SARS文献综述

1、抗 SARSW 毒药物研究及进展摘要2002 年冬到 2003 年春有一种冠状病毒肆虐全球，这种严重急性呼吸综合征（SevereAcuteRespiratorySyndrome,SARS 传染性非典型肺炎）的元凶就是 SARSW毒。严重急卜 t 呼吸综合征（SARS）的爆发是对人类健康的严重威胁。在抗 SARSS 状病毒（SARS-CoV）勺小分子化合物和疫苗尚未面市之前，在已经注册上市的抗病毒药物中寻找对 SARS-CoVT 效的药物不失为一条捷径。近年来随着对 SARSW 毒的研究和在动物免疫中的实验， 抗 SARSW 毒药物层出不穷， 本文主要对 SARSW 毒和抗 SARSW毒药物状况

2、做一个综述。关键词SARS 抗病毒药物；冠状病毒；传染病；前言2002 年底， 中国广东等地出现了多例原因不明的、 危机生命的呼吸系统疾病。 随后，越南，加拿大和香港等地也先后报道了类似病例。世界卫生组织将此类疾病命名为“严重急性呼吸道综合症（SARS。随后世界各国的实验室都致力于发现这种疾病的病原体。曾经有人在对 SARS 勺前期研究中，猜测其为细菌性病原体，最终香港大学于 2003 年 3 月 22 日宣布分离出一种未知的冠状病毒，到此为止才确定了其本质。研究与开发防治 SARS 勺有效药物毫无疑问是对医药界提出的挑战。经过科研工作者的不懈努力，最终合成了若干种抗 SARSW 毒药物。在临

3、床上此类药物的治疗效果突出，最后，人类宣布战胜 SARSW 毒。虽然目前此种冠状病毒已经被控制，但是对好多人来说仍然心有余悸。这需要对该病毒不断研究，彻底了解其感染机制，以便研究出更适合此类病毒的药物。相信在不久的将来，会有更多的研究人员会加入到此抗病毒药物研制的行列中，使冠状病毒不在成为人类的威胁。正文冠状病毒粒子呈不规则形状，直径约 60-220nm。病毒粒子外包着脂肪膜，膜表面有三种糖蛋白：刺突糖蛋白（S,SpikeProtein,是受体结合位点、溶细胞作用和主要抗原位点）；小包膜糖蛋白（E,EnvelopeProtein,较小，与包膜结合的蛋白）；膜糖蛋白（M,MembraneProt

4、ein,负责营养物质的跨膜运输、新生病毒出芽释放与病毒外包膜的形成）。2002 年底，中国广东等地出现了多例原因不明的、危机生命的呼吸系统疾病。随后，越南，加拿大和香港等地也先后报道了类似病例。世界卫生组织将此类疾病命名为“严重急性呼吸道综合症（SARS（SARS。随后世界各国的实验室都致力于发现这种疾病的病原体。香港大学最先于2003 年 3 月 22 日宣布分离出一种未知的冠状病毒。随后，有多个实验室在NJEMLancet 等国际知名医学杂志上发表了关于该病原体的研究论文。4月 12 日加拿大 BC 月中瘤研究所基因组科学中心（BCCancerAgencysGenomeSciencesCe

5、nter）首先完成了该病毒的全基因组测序。14 月 16 日，WHO在上述各方面研究成果的基础上，正式宣布一种前所未知的冠状病毒，为导 致 严 重 急 性 呼 吸 道 综 合 症（SARS 的 病 原 体 ， 并 命 名 为 SARSS 状 病 毒（SARSCoronavirus,SARS-CoV。感染 SAR%毒的种株、剂量、感染途径、宿主的类型和免疫状态彼此相关。研究发现它的 S 糖蛋白在病毒的致病机制过程中发挥了关键的作用。S 蛋白在致病机制中的重要性在于它介导病毒进入靶细胞和病毒扩散（viralspread）的功能。同时，S 蛋白在诱导机体对病毒产生免疫反应的过程中也发挥了重要作用，例

6、如它是引起宿主细胞免疫的诱导蛋白，又是中和抗体作用的靶点。此外还发现被感染的宿主细胞 MHCI 类分子等蛋白翻译受到一定程度的抑制，同时一些与炎症有关的因子。包括 IL-IB、克隆刺激因子 I 受体和 TNamRNA 表达上调。2在确定了 SARS 的病原体以及感染机制后，研究目标主要集中于抗SARS.CoV 的小分子化合物和疫苗。从已上市的药物中发现有效药物是一个非常有效的策略，因为这些药物的药学资料、毒理学资料和相关临床资料都已经比较完备，一旦发现有效的药物，就可以直接应用于临床治疗。I.禾 1J 巴韦林（ribavirin）利巴韦林又名利巴韦林、三氮唾核甘、尼斯可等，是广谱强效的抗病毒药

