新型口服抗凝药的效应和风险

1、. . . . 背景 特性 临床应用 风险控制 总结展望 . . Coronary artery disease Ischemic stroke PTE Atrial fibrillation DVT PAD. . 纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板红细胞红细胞血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应. .高流速、高度依赖血小板高流速、高度依赖血小板动动脉脉预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗. .低低流速流速 对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低静静脉脉预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓 抗凝抗

2、凝治疗为主治疗为主. .l 传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和传统口服抗凝药华法林是不可或缺的治疗和预防房颤血栓和深静脉血栓药物预防房颤血栓和深静脉血栓药物l 华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物华法林剂量个体差异大，受多种药物和食物影响影响l 有出血危险性有出血危险性(1-3%/每年每年)l 需频繁监测需频繁监测INR，治疗窗窄，患者依从性较，治疗窗窄，患者依从性较差，服用率低差，服用率低(国外国外50-60%)l 新型口服抗凝药新型口服抗凝药(New Oral Anticoagulants, NOACs)应运而生应运而生. .Adapted from Bates Br J Haema

3、tol 2006XaIIaTF/VIIaIXIXaVIIIaVa阿哌沙班（阿哌沙班（Apixaban）利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxaban）依度沙班（依度沙班（Edoxaban）X纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 达比加群达比加群（Dabigatran）II 华法林（华法林（Wafarin）NOACs是针对特异是针对特异性凝血因子的药物性凝血因子的药物. . 与华法林比较NOACs的优势和劣势优势劣势半衰期短，起效快，失效快半衰期短，药物依从性要求高固定剂量肾功能不全患者需调整剂量无需常规监测凝血指标缺少常用的方法评估抗凝强度颅内出血并发症少胃肠道出血风险略增加 药物、食物相互作用很

4、少无特异性拮抗剂价格较高. .服用新型口服抗凝药物无需进行常规凝血监测 急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等情况需评估NOACs的抗凝作用 NOACs对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，不同患者NOACs的半衰期对凝血指标影响较大 蝰蛇凝血时间（ECT）可定量评估达比加群的活性，其升高3倍提示出血风险增加；稀释凝血酶时间（dTT）与达比加群的血浆浓度呈直线相关 NOACs对凝血指标的影响：对凝血指标的影响：. .项目达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班血浆峰浓度/h22-41-42-4血浆谷浓度/h12-2416-2412-2412-24前体药是否否否清除（非肾脏/肾脏

5、）20%/80%65%/35%73%/27%50%/50%肝CYP3A4酶参与否是是很少与食物同服无增加39%无增加6-22%H2/PPI影响吸收降低12-30%否否否消除半衰期/h12-176-9（年轻人）11-13（老年人）129-11l 不同不同NOACs的药物代谢动力学特点的药物代谢动力学特点 . . 非瓣膜病心房颤动(NVAF) 静脉血栓栓塞(VTE) 骨科手术. .药物期临床试验对照组研究设计研究例数 研究进展达比加群RE-LYWarfarin非劣效性盲终点试验18113完成阿哌沙班AVERROESARISTOTLEAspirinWarfarin优效性双盲非劣效性双盲5600182

6、01完成利伐沙班ROCKET-AFWarfarin非劣效性双盲14264完成依度沙班ENGAGEWarfarin非劣效性双盲21000进行中l NOACs用于用于NVAF的的期临床试验期临床试验. . 前体药物（达比加群酯），在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群 生物利用率为6.5%，半衰期为12-17小时，经肾脏排泄率为80% 临床应用中不需要严密的剂量监控 虽然APTT不宜用于精确量化达比加群的血浆浓度，但在紧急状况可用于判断是否抗凝过度. .房颤伴房颤伴 1 危险因素危险因素没有抗凝禁忌症没有抗凝禁忌症 患者来自患者来自44国家的国家的951中心中心华法林华法林调整调整 N=6000

7、达比加群酯达比加群酯 110 mg BIDN=6000盲法结果判定盲法结果判定R双盲双盲开放开放达比加群酯达比加群酯 150 mg BIDN=6000Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 . .P值值达比加群达比加群 110mg vs. 华法林华法林达比加群达比加群 150mg vs. 华法林华法林Margin = 1.46华法林更好华法林更好达比加群更好达比加群更好非劣效性非劣效性优效性优效性P值值Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 . .Year

8、s of Follow-up D 110 mg vs. WarfarinD 150 mg vs. WarfarinRR=1.1195% CI = 0.89-1.40P= 0.35RR= 0.7695% CI = 0.60-0.98P= 0.03Cumulative Hazard Rates0.00.020.060.5Dabigatran 110Dabigatran 150Warfarin2.52.01.51.00.500.00.020.040.060.08Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 . .D 110 mg vs.

