群体药代动力学及其应用课件

1、第一页，共一百零一页。第二页，共一百零一页。第三页，共一百零一页。)()70(1 ijViBWijExpBWVpopV群体群体(qnt)亚群体亚群体(qnt)i个体个体(gt)j群体群体亚群体亚群体个体个体第四页，共一百零一页。)(1 BWBWiVpopVpopiBWX, VivKXo105)7071(05. 01 10012Vpop第五页，共一百零一页。tKeVXoCiktKiExpViXoiCik)70(1 ikiBWtKiExpBWVpopXoiCiki:亚群体/个体序号*pop:群体k:采样点序号BW: 体重校正系数*:普通药物(yow)动力学不区分亚群体与个体的差异第六页，共一百零一

2、页。ijkijkijKijViijtExpKpopExpExpVpopXoCijk)()(ijkijkijKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpopXoCijk)()()70(1 iktKiExpViXoiCik第七页，共一百零一页。第八页，共一百零一页。第九页，共一百零一页。第十页，共一百零一页。)65BW( )65(1 (BWiPpopPpopiBW65/iBWBWPpopPpopi第十一页，共一百零一页。1 therwise , 1 0DDFoDSFMifDFFiPpopPpopiDF第十二页，共一百零一页。第十三页，共一百零一页。未知的生理病理状态(zhungti)、无

3、法测定的病理或遗传学差异、不易察觉的环境变化、无法避免的测量误差以及模型偏差第十四页，共一百零一页。第十五页，共一百零一页。ijPpopiPij)()()(ijExpPpopiPijijPpopiLnPijLn第十六页，共一百零一页。第十七页，共一百零一页。第十八页，共一百零一页。第十九页，共一百零一页。YpredYobs)1 ( YpredYobs2) 1 1 ( YpredYobs第二十页，共一百零一页。简单合并数据法 (Naive Pool Data，NPD)将所有个体的数据合并之后进行处理，仿佛这些(zhxi)数据均来自于同一个体。简单平均数据法 (Naive Average Data

4、，NAD)将每个时间点的各个个体的数据平均，然后对此数据进行拟合，求出药物(yow)动力学参数。第二十一页，共一百零一页。标准(biozhn)两步法 (Standard Two Stage，STS)第一步: 对各个体数据分别拟合, 得出每一个体的药物动力学参数第二步: 由个体参数求算群体平均, 方差和协方差等。第二十二页，共一百零一页。最小二乘法(chngf) (Ordinary Least Squares, OLS) 扩展最小二乘法(chngf) (Extended Least Squares, ELS) 2)(iiiOLSYpredYobsOFV)(/)(2VariLnVariYpredY

5、obsOFViiiELS第二十三页，共一百零一页。贝易斯氏评估法 (Bayesian Estimation) - 群体药物动力学的有力工具贝易斯定理根据某一事件以往(ywng)发生的概率特征 (前置分布) 来预测其今后发生的可能性 (后发概率) )Ypred -(Yobs )Ypred -(Yobs Oii1TiiFV)()(P1PpopPPpopjTj第二十四页，共一百零一页。ijkijkijijijijkijkijktKExpVXoYpredC)(个体(gt)间模型(Intra-Indv/Inter-Occasion)ijkijkjKijViBWijtExpKpopExpExpBWVpop

6、XoCijk)()()70(1 )()70(1 )(ijViBWijijKiijExpBWVpopVExpKpopK群体药物(yow)动力学模型群体模型的构成第二十五页，共一百零一页。第二十六页，共一百零一页。第二十七页，共一百零一页。第二十八页，共一百零一页。PLLAIC2)2( 第二十九页，共一百零一页。)(iExpCLpopCLiCL)()1 ()DF1 (iExpMNFCCLpopCLiCL第三十页，共一百零一页。)()70(1 (2222/2/iViVGNDRiVBWiExpGNDRBWpopVV)(222iViExppopVV第三十一页，共一百零一页。ME (mean predic

7、ted error, ME) MSE (mean squared prediction error)RMSE (root mean squared prediction error)SPE (standardized prediction error, SPE)PREDOBS11ME(C-C)NNi2PREDOBS11MSE(C-C)NNi2PREDOBS11RMSE(C-C)NNiOBSPRED PREDC-CSPESDC第三十二页，共一百零一页。临床药学 治疗药物监测新药研究 临床前以及临床各期新药评价 药物动力学/药效学模型(mxng)化 实验计划仿真第三十三页，共一百零一页。第三十四页

8、，共一百零一页。NONMEMDose, Conc.,Patient InfoModel ValidationFinal Pop PK ModelCsA PopulationModel BuildingC-TDMDose Individualizationby Simulation以群体药物动力学方法建立以中国人群为对象的智能化环孢A数据库,指导临床(ln chun)合理化用药第三十五页，共一百零一页。对象: 成年肾移植病人 给药: 100550 mg/日 采样时间(shjin): C0, C2 模型化工具: NONMEM第三十六页，共一百零一页。第三十七页，共一百零一页。第三十八页，共一百零一