7、物，目前广泛应用于病毒性疾病的防治。它主要通过拮抗单磷酸次黄喋吟核甘酸脱氢酶而抑制病毒 DNARNA 勺合成，曾用于治疗流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等 RNA 病毒引起的肺炎。 因为利巴韦林有抗呼吸道多种病毒的作用， 因而临床上经验性地用于治疗 SARS由于利巴韦林对 SARS.CoV 勺抑制作用具有争议，其不良反应除上述提及的静脉注射给药引起的溶血性贫血/骨髓抑制外，其他给药途径如气雾吸入给药还可能引起恶心、头痛、结膜炎，少数可致支气管痉挛。虽然认为每8 小时 1.2g 剂量对某些 SAR%例可能有效，但此剂量明显过高，有严重不良反应。我国中华医学会和中华中医药学会制订的传染性非典型

8、肺炎(SARS)诊疗方案中明示利巴韦林 SARS-CoV效，不推荐临床应用。3H.黄苓苴(baicalin)黄苓花是一种黄酮类化合物，中药黄苓干品含有 20%,黄苓口服不良反应很少。在临床上用于传染性肝炎，急性胆道感染，铅中毒，清热解毒，胸闷呕恶，肺热咳嗽，月中瘤疮毒胎动不安等。黄苓茂也能抑制 SARS.CoV 在 Vero-E6细胞株的复制，E 为 100pg/mL 因此可以用于 SARS&治。田.甘草甜素(glycynhizin)甘草甜素是从甘草中分离的成分，又称甘草酸(gIycyrrhizicacid)。甘草甜素具有抗炎、抗病毒、抗变态反应、免疫调节等作用。推测甘草甜素可能通过影响细胞的

9、信号通路，比如蛋白激酶 C 酪氨酸激酶 II、转录因子(如激活蛋白 I 和核因子 KB)而发挥上述作用。不仅如此，甘草甜素及其糖甘配基代谢物可上调吞噬细胞中一氧化氮合酶的表达和促进一氧化氮生成。甘草酸甘抑制 5O%细胞病毒所需药物浓度为 51-410mg/L,如达到 4000mg/L 则可完全阻断该病毒的复制，其机理可能与诱导 NO 生成有关。近年来，甘草甜素在治疗乙型肝炎、类风湿病、艾滋病等方面已取得进展。有关其抗 SARS-CoV 勺研究显示，其具有良好的抗 SARS-Co 瞰果。IV.氯唾 IchIoroquine)氯唾是一种 4-氨基唾咻类衍生物，已有 60 多年的临床应用历史，主要用

10、于控制疟疾症状和治疗肠外阿米巴病，之后发现氯唾还具有免疫调节作用，可抑制 TNF.0c 和 IL.6 的产生与释放。氯唾还有直接抗病毒效应，它可使核内的 pH升高，抑制病毒进入所需的 pH 依赖性步骤，从而阻断其进入整个复制的周期，因此对黄病毒、逆转录病毒、冠状病毒这些 pH 依赖性病毒的复制步骤有抑制作用。止匕外，病毒感染的一些症状可能由于炎症性反应造成，因此研究者提出在 SARS-CoV 勺治疗中氯唾可能会有所作为。V.抗 SARSW 毒疫苗目前核酸疫苗和活载体疫苗的研究受到广泛的重视，核酸疫苗最大的特点是疫苗抗原可能在靶细胞内以天然的方式合成、加工并传递给免疫系剂。我国现尝试以质粒为载体

11、介导的冠状病毒病毒为载体介导的冠状病毒突起蛋白基因工程录一 PCRR 得了 SARS 冠状病毒条样蛋白、核衣壳蛋白和膜蛋白基因，将所获得的可能与免疫保护相关的基因克隆至核酸疫苗表达载体pcDNA-Thy中，酶切及序列分析结果均表明载体结构正确，现已用于动物实验。靳彦文等报道通过将 SARS 冠状病毒免疫保护相关的核衣壳蛋白和辐条蛋白与霍乱毒素 B 亚基基因融合，并克隆至真核基因表达载体，所构建的 DNA 炭选疫苗在细胞内可表达霍乱毒素 B 亚基与 SARSK 原的融合蛋白， 从而可用于评价是否可有效产生粘膜免疫。VI.抗 SARSW 毒多肽抑制物据中国科学院院士、武汉大学现代病毒研究中心田波研