9、 WarfarinD 150 mg vs. Warfarin RR= 0.31 95% CI=0.17-0.56 P0.001 RR=0.26 95% CI=0.14-0.49 P0.001Cumulative Hazard Rates0.0101.0Dabigatran110WarfarinDabigatran1502.52.01.51.00.500.00.010.020.03Years of follow up0.04Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 . .D 110mgD 150mgWarfarinD 110mg

10、 vs. WarfarinD 150mg vs. Warfarin每年发生率每年发生率每年发生率RR95% CIpRR95% CIp心肌梗死0.7%0.7 %0.5 %1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048死亡3.8 %3.6 %4.1 %0.910.80-1.030.130.880.77-1.000.05净临床效益7.1 %6.9 %7.6 %0.920.84-1.020.100.910.82-1.000.04注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件Connolly SJ. N Engl J Med.

11、 2009 Sep 17;361(12):1139-51 . .Dabigatran 110mgDabigatran 150mgD 150mg vs. D 110 mg每年发生率每年发生率RR95% CIp卒中和系统性栓塞1.5%1.1 %0.730.58-0.910.005出血性卒中0.1%0.1 %0.850.39-1.830.67主要出血事件2.7 %3.1 %1.161.00-1.340.05净临床效益7.1 %6.9 %0.980.89-1.080.66注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件注：净临床效益包括血管事件、总死亡率及主要出血事件Connolly SJ. N E

12、ngl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 . . 与传统的华法林相比，达比加群两种剂量均显示出优势 达比加群 150mg对预防卒中更有效，而达比加群 110 mg有更好的安全性 两种有效剂量各有其优缺点，在临床上对不同特点的患者可做不同的治疗选择Connolly SJ. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51 . . 第一个口服直接Xa因子抑制剂 特异性、竞争性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成；对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程 利伐沙班的生物利用度为80% 2/3经肝脏代谢，1/3经肾脏排泄.

13、.* 所所入选病人中，只有入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体或全身栓塞病史的患者占总体10 危险因素危险因素 慢性心衰慢性心衰 高血压高血压 年龄大于年龄大于75 糖尿病糖尿病或或 脑卒中脑卒中, TIA 或或 系统性栓塞系统性栓塞 至少需要至少需要2或或3项项*主要疗效终点主要疗效终点: : 脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞脑卒中或非中枢神经性的全身栓塞主要安全性终点主要安全性终点: : 大出血或临床相关非大出血事件大出血或临床相关非大出血事件随机双盲随机双盲/双模拟双模拟 (N= 14,000)依据标准治疗指南，每月进行

14、监测依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班利伐沙班 20 mg qd肌酐清除率肌酐清除率30-49 ml/min者：者：15mg qd华法林华法林INR 目标值目标值2.5 (2.0-3.0 )房颤患者房颤患者Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91 . . 存在风险的患者数存在风险的患者数: 利伐沙班组利伐沙班组 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634 华法林组华法林组 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 6550123456012024036

15、0480600720840960HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P值值 非劣效性非劣效性: 0.001随机分组后天数随机分组后天数卒中及非中枢神经性栓塞累积事件发生率卒中及非中枢神经性栓塞累积事件发生率 (%)利伐沙班组华法林组1.712.1601202403604806007208409600123456华法林组华法林组利伐沙班组利伐沙班组Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91 . .利伐沙班组利伐沙班组华法林组华法林组事件发生率事件发生率事件发生率事件发生率HR (95% CI)P-value血管性死亡

16、血管性死亡, 脑卒中脑卒中, 栓塞栓塞3.113.630.86 (0.74, 0.99)0.034脑卒中类型脑卒中类型 出血性出血性 缺血性缺血性 未知未知0.261.340.060.441.420.100.59 (0.37, 0.93)0.94 (0.75, 1.17)0.65 (0.25, 1.67)0.0240.5810.366非非CNS栓塞栓塞0.040.190.23 (0.09, 0.61)0.003心梗心梗0.911.120.81 (0.63, 1.06)0.121全因死亡全因死亡 血管相关血管相关 非血管相关非血管相关 未知原因未知原因1.871.530.190.152.211.

17、710.300.200.85 (0.70, 1.02)0.89 (0.73, 1.10)0.63 (0.36, 1.08)0.75 (0.40, 1.41)0.0730.2890.0940.370Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91 . .利伐沙班组华法林组事件发生率事件发生率 HR (95% CI)P-值大出血及临床相关非大出血事件14.9114.521.03 (0.96, 1.11)0.442 大出血事件 3.603.451.04 (0.90, 1.20)0.576 临床相关非大出血事件11.8011.371.04 (0.96,

18、 1.13)0.345Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91 . . 疗效: 在预防脑卒中及非CNS栓塞方面，利伐沙班的疗效不劣于华法林 凡是服用研究药物的患者中，利伐沙班的疗效都优于华法林 在意向治疗分析人群中，结果的趋势相似，但未达到优效性 安全性: 出血和不良事件发生率相近 利伐沙班组颅内出血、重要器官出血及致死性出血更少 结论: 利伐沙班耐受性良好，一日一次，治疗期间疗效更好，且出血情况有所改善，已被证实可作为华法林替代药物Patel MR. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91 .

