经皮雌激素学习教案

1、会计学1经皮雌激素经皮雌激素第一页，共43页。雌激素缺失的症雌激素缺失的症候和远期候和远期(yun q)结局有哪些？结局有哪些？在何时开始(kish)发生？ 绝 经 40年 50年 60年第1页/共42页第二页，共43页。Updated Recommendation Group, CLIMACTERIC 2008;11:108-123第2页/共42页第三页，共43页。第3页/共42页第四页，共43页。第4页/共42页第五页，共43页。WHI研究研究(ynji)：雌激素孕激素组：雌激素孕激素组增加了静脉血栓和中风的风险(缺血性中风动脉血栓？)增加了心肌梗死(xn j n s)的风险（仅对绝经后2

2、0年才开始应用激素替代治疗的患者）增加了乳腺癌的风险（仅对WHI研究前接受过激素预处理的患者）降低了骨质疏松性骨折的风险降低结肠癌的风险降低了子宫内膜癌的风险（无显著性）WHI Inverstigators. JAMA 2002;288:321-333第5页/共42页第六页，共43页。WHI Inverstigators. JAMA 2002;288:321-333第6页/共42页第七页，共43页。第7页/共42页第八页，共43页。有关有关(yugu(yugun)HRTn)HRT的新理的新理念念 新的研究(ynji)证实，绝经后立即开始HRT治疗将更为安全：特别是对女性冠心病的保护作用 “机会

3、窗”第8页/共42页第九页，共43页。血栓栓塞的风险在使用血栓栓塞的风险在使用(shyng)经皮雌激素或经皮雌激素或孕烷衍生物中不增加孕烷衍生物中不增加. 不用药不用药1 (参照参照)口服雌激素口服雌激素4.0 (1.6-10.1)经皮雌激素经皮雌激素0.8 (0.4-1.8)雌激素雌激素+孕酮和孕烷衍生物孕酮和孕烷衍生物0.9 (0.4-2.2)雌激素雌激素+去甲孕烷衍生物去甲孕烷衍生物4.0 (1.7-9.4) Canonico et al. The ESTHER study, 2007 孕烷衍生物孕烷衍生物: 如孕酮如孕酮(yn tn)、地屈孕酮、地屈孕酮(yn tn)、美、美罗孕酮罗孕

4、酮(yn tn), 氯地孕酮氯地孕酮(yn tn)血栓栓塞的相对血栓栓塞的相对(xingdu)风险风险第9页/共42页第十页，共43页。第10页/共42页第十一页，共43页。第11页/共42页第十二页，共43页。第12页/共42页第十三页，共43页。第13页/共42页第十四页，共43页。由于肝脏首过效应(xioyng)，给药剂量较大，需要肝脏酶的参与，副作用增加 1增加静脉(jngmi)血栓风险(OR 3.5) 2每日服药，依从性差增加乳腺癌风险(RR 1.38) 3增加胆囊疾病风险(RR 1.74) 4经皮给药避免了肝脏首过效应,减少了肝脏酶的参与， 副作用风险降低1 降低静脉血栓2与心血管

5、事件风险 5，6无须每日服药，依从性好乳腺癌发生风险极低(RR 1.08) 3胆囊疾病风险更低 4口服口服雌激素雌激素经皮经皮雌激素雌激素第14页/共42页第十五页，共43页。有血栓史或高血压趋势有血栓史或高血压趋势不愿每天服药者不愿每天服药者有胃肠疾病不能很好吸收有胃肠疾病不能很好吸收者者口服治疗引起恶心口服治疗引起恶心( xn)( xn)者者有血管舒缩症状而不能口有血管舒缩症状而不能口服给药者服给药者中华医学会妇产科学分会, 绝经学组绝经过渡期和绝经后激素治疗临床应用指南,中华妇产科杂志 , 2008;43(5).第15页/共42页第十六页，共43页。第16页/共42页第十七页，共43页。

6、Algeria (1999), Argentina (1992), Austria (1997), Belgium (1978), Benin (1994), Brazil (1999/2005), Bulgaria (2002), Burkina Faso (1978), Cameroon (1995), Canada (1998), Cent African Republic (1997), China (1992), Colombia (2001), Congo (1991), Costa Rica (1997), Czech Republic (1997), Denmark (1994

7、), Ecuador (2000), Egypt (1996), El Salvador (2001), Estonia (1995), Finland (1993), France (1974), Gabon (1997), Germany (1997), Greece (1999), Guatemala (2000), Guinea (1999), Honduras (2001), Hong Kong (1990), Hungary (1997), India (2003), Iceland (1997), Ireland (1994), Israel (1993), Italy (200

8、0), Ivory Coast (1978), Lebanon, Lithuania (1996), Luxembourg (1980), Mali (1999), Mauritania (1997), Mexico (2001), Morocco (2000), Nigeria (1993), Portugal (1990), Madagascar (2004), Moldova (2004), Panama (2001), Peru (2000), Romania (1996), Russian Federation (1999), Senegal (1995), Singapore (1

