口服定位释药系统研究进展

1、口服定位释药系统的研究进展口服定位释药系统（site controlled drug delivery system，SCDDS）是指利用制剂的物理化学性质以及胃肠道局部 pH 值、胃肠道酶、制剂在胃肠道的转运机制等生理学特性，制备的能使药物于胃肠道的特定部位释放的给药系统。目前研究较多的是胃内滞留制剂及结肠定位给药系统，是近几年来比较引人注目的一类新型释药系统，其特点是能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定的部位，以速释或缓释的形式释放药物。其优点为： 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药物在胃肠生理环境下失活； 提高生物利用度； 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不完全现象。1、 胃内

2、滞留型释药系统胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的吸收，提高生物利用度的目的。胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物黏附系统、磁场定位于胃肠道控释制剂等。虽然由于胃的表面积较小和对亲水药物小分子的非渗透性，而不属药物的重要吸收部位，但可通过滞留制剂在胃长时间释放药物，药物一部分受胃吸收，另一部分（可能是大部分）通过小肠吸收。延长制剂在胃内滞留的时间，主要根据流体动力学平衡控释系统（HBS）原理设计，其中包括胃内漂浮、粘浮、膨胀及其与上述控释剂型组合的给药系统。胃内滞留控释剂型是一种比较理想的生物

3、有效给药系统，但还存在问题有待解决。例如，人直立时，胃于左腹上部如一钩状囊斜着悬挂，即胃呈立位，但如人倒卧，胃成横位，胃排空时，浮起该制剂有可能先于食物而被排出，故此类制剂不宜睡前服。1.1 胃内漂浮型胃漂浮剂(floating tablets)又称胃内滞留片、漂浮给药系统或水动力平衡系统，是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的特殊缓释制剂，主要是根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。1.1.1 胃漂浮剂的释药原理、分类及动力学规律胃漂浮片根据流体动力学原理设计，由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料辅以其他材料制成。其释放机理根据是否含有起泡剂可分为两种：（1） 含有起

4、泡剂的制剂：当与胃液接触时，起泡剂与胃液作用生成二氧化碳，使药片开始漂浮，接着亲水性凝胶形成胶体屏障膜，控制药物释放。（2）不含起泡剂的制剂：当与胃液接触时，基质中的孔隙使药片漂浮，其他过程同（1）。目前广泛应用的是根据HBS原理，在制剂中加入亲水性聚合物，利用其与胃液接触后产生的水化作用而使制剂体积膨胀、密度减小，当制剂密度小于胃液密度时，制剂就能在胃液中保持漂浮状态而滞留在胃中。药物的释放速率也可通过选择不同的聚合物凝胶骨架材料或调整其不同配比加以调节和控制。为了提高浮力，通常可于制剂中添加适量相对密度小的疏水性辅料。也可以加人发泡剂, 遇胃酸产生气体，包裹于制剂表面的凝胶层，从而减轻制剂

5、密度，增加浮力，同时又能增加药物的初始释放量。使其不受胃排空的影响，同时因为膨胀后的片子体积增大，难以通过幽门，故可成为长时间驻留于胃中的药物储库药物缓慢从凝胶骨架中释放，逐渐到达吸收部位而吸收，直至负载药物释放完全或凝胶层溶蚀后体积变小才最终被排空。1.1.2 胃漂浮剂的制备及实例胃内漂浮片的制粒分为干法制粒和湿法制粒。湿法制粒若颗粒较细，药物的释放度会明显变快，如复方硫酸庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片的制备过程中以目筛制粒，其释放度比较适宜。膨胀性大的亲水胶体适于全粉末直接压片或干法制粒，因为湿法制粒时会因其巨大的膨胀性而使操作变得困难，且湿法制粒粉末间的空隙较小，不利于制剂在胃内产生水化作

6、用。缓释、速释两种颗粒混合压片制片时压力的大小对漂浮片的外观和释放度有很大影响应考虑既能使成型片剂有适当的硬度，又能使片内部保留有适当空隙以利于漂浮同时片剂表面的亲水性高分子颗粒间留有一定的空隙更利于水化。一般压片时的压力以控制在临界压力为宜，即在保持片形的前提下尽量提高片剂的持浮力。以使漂浮片具有适当的释放度。如：学者袁林才研究的阿司匹林胃漂浮片：处方(100片用量，g)：阿司匹林30，HPMC 12，CMC-Na 5，碳酸钙2，碳酸镁1.5，甘露醇1，硬脂酸镁0.5。制备工艺：将处方中原辅料分别粉碎过80目筛(硬脂酸镁过100目)，混合均匀后直接压片。实验证明，该片具有明显的缓释作用，血药

7、浓度实验证明，该片具有明显的缓释作用，血药浓度通片维持有效浓度的时间分别为3.5h和2.1h。如：阿替洛尔多室小片型胃漂浮片：HPMC为主要辅料，以7%碳酸氢钠为起泡剂，适量的硬脂酸镁为润滑剂，另用10%HPC的乙醇溶液作为粘合剂，以湿法制粒压片制备直径为3mm的小片；再用Eudragit30D和EudragitRS以7030的比例作为包衣材料，以苯二甲酸二乙酯为增塑剂，用空气悬浮包衣法制成包衣小片；最后以每10小片装入明胶胶囊。本品是多室小片，与普通的单室胃漂浮片相比能够避免发生药物突释，改善释放的重现性。1.1.3 胃漂浮片漂浮性能的影响因素胃漂浮制剂成败的关键在于其在胃内能否达到预期的漂