19、. 也是口服Xa因子拮抗剂 对游离的和与凝血酶原结合的Xa因子均有抑制作用 多数（约70%）通过粪便残渣排泄，因此有望用于有肾功能不全的患者. .华法林华法林 (目标值目标值 INR 2-3)阿哌沙班阿哌沙班5mg BID(某些特殊患者某些特殊患者2.5 mg BID)主要终点主要终点: 卒中或系统性栓塞卒中或系统性栓塞分层检测：主要终点的非劣效性和优效性检验，大出血事件和死亡分层检测：主要终点的非劣效性和优效性检验，大出血事件和死亡非劣效性双盲双非劣效性双盲双模拟试验模拟试验(N=18,201)纳入危险因素纳入危险因素 年龄年龄75岁岁 既往卒中、既往卒中、TIA 或或系统性栓塞病史系统性栓

20、塞病史 心衰或心衰或LVEF 40% 糖尿病糖尿病 高血压高血压华法林华法林/华法林安慰剂分别用华法林安慰剂分别用INR和假和假INR调节调节 排除标准排除标准 机械性人工瓣膜机械性人工瓣膜 严重肾功能不全严重肾功能不全 需要阿司匹林联需要阿司匹林联合噻吩吡啶治疗合噻吩吡啶治疗 Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92 . .主要出血事件主要出血事件卒中或系统性栓塞卒中或系统性栓塞中位治疗窗内时间中位治疗窗内时间(TTR) 66%阿哌沙班阿哌沙班：212名患者名患者, 每年事件发生率每年事件发生率1.27%华法林：华法林：265名

21、患者名患者,每年事件发生率每年事件发生率1.60%HR 0.79 (95% CI, 0.660.95); P=0.011 阿哌沙班：阿哌沙班：327名患者名患者,每年事件发生率每年事件发生率2.13% 华法林：华法林：462名患者名患者,每年事件发生率每年事件发生率3.09%HR 0.69 (95% CI, 0.600.80); P0.001 Granger CB. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92 . . 阿哌沙班较华法林预防中风或血栓栓塞的效果更好 出血并发症发生率更低，死亡率更低Granger CB. N Engl J Med. 2011

22、Sep 15;365(11):981-92 . .Apixaban 5 mg BID 2.5 mg BID (在选择的病人在选择的病人)阿司匹林阿司匹林 (81-324 mg/d)AF合并合并1 危险因素不危险因素不适合服用适合服用VKA主要终点主要终点: 卒中或系统性栓塞卒中或系统性栓塞5,600 病人病人R36 个国家个国家, 522 个中心个中心双盲双盲Connolly SJ. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17. .卒中或系统性栓塞卒中或系统性栓塞Cumulative Risk0.0 0.010.03012 1821 阿司匹林阿司匹林Apixa

23、banNo. at Risk阿司匹林阿司匹林Apixaban2124 15416263292809 27611523617353MonthsRR= 0.4695%CI= 0.33-0.64p50%，并不增加大出血，并不增加大出血l 与阿司匹林相比，与阿司匹林相比，Apixaban 可以很好耐受，尚可以很好耐受，尚没有肝毒性的证据没有肝毒性的证据l 对不适合对不适合VKA的房颤病人，的房颤病人，Apixaban 有可能有可能降低危险降低危险Connolly SJ. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17. .2014 AHA/ACC/HRS房颤指南对房颤指南

24、对NOACs的评价的评价首次将达比加群、利首次将达比加群、利伐沙班、阿哌沙班作伐沙班、阿哌沙班作为为NVAF血栓栓塞高血栓栓塞高危患者危患者I类推荐类推荐中重度肾功能不全的中重度肾功能不全的高危患者，应用高危患者，应用NOACs需减量需减量NOACs不推荐用于不推荐用于终末肾衰竭或血液透终末肾衰竭或血液透析患者，对机械瓣膜析患者，对机械瓣膜病患者可能有害病患者可能有害Circulation. 2014 Apr 10 . . *首选氯吡格雷；首选氯吡格雷；*首选华法林（）首选华法林（）. .依诺肝素达比加群RR,*(95% CI)总VTE , %20.321.3 1.05(0.871.26)重大