9、991), Slovakia (1995), South Africa (1996), South Korea (1992), Spain (1993), Sultana of Oman (1998), Switzerland (1986), Thailand (2002), Taiwan (1984), Togo (1997), Tunisia (1995), Ukraine (2000), United Kingdom (1998), United States (2004), Uruguay (1995), Venezuela (1993), Vietnam (2001), West M

10、alaysia (1993), Zimbabwe (1995)第17页/共42页第十八页，共43页。薯蓣(野生(yshng)山药）薯蓣(shy)皂甙元17-雌二醇来源来源(liyun)：墨西哥和中国：墨西哥和中国生物碱的提取半合成半合成第18页/共42页第十九页，共43页。角质层角质层颗粒颗粒(kl)层层真皮层真皮层毛细血管毛细血管(mo x xu un)丛丛雌二醇凝胶雌二醇凝胶贮存库贮存库 +限速膜限速膜 +扩散扩散(kusn)屏障屏障第19页/共42页第二十页，共43页。n占角质层占角质层85%85%n在角质层形成一储存库在角质层形成一储存库第20页/共42页第二十一页，共43页。口服雌二

11、醇(1mg)：80%通过肝脏门静脉 运输肝脏中雌二醇浓度高：1g/ml体循环平均雌二醇水平(shupng)：80pg/ml与靶组织受体结合经经皮皮正常循环正常循环口服口服凝胶凝胶(0.75mg)(0.75mg)通过皮肤吸收通过皮肤吸收 进入肝脏的单位进入肝脏的单位(dnwi)(dnwi)量为量为pg/mlpg/ml直接进入体循环，雌二醇直接进入体循环，雌二醇平均浓度：平均浓度：30-50 30-50 pg/mlpg/ml与靶组织受体结合与靶组织受体结合第21页/共42页第二十二页，共43页。剂量剂量透皮透皮毫克毫克口服途径毫克肝首过效应临床效果临床效果循环雌激素循环雌激素稳定的生理状态 (E1

12、/E2 = 1)不稳定,非生理状态(E1/E2 = 3 to 5)乳腺循环心血管标循环心血管标志物志物不改变us-CRP(血超敏C反应蛋白)us-CRP 心血管风险循环凝血因子循环凝血因子无影响影响凝血因子静脉风险血栓风险循环脂类循环脂类减少甘油三酯增加甘油三酯动脉的风险动脉粥样硬化的风险第22页/共42页第二十三页，共43页。Godsland I. Fertil Steril 2001 :75:898-915第23页/共42页第二十四页，共43页。脂质改变(gibin) ( TG)凝血异常动脉风险(fngxin)(动脉粥样硬化) 血栓风险(fngxin)口服(kuf)雌激素经皮雌激素肝脏首过

13、效应雌二醇在肝细胞内蓄积生理的雌激素效应 (与卵巢分泌的激素效应相同)第24页/共42页第二十五页，共43页。第25页/共42页第二十六页，共43页。Scott RT Jr, et al. Obstet Gynecol. 1991;77:758764口服(kuf)雌二醇 = 2.0 mg/d 雌二醇凝胶 = 1.5 mg/d 雌二醇贴 = 0.05 mg/d20015010050011121314DaySerum estradiol level (pg/mL)n=13, crossover study雌二醇口服雌二醇口服(kuf)(kuf)与经皮与经皮( (凝胶和贴剂凝胶和贴剂) )给药的血药

14、浓给药的血药浓度比较度比较第26页/共42页第二十七页，共43页。5605040302010101520250雌二醇28.3 pg/mL*时间时间(shjin)（小时）（小时）监测(jin c)用药后25小时内的血药浓度变化血药浓度血药浓度(pg/mL)*超过超过24小时小时(xiosh)的平均血药浓度的平均血药浓度给予给予24位绝经后妇女爱斯妥雌二醇凝胶每天位绝经后妇女爱斯妥雌二醇凝胶每天1.25g，连续使用，连续使用14天。于第天。于第14天检天检测测0-25小时内的雌二醇平均血药浓度（小时内的雌二醇平均血药浓度（28.3pg/ml）US Oestrogel Prescribing Inf

15、ormation第27页/共42页第二十八页，共43页。爱斯妥1.5mg(2.5g凝胶)均值标准差爱斯妥3mg(5g凝胶)均值标准差口服雌二醇2mg均值标准差E1 AUC (0-72h) pg/72 h6.523 3.293+ 8.669 3.638+ 40.282 20.154+E2 AUC (0-72h) pg/72 h4.902 1.8987.412 2.756+8.210 3.126+平均E1 pg/mL90.6 45 7120 30.5575.2 279.9平均E2 pg/mL68.0 27.4102.9 39.9114.0 65.2E1/E21.331.185.05E1 = 雌酮E2 = 雌二醇AUC = 曲线(qxin)下面积 p0.01 与基线相比+ p 0.05第35页/共42页第三十六页，共43页。林守清，等. 中华(Zhnghu)医学杂志，2001加用安宫黄体酮的两组阴道不规则出血评分较高出血率随用药时间(shjin)延长而降低第36页/共42页