糖皮质激素的概念和分类学习教案

1、会计学1糖皮质激素的概念糖皮质激素的概念(ginin)和分类和分类第一页，共44页。n地塞米松地塞米松 、倍他米松、倍他米松n第2页/共44页第二页，共44页。20619HO11O31617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3FC6甲基化： 亲脂性,快速(kui s)到达作用靶位 组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性C1=C2双键结构： 糖皮质激素作用(zuyng) 盐皮质激素作用(zuyng)加强抗炎活性C11位羟基化： 才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化 肝功能不全时则不能转化无需(wx)经肝脏转化直接起效C9位氟化：- 抗炎活性- 对HPA轴的抑制- 肌肉毒性同

2、时增加疗效和副作用第3页/共44页第三页，共44页。HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙强的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松(d si m sn)甲基强的松龙CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3第4页/共44页第四页，共44页。C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮质激素活性增加C9未氟化

3、HPA轴抑制弱 肌肉毒性少C11羟基(qingj)化 使其无需肝脏转化， 减轻肝脏负担1120617219HOO31916OHC=OCH2OHCH3CH3CH3F第5页/共44页第五页，共44页。激素激素对受体的对受体的亲和力亲和力半衰期半衰期（分）（分）半效期半效期（h）抗炎强度抗炎强度（比值）（比值）等效剂量等效剂量（mg）短效短效（8-12h）可的松可的松0.01908-120.825氢化可的松氢化可的松1908-12120中效中效（12-36h）泼尼松泼尼松0.0520012-363.55泼尼松龙泼尼松龙2.220012-3645甲泼尼龙甲泼尼龙11.920012-3654曲安西龙曲安

4、西龙（去炎松）（去炎松）1.920012-3654长效长效（36-54h）地塞米松地塞米松1.130036-54300.75倍他米松倍他米松5.430036-5425-350.75第6页/共44页第六页，共44页。Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 美卓乐为线性蛋白结合，其游离(yul)部分是与剂量成正比的。 强的松龙为非线性蛋白结合，其游离(yul)部分与蛋白结合率有关 并受其影响，尤其在剂量低于10mg.强的松龙美卓乐fi100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 01 5 9 13 17 2

5、1 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 7710015第7页/共44页第七页，共44页。 美卓乐为线性蛋白结合，其游离部分(b fen)是与剂量成正比的。 强的松龙为非线性蛋白结合，其游离部分(b fen)与蛋白结合率有关 并受其影响，尤其在剂量低于10mg. 第8页/共44页第八页，共44页。 美卓乐的血浆(xujing)清除率稳定，不会随时间的延长而增加 对强的松龙而言，血浆(xujing)清除率随着时间的延长而明显增加 第9页/共44页第九页，共44页。糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素活性盐皮质激素活性糖代谢（比值）糖代谢（比值）氢化可的松氢化可的

6、松21泼尼松泼尼松23.5泼尼松龙泼尼松龙14甲强龙甲强龙/美卓乐美卓乐05倍他米松倍他米松03035地塞米松地塞米松030第10页/共44页第十页，共44页。 糖皮质激素的概念和分类 糖皮质激素的作用机理 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的临床(ln chun)应用 糖皮质激素在肾病中的应用 糖皮质激素的用药原则第11页/共44页第十一页，共44页。第12页/共44页第十二页，共44页。第13页/共44页第十三页，共44页。NF-B调节(tioji)的基因细胞因子: TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF免疫(miny)受体: Ig 链、TCR、IL-2R、MHC I、II粘附分

7、子: ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1其它: NOS, 金属蛋白酶 第14页/共44页第十四页，共44页。 糖皮质激素的概念和分类 糖皮质激素的作用机理 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的临床应用(yngyng) 糖皮质激素在肾病中的应用(yngyng) 糖皮质激素的用药原则第15页/共44页第十五页，共44页。第16页/共44页第十六页，共44页。第17页/共44页第十七页，共44页。Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.第18页/共44页第十八页，共44页。Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;35

8、3:1711-23. 糖皮质激素与受体高度结合通过三种机制发挥抗炎作用(zuyng)： 直接基因调控 激素-受体复合物进入细胞核，调节相关基因的转录 间接基因调控 激素-受体复合物调节其他糖皮质激素-反应基因，包括激素-受体复合物与NF-B的相互作用(zuyng)等 非基因调控 糖皮质激素通过膜相关受体和二级信使产生作用(zuyng)第19页/共44页第十九页，共44页。Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23. 黑线(hi xin)表示激活 红线表示抑制 红色虚线表示抑制 红X表示阻断mRNA产生皮质醇NF-B-活性信号TNF-白介素-1脂多

