药品监管中的生物统计学技术审评

1、药品监管中的生物统计学技术审评现代科学的发展已经将统计学视为科学研究中不可缺少的一门工具学科, 而生物统计学则是统计学原理和方法在生物医药领域应用的统计学分支，尤 以在临床试验研究中的应用影响聂为广泛国。在新药技术审评工作中，生物 统计学是一门关键学科，它为新药是否达到监管标准提供证据，为药品监管 决策提供基于科学的、定量的思维方式。在新药审评中应用生物统计学，标 志着药政审评从“药政事务”发展到了 “监管审评科学”，是一个药监机构 是否真正“以科学为基础的行政机构”的检险标准之一2。本文以描述监管统计科学在先进监管机构的发展为切入点，剖析生物 统计学在药品审评与监管中发挥的作用，阐释生物统计

2、学审评的内涵， 并介绍我国药品监管统计学审评的建立与发展。1生物统计学在先进监管机构的应用发展从全球角度看，美国FDA是世界上第一个建立统计审评团队的药监机构。 谈至U统计学在制药行业的发展，就必然追溯到1962年Kcfauvcr-Harris修正案， 因为受到欧洲“反应停”事件的影响，该法案要求新药批准必须基于“坚实 性证据(Substantial Evidence)” ,即由“充分且良好对照的临床研究”组成的 证据。这使得统计学评价成为新药审评过程中关键的组成部分，统计学原 则(假设检验和参数估计、随机、盲法)首次进入了新药获益与风险的评价 体系4。1962年修正案颁布后，FDA即对193

3、81962年批准的药物的有效性重 新进行评价，这项“药物疗效研究（DES）”活动很大程度上促进了统计 学在FDA的快速发展，对于日后FDA定义新药审评标准起到了关键性 的作用回。1979年，生物统计部门（Division）组建形成了统计评价、统计应用和计算 3个分支（Branch）。统计评价分支负责NDA的审评，统计应用分支负责临床 前、PK和生物等效性研究的审评，计算分支负责生物统计部门内所有统计计 算的需求。其中，统计评价分支占生物统计部门总人数的一半，由两组组成， 每组负责与3个不同的临床审评部门对接图。1988年，FDA发布申请中临床和统计部分的格式与内容指导原则更 加明确了统计学在评

4、价药品有效性中的重要性，同时促使制药企业招募了更 多的统计专业人员。处方药申请者付费法案（PDUFA, 1992年）促进了更 加高效、及时的NDA审评，由此FDA统计学审评人员扩招了 一倍，并且促 进了计算机技术在审评中的应用。上世纪末，国际药物监管环境发生变化，制药企业也开始全球药物研发 活动，并且布望在多个监管机构递交申请。这促使美国FDA制定了良好的审 评实践（GRP）,同时美国、日本和欧洲的制药工业界与监管机构达成“国际 协调，ICH E9,即“临床试验的统计学原则”于1998年应运而生，为临床 试验设计和分析中的重要原则提供了共识7。2004年FDA启动“关键路径计划”，统计学在安全

5、性、医疗效果（疗效 /获益）以及工业化生产3个维度上都发挥了重要的贡献。FDA建立了世界 上放大的临床试脸数据仓库，成为最宝贵的战略资源，并于同年开始推荐使 用CD1SC数据标准，这使得审评效率得以显著提高，缩短了审评时间，另外 存储在数据仓库中的统一标准的数据能够被深入综合分析利用，形成有效的 决策信息8-9 每5年重新授权的PDUFA让FDA的统计学审评队伍不断扩大，至2009 年FDA的药品评价和研究中心（CDER）已建立由7个处室组成的生物统计学 部门，隶属于转化科学部。该7个处室中的1巧个室分别负责不同的适应证， 对应着新药审评部的不同临床部门，如I室负责心肾、精神、神经领域的统 计

6、学审评，H室负责麻醉/镇痛、代谢/内分泌、肺/过敏/风湿领域等；而VI 室则支持仿制药以及非临床研究（包括药理/毒理、化学/生产等）的评 价vn室支持评价上市前和上市后药物研发中出现的安全性问题。至 2014年底，FDA的统计学审评员约为200300名，其中仅CDER就有 170名，而且还在继续增加人员，审评员其本具有统计学相关专业的博 士学位10。2012年FDA修订了统计学审评模板，在2005年版本的基础上增加了对 数据和分析的质量及完整性的评价，并重点加强了对安全性的评价，与有效 性一样，也从分析人群、终点指标、数据质量、统计方法、结果和结论等方 面建立了评价要点。FDA的生物统计学部门

7、从1999年开始在内部建立了统计学政策委员会， 目标是为了确保高质量的统计学审评是基于合理的统计学方法，并且促进下 属的不同部门和适应证领域之间审评尺度的一致性10-11。生物统计学部门 已经主导起草了多个指导原则，包括非劣效试验（2010年发布初稿）、适应 性设计试验（2010年发布初稿）、多重终点（正在准备初稿）、致癌性研究（2001年发布初稿），目前正在起草用于评价药物安全性的Meta分析的指导 原则，并且参与了密集设计以及很多疾病领域的指导原则的起草工作。综上，美国FDA的生物统计学审评发展40年来，在药品监管中扮演了 重要的角色，其以缜密数据分析进行科学决策的特点为FDA促进和保护公