12、究发现，SARS冠状病毒 S 蛋白中的 HR1 与 HR2 片段能够相互结合，形成六螺旋束的核心结构。衍生于病毒 HR2 的合成多肽 CP-1,可以与病毒本身的 HR2 竞争性地与病毒的 HR1 片段结合，从而阻止膜融合，使病毒无门而入。也就是说，CP-l 肽正是利用病毒自己感染靶细胞的方式，一举击中病毒的死穴对 SARS 病毒来说，克星就潜伏在自己身上，武汉大学与美国纽约血液中心合作研统。活载体疫苗也具有良好的免疫原性，并且活载体本身还可作为免疫佐突起蛋白的核酸疫苗和以腺疫苗4o 易艳萍等通过反转成为抗 SAR%毒的多肽类药的研究方向。美国 BrinVastag 报道，一些原究的 SARSW

13、 毒病理机制项目取得重大突破，已阐明 SARSW 毒的融合机制，发现 SARSW 毒融合的多肽抑制物。5SARS 病毒融合的多肽抑制物的发现来用于抗 AIDS 的多肽类蛋白酶抑制剂在体外或临床试用中显示出对 SARS病毒有较好的抑制作用VII,抗 SARSW 毒人源基因工程抗体杜润蕾等科研人员运用噬菌体表面呈现技术，从多个 SARS 患者恢复期血中获得淋巴细胞，通过基因工程手段，构建了人源抗 SAR%毒基因工程抗体文库，并筛选获得 37 株特异抗 SARSW 毒基因工程 Fab 抗体，其中 11 株人源抗体结合基因工程重组的 SARSW毒(N)蛋白， 其中 1株在Westernblot分析中与

14、 SARSW毒结合，识别 SAR%毒 N 蛋白线性位点1。抗 SARS 病毒人源基因工程抗体的研究成功有希望成为抗 SARSW 毒的抗体药(antibodydrug)，从而对 SARS挥良好的预防与治疗作用。VIII.锌的化合物SAR%毒传播途径中，经口腔的感染可能是重要的途径之一。而锌化合物被证明可以有效阻止多种病毒的细胞黏附功能，从而阻断病毒的入侵和危害。因此，含锌的口香糖可能是预防 S 疾病的一个方法。杨晓达副教授正在进行研制预防 S 的口腔用药。采用德国 DEGUSS 怂司提供的氧化钛基的口香糖胶，加入醋酸锌、柠檬酸锌、苹果酸锌等不同锌配合物和口味调节物质，以期获得口感合适的咀嚼口胶。

15、目前已制备各种锌化合物及口胶制品，正在测试锌的释放性质。展望抗 SAR%毒药物的研究与开发已成为世界医药领域的热点。同时药物化学工作者在筛选抗 SARSW 毒药物的过程中进行了不懈的努力，但目前为止人们还没有开发研制出高效、副作用少、低毒的抗 SARSW 毒药物，这已向药物化学工作者提出了挑战。不过，针对 SARS 我国早已启动了 863 重大科研项目，而且还启动了 973 项目的 SARSW 究专项，其中 SARSB 治药物为研究的重要内容，我国自然科学基金会也紧急启动了 3 项非典疫病的预防和流行病学的研究.5 项疫病的免疫学研究，4 项疫苗研制的基础研究,因此.抗 SAR%毒药物的研究与

16、开发将会比以往抗病毒药物的研究与开发迅速得多。相信 SARS 防治药物的研究与开发会在近期内取得丰硕的成果。病毒性传染性疾病如：SARSHIV、HBVHCV 等正越来越严重威胁人类的健康，通过对抗 SAR%毒的疫苗及各种天然和人工合成药物的研究，也必将近期又有许多关于冠状病毒的感染见于报端，代众多科研工作者不得不面临的问题，在不久教授投入到此课题的研究之中。参考文献1王福生，徐东平.SARS 冠状病毒的特点和致病机制的研究J.传染病信息，2003,16(2):67-68.2NavasS.SeoSHChuaMIMMurinecoronavirusspikeproteindeterminestheabbtyofthevimstoreplicateintheliverandcausehepatitis.JV,2001,75(5):2452245738.OshimaMDinchukJE.JoarderFS.efa1.SuppressionofintestinalpolyposisinApcdelta716knockoutmicebyinhibitionofcyclOOxygenase2Cell,1996,87(6):803-8094叶迅，孟夏，董继斌.严重急性呼吸道综合征冠状病毒疫苗研究现状J.生物化学与生物物理进展，2003,30(3):331-3345S