酮类化合物抗肿瘤研究进展J.中国野生植物资源.2007,26(3):4-7. 4Wu J A,Attele A S,Zhang L et al.Anti-HIV activity of medicin herbs potenitial development.Am J Chin Med.2000,29(1):69.5

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27、irection),School of Chemistry and Life Science , Quanzhou Normal University)Instructor:Gao Ping-zhang（lecturer）Abstract:Baicalein (Baicalein, BAI) is the main active component of Scutellaria,which is the chemical structure of flavonoids,with a variety of pharmacological activities.This article describes the four structure modification of baicalein,They are respectively the baicalein metal coordination compounds,the synthesis of sulfides baicalein,baicalein ring A method of esterification of water-soluble derivatives the method of Baicalei