9、页。Base ModelStatistical Model & Residual Random Effect ModelFixed Effect (Covariate) Model-K t-Ka t0Ka XC (e-e)(V/F) (Ka-K)ijTV jijP PExp()OBSPRED12C C (1 ) TVTVCOVRMEANiP P f (COVR - COVR )iTVTVCOVRiP P f COVRi第三十九页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用CovariatesOFVP-valueCovariatesOFVP-valueForward InclusionBackward

10、 EliminationPOD-366.320.001TBIL-71.9230.05HCT47.2390.001CBW-55.2260.05INHI52.9550.001Age-48.850.05Age57.1550.001INHI-55.5510.05CBW78.8480.001HCT-45.8380.05TBIL62.5570.001ALT-10.810.05POD134.260.05HGHT-2.4370.05ALP-2.4340.05GGT-1.2610.05DRUG-1.060.05第四十页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用i(Ka) =1.28 Exp( Kai) 1/hrii

11、iiiii(CL/F)28.5 - 1.24 POD - 0.252 (TBIL - TBIL) 0.188 (CBW- CBW) - 0.191 (Age - Age) - 2.45 INHI - 0.212 (HCT - HCT) Exp( CLi) L/hri(V/F) =133 LInter-indv: CVCL = 19.7%CVKA = 179%Intra-indv: Prop = 30.8%Addt = 42.4 ng/mL第四十一页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用WRES vs. PRED, TIME & ID第四十二页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第四十三页，共

12、一百零一页。群体药代动力学及其应用第四十四页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用NONMEM法与刀切法计算结果的比较法与刀切法计算结果的比较(bjio) NONMEM estimate Jackknife estimateParameterEstimateSE95% C.I.EstimateSE95% C.I.CL/FTV (L/h)28.50.93226.7 -30.328.50.84926.6-30.4V/FTV (L)1335.36122 - 1441342.848127-140fPOD 1.240.210.830 - 1.651.290.1590.926-1.644fTBIL0.25

13、20.0430.168 - 0.3360.3060.0350.226-0.386fCBW0.1880.0350.119 - 0.2570.2170.0410.124-0.309fAge0.1910.0330.126 - 0.2560.1580.0330.082-0.233fINHI2.450.6661.14 - 3.762.80.4111.87-3.73fHCT0.2120.0410.132 - 0.2920.220.0490.108-0.332模型(mxng)验证（内部）第四十五页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用基础(jch)模型与最终模型预测误差的比较Base modelFinal

14、modelME (ng/mL) (95%C.I.)-5.5-2.2(-21.8 10.8)(-17.4 12.84)MSE (ng/mL)22735923387 (95%C.I.)(22408 32310)(18820 27953)RMSE (ng/mL) (95%C.I.)115.1101.1(103.5 126.9)(89.7 112.4)SPE Value (95%C.I.)-0.05 (-0.04 - 0.14) S.D.-0.97模型(mxng)验证（外部）第四十六页，共一百零一页。第四十七页，共一百零一页。Covariant InfoTest Dose12 Observations

15、Individual ParametersSimulated Individual Concentration w/ 90% C.I.C-TDMSuggested Individualized DoseTherapeutical WindowPopulation PK Modeling with NONMEM第四十八页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用查找(ch zho)添加(tin ji)删除(shnch)修改预测校正结果打印报告第四十九页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用肾移植术后患者(hunzh)环孢霉素A用药情况数据库系列软件的基本功能块查看查找添加修改删除预测校正(jiozh

16、ng)结果打印报告第五十页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第五十一页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第一部分(b fen) 肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加(tin ji)修改删除预测校正结果打印报告第五十二页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第一部分 肾移植术后患者(hunzh)环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看(chkn)查找添加修改删除预测校正结果打印报告第五十三页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第五十四页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第一部分 肾移植术后患者环孢霉素A用药情况(qngkung)数据库系列软件的开发查看

17、查找添加修改删除(shnch)预测校正结果打印报告第五十五页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第五十六页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第一部分 肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列(xli)软件的开发查看查找添加(tin ji)修改删除预测校正结果打印报告第五十七页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第五十八页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第一部分 肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件(run jin)的开发查看查找添加修改删除(shnch)预测校正结果打印报告第五十九页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第六十页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第

18、一部分(b fen) 肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找添加修改删除预测校正(jiozhng)结果打印报告数据库和群体药物动力学相结合最紧密的功能将群体药物动力学研究结果应用于实际的重要方式对于临床应用具有相当(xingdng)的应用价值第六十一页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用预测(yc)群体药物(yow)动力学模型：第六十二页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用预测(yc)群体(qnt)预测第六十三页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用预测(yc)亚群体(qnt)预测第六十四页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用预测(yc)个体(gt)预测，ageiW

19、Tisexi，第六十五页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用Cl = TVCl+ age_Cl (agei- agemedian) exp(Cl)V = TVV+ WT_V (WTi- WTmedian) exp(V)ka = TVka+ sex_Cl sexi exp(ka)预测(yc)群体群体(qnt)预测预测亚群体亚群体(qnt)预测预测个体预测个体预测第六十六页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第六十七页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第一部分 肾移植术后患者(hunzh)环孢霉素A用药情况数据库系列软件的开发查看查找(ch zho)添加修改删除预测校正结果打印报告第六十八