9、糖病毒蛋白膜结合受体细胞膜内皮细胞I降解的IB细胞质可的松2型11-羟甾类脱氢酶非基因组激动糖皮质激素受体糖皮质激素受体抗炎症蛋白诱导抑制炎症蛋白基因信号传导抑制糖皮质激素反应单元细胞核DNA依赖性调节糖皮质激素受体NF-B单元无mRNA 蛋白质干扰机制糖皮质激素受体mRNA,HSP HSP 第20页/共44页第二十页，共44页。绿线表示激活(j hu)红线表示抑制虚线表示抑制细胞素细菌病毒自由基紫外线IB激酶 皮质醇糖皮质激素受体细胞素细胞素受体化学趋化蛋白黏附分子膜联蛋白磷脂花生四烯酸 MAPK磷酸酯合成酶I前列腺素炎症白三烯通过糖皮质激素反应单元负反馈实现抑制促肾上腺皮质素释放素 促阿片

10、-黑素细胞皮质素原骨钙素 增值蛋白白细胞介素-1 细胞素细胞因子受体化学趋化蛋白黏附分子胶原酶基质金属蛋白酶 细胞素生长因子分裂素细菌病毒紫外线Jun-N端激酶细胞素激素分裂素内毒素抗原MAPK交互作用激酶酶钙激酶钙调蛋白依赖性激酶II 钙蛋白激酶抑制蛋白次要通路主要通路蛋白磷酸酶炎症转录因子Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.第21页/共44页第二十一页，共44页。 糖皮质激素的概念和分类 糖皮质激素的作用(zuyng)机理 糖皮质激素的药理作用(zuyng) 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素在肾病中的应用 糖皮质激素的用药原则第22页

11、/共44页第二十二页，共44页。n自身免疫性疾病及过敏性疾病自身免疫性疾病及过敏性疾病n自身免疫性疾病自身免疫性疾病 ：风湿热、类风：风湿热、类风湿性关节炎、湿性关节炎、SLE、皮肌炎、自、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾小球肾炎等身免疫性贫血和肾小球肾炎等 ，异体器官移植手术后的抗排异反异体器官移植手术后的抗排异反应应n过敏性疾病过敏性疾病 ：荨麻疹、支气管哮：荨麻疹、支气管哮喘和过敏性休克等喘和过敏性休克等第23页/共44页第二十三页，共44页。第24页/共44页第二十四页，共44页。糖皮质激素哮喘(xiochun)自体免疫(miny)疾病美国成人：2190万儿童：890万风湿性关节炎Grave

12、s病肾小球肾炎1型糖尿病多发性硬化病SLE银屑病脓毒症Rhen T, et al. N Engl J Med. 2005;353:1711-23.第25页/共44页第二十五页，共44页。 糖皮质激素的概念和分类 糖皮质激素的作用机理 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素在肾病中的应用 糖皮质激素的用药(yn yo)原则第26页/共44页第二十六页，共44页。何敏华, 叶任高. 医师进修(jnxi)杂志. 2002;25(2):57-9.原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病第27页/共44页第二十七页，共44页。T淋巴细胞生长(shngzhng)激素(j s)受体单核巨噬细胞免疫反

13、应免疫复合物沉积组织损伤启动炎性反应IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎症因子转录P释放炎症介质第28页/共44页第二十八页，共44页。 糖皮质激素的概念和分类 糖皮质激素的作用机理(j l) 糖皮质激素的药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素在肾病中的应用 糖皮质激素的用药原则第29页/共44页第二十九页，共44页。第30页/共44页第三十页，共44页。第31页/共44页第三十一页，共44页。冲击疗法激素(j s)疗法血浆中激素浓度对比(pg/dl)1.000 500 100 50 109 12 3 6 9 12 3 6 9AMNPMMNAM20mg20mg20mgPSL第32页/共

14、44页第三十二页，共44页。甲强龙冲击(chngj)治疗的给药方式给药的各种方式(fngsh) - 1 g 甲强龙连续三天静脉给药 - 1 g 甲强龙连续三次静脉隔日给 - 1 g 甲强龙每月一次静脉给药， 连续3至6个月 1 g 稀释于 100 - 250 cc 生理盐水， 缓慢给药 (至少30)，严密观察，注意心血管系统症状。唯一适用于冲击(chngj)治疗的糖皮质激素第33页/共44页第三十三页，共44页。第34页/共44页第三十四页，共44页。第35页/共44页第三十五页，共44页。第36页/共44页第三十六页，共44页。第37页/共44页第三十七页，共44页。分类分类剂量剂量GR占有

15、率占有率小小剂量剂量强的松：强的松：0.15 mg/kg 或或 7.5mg/日日 美卓乐美卓乐 ：0.12 mg/kg 或或 2 mg/kg 或或 100mg/日日美卓乐美卓乐 ： 0 1.6 mg/kg 或或 80mg/日日100%冲击冲击量量甲强龙甲强龙 ：1530mg/kg 或或1000mg/日日 100%David Czock et al. Clin Pharmacokinet 2005:44(1):61- 98第38页/共44页第三十八页，共44页。第39页/共44页第三十九页，共44页。第40页/共44页第四十页，共44页。愈小，减量宜愈慢，临床上常愈小，减量宜愈慢，临床上常将将2日的药量相加，改为隔