8、众 健康提供了有力的保障。国际先进监管机构的经验表明生物统计学在新药监管中作为一门独立的 专业学科发展，极大的促进了监管科学的发展，不仅阻止不安全和无效的药 物上市，还能缩短和加速产品的研发上市过程。2生物统计学审评的内涵药品监管中的生物统计学技术审评工作是面对申请人递交的临床试验电 子数据，利用计算机分析软件等工具，充分挖掘和“拷打”数据，寻找数据 中的信号并甄别噪音，尝试解释所观察到的关系，并指出数据可能的不足、 关系的不确定性等。其核心内容是要识别和评估临床试脸中可能存在的假阳 性、偏倚和混杂，排除临床试验的有效安全性的结果是由机会造成的，确保 真实反映试验药物所产生的效应。生物统计学技

9、术审评围绕数据质量和统计分析两方面展开，并对上市说 明书的证据部分进行审核校订。数据质量的审评，不仅通过临床现场核查报 告、数据管理计划和报告等关键资料评价数据管理的规范性，还针对递交数 据的完整性进行评价，例如根据原始数据集能否重发生成分析数据集，随机 数字表能否重现，数据是否存在逻辑错误、违背方案等缺陷。统计分析的审 评，根据申请人递交的数据库、试脸方案及统计计划对研究设计及终点、统 计方法、病例处置及人口基线特征、结果结论四部分内容进行评价。统计学技术审评的关键要素包括：评价申请人所递交数据的质量以及 统计分析的正确性。评价分析结果的稳健性。根据安全和有效的确证证 据标准来评价结果结论的

10、适当性。评价药物上市的风险与获益。审评不仅 要依据申请人的试验方案和统计分析计划，重新计算发核申请人的统计分析 结果，评价统计方法的合理性及结果的正确性，审评员还要做诸多敏感性分 析，以评价试脸结论的可靠性及稳健性。以临床试脸缺失数据为例，缺失数 据在临床试验中不可避免，对药物疗效的评价经常带来挑战。自201。年美国 国家科学研究院发布缺失数据的预防和处理的报告以来，重发测量混合模 型!MMRM)方法越来越多的被申请人作为主要分析方法所采用，但其应用要基 于随机块失(MAR)的假设，且假设脱落的受试者若没有退出试验，其与同一处 理组具有相同协变量的受试者的表现应类似12。但如果患者因为不耐受而

11、无 法继续试验，则这个假设未必成立。在这种情况下，审评员会做充分的敏感 性分析，比如采用基于非随机块失(MNAR)假设下的模式混合模型，或临界点 分析(Tipping Point Analysis)跳转至对照(Jump to Reference)等方法，评价在不 同假设条件、不同模型、不同统计分析方法下，原结论是否发生改变。3我国生物统计学审评的发展在我国，长期以来医药企业的药品研发忽视临床研发，使得生物统计学 及其专业人员的应有重要作用没有引起足够重视，临床试验中统计学从业人 员的培养也严重不足，据估计，医学统计学相关专业人才每年本硕博毕业生 不足1000人（不包括综合院校的数理统计专业毕业

12、生）13。这种不足与监 管要求是密切相关的，如果20世纪70年代美国FDA没有要求以统计学原则 进行临床试验设计和分析，也就没有现今活跃在工业界和学术界的数以万计 的从事新药临床研发的统计学专业庞大队伍，而这个人才队伍恰是美国成为 世界第一医药研发大国并处于领先地位的保证之一2。2010年底，国家食品 药品监督管理总局药品审评中心（CDE）机构调整时，确定对统计学审评进行 专业化发展，成立了生物统计学审评部。成立之初，面临长期专业缺位，审 评基础积累薄弱；国内试验数据质量参差不齐，研发团队基础薄弱，临床数 据管理整体水平不高；人才培养不足招聘困难等等诸方面挑战，从零做起、 明确主次逐步推进：对

13、内进行基础软硬件配置、人员培训、通过试点审评和 参加助审积极探索审评程序等建章立制工作&对外起草制定临床数据管理的 相关技术指南、推进发展临床试脸数据的标准化以提高数据质量、通过审评 探索数据质量的评价要点规范数据及资料申报要求以便于审评、加强与大学 学会等合作交流以培训人才和物色审评人才。经过5年多的发展，学科基础 建设基本构建，通过软硬件配置、人员配备、指导原则制订、审评要点和审 评报告撰写规范的确立，已经搭建起统计学审评框架和流程；基本形成审评 标准和制度，起草制定了药物临床试验的生物统计学指导原则（CFDA 于2016年6月发布）14、药物临床试验数据管理和统计分析的计划和报 告指导原

14、则（CFDA于2016年7月发布）15、临床试验数据管理工作技术 指南（CFDA于2016年7月发布）16、临床试验的电子数据采集技术指 导原则（CFDA于2016年7月发布）17,以及一系列内部审评规范文件，如统计学审评模板、统计学专业审评意见规范（试行版）及临床试验 数据质量审评要点（初稿）等。统计学审评建立以来，通过试点和助审实践，锻炼提升了审评人员的审 评、沟通与表达能力，审评经验得以积累；注重与临床审评部门的通力合作， 在与申请人的临床试验方案沟通交流中为试验设计提供统计学专业意见与建 议。目前CDE生物统计学部员工已达7人，并已于2013年启动开展关键重 要品种的统计学专业审评工作。2016年计划再招聘18名统计审评人员。认识到建立临床试验数据标准对于提升审评效率与质量的重要意义，生 物统计学部于2014年开始依托CDISC中国协调委员会（C3C）开展试验数据 五个专题标准的具体研究测试工作，分别在北京、上海等地免费和业界开展 8次专题研讨和培训活动，现已取得阶段性进展18。作为监管者，统计学审评部门注重与外界的学术交流，如2012年在天津 成功举办数据管理和统计主题的研讨班，2013年举办首届DIA/CDE定量科 学论坛等，建立了与多个学会（泛华统计、IBS、BB A、SBF）、国际组织（CDISC