25、VTE, % 3.3 3.0 0.94(0.611.44)大出血, % 1.4 1.4 0.94(0.511.75)达比加群III期临床试验的荟萃分析RE-MODEL: 全膝关节置换术;依诺肝素 40 mg qd vs. 达比加群 110mg bidRE-MOBILIZE: 全膝关节置换术: 依诺肝素 30 mg bid vs. 达比加群 110mg bidRE-NOVATE: 全髋关节置换术;依诺肝素 40 mg qd vs. 达比加群 110mg bidData from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785. *随机效应分析随机效

26、应分析. .全世界12,734名患者，利伐沙班10 mg qd与依诺肝素进行了比较双盲双模拟，平行对照设计l 主要疗效终点主要疗效终点 ：复合终点：复合终点 任何任何DVT 非致死性肺栓塞非致死性肺栓塞 全因死亡全因死亡l 安全性终点安全性终点 大出血大出血 临床相关的非大出血临床相关的非大出血 全髋关节置换全髋关节置换 利伐沙班利伐沙班 10 mg qd5 周周 vs. 依诺肝素依诺肝素 40 mg qd 5 周周 全髋关节置换全髋关节置换利伐沙班利伐沙班 10 mg qd5周周 vs.依诺肝素依诺肝素 40 mg qd1014 天，随后给予天，随后给予安慰剂安慰剂 全膝关节置换全膝关节置换

27、 利伐沙班利伐沙班 10 mg qd 1014 天天 vs. 依诺肝素依诺肝素 40 mg qd1014 天天全膝关节置换全膝关节置换利伐沙班利伐沙班 10 mg qd 1014 天天vs. 依诺肝素依诺肝素 30 mg bid1014 天天42008年6月2008年6月n = 4541n = 2509n = 2531n = 3149延长疗程方案延长疗程方案北美方案北美方案2008年6月欧洲方案欧洲方案延长疗程方案延长疗程方案vs.短期疗程短期疗程2009年年5月月. .预防全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症（VTE）的疗效：显著优于显著优于与依诺肝素相比与依诺肝素相比:全髋置换全髋置换RE

28、CORD 1中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险的相对危险下降下降70%（P0.001)RECORD 2中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险的相对危险下降下降79（P0.0001)全膝置换全膝置换RECORD 3中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险的相对危险下降下降49 （P0.001)RECORD 4中，利伐沙班使主要疗效终点所有中，利伐沙班使主要疗效终点所有VTE的相对危险的相对危险下降下降（P=0.012)利伐沙班利伐沙班依诺肝素依诺肝素1. N Engl J Med

29、2008;358(26):2765-2775.2. Lancet 2008:372:31-39.3. N Engl J Med 2008;358(26):2776-2786.4. Lancet 2009:373:1673-80. . 权衡风险获悉比进行患者教育评估抗凝指征是否选择NOACs提供患者卡片根据地域及经济因素合理选择NOACs强调依从性的重要性必要时考虑联用PPI减少出血风险制定随访方案 监测基线血红蛋白和肝肾功能l 治疗前准备治疗前准备l 随访随访 所有患者应该至少每所有患者应该至少每3个月进行一次专门的随访个月进行一次专门的随访 临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药

30、、临床常规随访项目包括依从性、血栓栓塞征象、合并用药、不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能。如果临床情况不良反应、出血事件、血红蛋白及肝肾功能。如果临床情况有变化，可以随时随访有变化，可以随时随访 l 总原则：预防出血事件！总原则：预防出血事件！. . 原则：药物相互转换保持抗凝作用的同时最大限度减少出血风险VKAsNOACsINR2.0，立即起始NOACs2.0INR2.5，立即起始NOACsINR2.5，预估INR2.5所需事件，监测INR注射抗凝药NOACs普通肝素：停药后(半衰期2h)立即起始NOACs低分子肝素：下次注射时起始NOACs阿司匹林/氯吡格雷NOACs阿司匹林或氯吡格雷

31、停药后立即起始NOACsNOACsVKAsVKAs与NOACs合用直至INR达标合用期间需要在下一次NOACs给药之前监测INR停用NOACs24h后监测INR确保抗凝效果NOACs注射抗凝药下次服用NOACs时起始注射抗凝药 NOACsNOACs下次服用NOACs时起始其他NOACs. .项目达比加群利伐沙班阿哌沙班依度沙班禁忌CrCl界值(ml/min)30151530CrCl50ml/min150mg bid20mg qd5mg bid60mg qd30mg qdCrCl:30-49ml/min高出血风险者110mg bid15mg qd5mg bid如合并年龄80岁或体重60kg或合并用药：2.5mg bid剂量减半CrCl:15-29ml/min禁忌15mg qd2.5mg bid禁忌l 需评估需评估CKD患者卒中和出血风险，至少患者卒中和出血风险，至少1年监测一次肾功能年监测一次肾功能l NOACs不适用于透析治疗的房颤患者。不适用于透析治疗的房颤患者。l CrCl60ml/