20、页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第六十九页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第一部分 肾移植术后患者环孢霉素A用药情况数据库系列(xli)软件的开发查看查找添加(tin ji)修改删除预测校正结果打印报表第七十页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第七十一页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用应用(yngyng)举例第七十二页，共一百零一页。新药研究(ynji) 临床前以及临床各期新药评价某药物的I期临床(ln chun)群体药物动力学研究第七十三页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用- -第七十四页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第七十五页，共一百零一页。群体药代动力

21、学及其应用第七十六页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第七十七页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第七十八页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第七十九页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用Model 302: Before BW adjustment for V1Model 312: After BW adjustment for V1第八十页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第八十一页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第八十二页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第八十三页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第八十四页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第八十五页

22、，共一百零一页。群体药代动力学及其应用NONMEM法与Jackknife法所得(su d)参数的比较第八十六页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用第八十七页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用Population Pharmacokinetic/ Pharmacodynamic Studies of Prodrug AQ第八十八页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用0.010.11101001000020406080100120140160Time (min)Conc. (uM) .-4000400800120016002000Infusion Rate (umol/min)AQPR f

23、rom AQPR from DIPAQ IV RateDIP IV Rate0.010.11101001000036072010801440Time (min)Conc. (uM) .AQPR from AQPR from DIPPart I: Population PK ModelingPR and Its Prodrug第八十九页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用Slow Balance ModelX1, V1X2, V2X3, V3CL1CL2CL3X10,V10X20,V20X30,V30CL10CL20CL30IV AQX1, V1X2, V2X3, V3CL1CL2CL3IV

24、PRProdrugDIPFm CL10 / (1-Fb1) / V10X0 Fb1,Fb2,Fb3 第九十页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用Final PK Model (K701)FCL1CL2CL3V1V2V3FB1FB2FB3CL1_ageL/minL/minL/minLLLPopulation0.4360.0483 0.01274.641.251.59S.E.0.0210.0120 0.00390.300.270.26ETA0.0276S.E.0.0114EPSILON0.0354S.E.0.0108Population0.5831.772.390.97916.442.93950

25、.01860.9110.2410.0371S.E.0.0280.100.590.1193.66.7410.00120.0430.1080.0045ETA0.05320.165S.E.0.04040.192EPSILON0.0792S.E.0.0051AQ PR (from AQ or DIP)1.28(0371.077.11AgeCLAQ)019.01(11AQDIPCLCL)91.01(22AQDIPCLCL)24.01(33AQDIPCLCL第九十一页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用Part II: Population PK/PD Modeling1. Continuous Dat

26、a (BIS)X1, V1X2, V2X3, V3CL1CL2CL3XE, V1KeoEffectKeo)(111EEEXXVKeodtVdXdtdC)(max50EECECCEEoEffectEffect第九十二页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用ORIGINAL BIS DATAiv AQiv DIP020406080100120-252575125Time (min)BIS (%)DIP 13 (177 mg)Sampling Point0204060801001200.1110100PR (uM)BIS (%)DIP 13 (177 mg)020406080100120-25257

27、5125Time (min)BIS (%)AQV 13 (1580 mg)Sampling Point0204060801001200.1110100PR (uM)BIS (%)AQV 13 (1580 mg)第九十三页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用Estimated PD ParametersKeoEoEmaxEC50Gamma1/min%uMPopulation26.84.1095.915.51.93S.E.4.50.370.40.80.09ETA0.2890.345S.E.0.1220.107EPSILON0.296S.E.0.030Population0.09304.2195.

28、815.32.05S.E.0.01610.520.55.471.17ETA0.1660.110S.E.0.1080.047EPSILON0.359S.E.0.058PR (AQ)PR (DIP)93. 193. 193. 15 .159 .9510. 4(%)EEAQCCBIS05. 205. 205. 23 .158 .9521. 4(%)EEDIPCCBIS第九十四页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用0123456010203040Conc.OAASPart II: Population PK/PD Modeling2. Categorical Data (OAAS)第九十五页，共一百

29、零一页。群体药代动力学及其应用OAAS PD Parameters (DIP) Ke01/minPopulation1.35-22.91.353.918.150.160S.E.0.212.40.400.570.810.010ETA0.04260.0472S.E.0.01110.0120)exp(1)exp()2(11EECCP)exp(1)exp() 3(22EECCP)exp(1)exp()4(33EECCP)exp(1)exp()5(44EECCP)2() 1 ( PP)2() 3()2(PPP) 3()4() 3(PPP)4()5()4(PPP)5(1)5(PP) 5(5)4(4) 3(

30、3)2(2) 1 ()(PPPPPpredictedPLogistic Transform:第九十六页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用OAAS PD Modeling (DIP)00.250.50.751010203040PR (uM)Probability0123456OAAS第九十七页，共一百零一页。群体药代动力学及其应用Time (min)OAAS01020304050123456ID= 1Time (min)OAAS01020304050123456ID= 2Time (min)OAAS01020304050123456ID= 3Time (min)OAAS01020304050123456ID= 4Time (min)OAAS01020304050123456ID