8、浮效果，能否延长胃内滞留时间。影响胃漂浮片漂浮性及药物释放的主要因素有：材料的选择、制备工艺、生理因素等。（1） 材料的选择凝胶层的形成是片剂产生漂浮性和缓释作用的前提。理想的胃漂浮片要求亲水凝胶材料有合适的水化速度使起浮时间短而漂浮持续时间长。对于起浮时间而言，大分子量材料比小分子量材料有更快的水化速度，能够缩短起浮时间；对于漂浮持续时间而言，大分子量材料水化膨胀形成的胶体屏障粘度较大，其溶蚀过程也较慢，有利于延长滞留时间，提高漂浮性能。所以可以根据实验要求，选用不同的凝胶材料，并适当添加一些填充剂，以达到适宜的释药速率。制备亲水凝胶制剂的关键是选择适宜的高分子材料。Gerogiannnia

9、等认为水凝胶材料相对分子质量越大，水化速度越慢，漂浮性能越好，并建议选择相对分子质量大及疏水性能好的材料以提高漂浮性能。亲水凝胶有天然与合成两大类。常用的天然高分子材料有阿拉伯胶、黄原胶、壳聚糖等。合成的高分子材料有纤维素衍生物类，如甲基纤维素(MC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素（HEC)等；另有丙烯酸类聚合物，如聚丙烯酸、丙烯酸树脂、卡波姆等。其中应用最广泛的是HPMC，用量在50左右，它的黏度范围广，能缓慢溶解于冷水中，在热水中发生溶胀。利用HPMC高低黏度可适当调节的特点，可控制水化作用的快慢及保持凝胶时问的长短。为了提高滞留能力，可加入疏水性而相

10、对密度小的酯类、脂肪酸类等，如单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等。加入乳糖、甘露糖等可加快吸水速率从而使释药速度加快；加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性；加入微晶纤维素等难溶性材料则使片剂吸水速率减慢；加入聚丙烯酸酯、则减缓释药。（2） 接触胃液后片剂密度使接触胃液后片剂密度小于1是胃漂浮片漂浮性能的关键因素，其不仅与起浮时间有关，而且与滞留时间关系密切。影响片剂密度的因素有很多，其中包括起泡剂的选择、干燥时间、压片压力等。起泡剂的选择决定起浮的快慢，量过多会产生裂片，过少会使起浮延迟，还有报道利用多孔性的特点制成含天然孔隙的制剂如：中空微球型、中空球壳型漂浮给药系统等，使空气包裹于孔隙内以

11、提高漂浮性能。（3） 生理因素胃内食物对漂浮制剂的胃内滞留时间有显著影响。受试者在饮食状态下服用核黄素空心微球后，尿液排泄半衰期比空腹时长，这是由于微球在胃内的漂浮性能以及饮食后幽门关闭导致胃内滞留时间延长。少量饮水亦可使药物同饮食状态一样持续缓慢排泄，因为消化液增加，使微球漂浮滞留于胃部。体位对胃内漂浮也有影响，仰卧位时漂浮制剂有可能先于食物而被排出，故此类制剂不宜睡前服用。（4）药物的性质药物储库的形成有利于药物的缓慢释放。有研究表明难溶性药物会使胃漂浮片的水化膨胀延迟并使后续的药物扩散缓慢，故难溶性药物可以通过环糊精包合或固体分散体的方式来增加溶解度，从而加快其释放的速度。而对于水溶性药

12、物, 可以采用包裹难溶性衣膜来调控药物释放的速度。为了调节药物的释放速率，可以在处方中加入适量乳糖、甘露醇、丙烯酸树脂等。此外，药物的分子量、润滑剂的选择、片子的粒径、片剂制备工艺等因素都对胃漂浮片的漂浮性能产生不同程度的影响。1.1.4 胃漂浮片的应用近年来，对于胃漂浮片的片型进行了较多的研究和改进，出现了双层片型、多室片型、小片型、中空微球型、中空球壳型、离子交换型、颗粒型、微粒型、凝胶珠型等多种剂型，在此进行实例介绍。索他洛尔生物粘附型胃漂浮片 以高分子材料HPMC为代表制备胃漂浮片的处方实例。多潘立酮胃内滞留缓释片1.2 胃内膨胀型 胃内膨胀型制剂是一种进入体内后 ,由于制剂本身的体积

13、膨胀而使制剂不能通过胃幽门,从而延长胃内滞留时间(gastroretentive time, GRT)延长药物释放的制剂。美国加利福尼亚州门罗帕克市的德珀美制药公司,研制出的环丙沙星胃滞留剂普罗秦己获得了美国FDA的上市许可,并成为占据市场份额20%的制剂,但目前在国内市场尚未有相关剂型出现。根据药物的体内吸收和分布的特点,可考虑把相关药物制成膨胀型缓释片,能减少服药次数, 降低血药浓度波动,提高药物的安全性和有效性。现阶段由于胃内膨胀制剂研究正处于初步阶段,如何制成理想的膨胀剂型,关键是多种类的辅料、先进的制剂技术以及科学的体内观测指标。但是由于国内辅料和制剂工艺的单一性,使得胃膨胀制剂在制

14、成上有着很大的困难。而且膨胀制剂不同于一般的缓控释制剂,除了观察体外释放外,体内试验中还要测定药物在血液中的浓度,观察制剂在胃内的存在情况,所以2闪烁成像、放射(如X-射线)、胃内镜等观测手法必不可少,这也为胃内膨胀型制剂的研制带来了一定困难。1.2.1 基本原理一般胃幽门的直径约 1213 mm, 位于胃窦终端和十二指肠之间。其作用是筛分胃内大颗粒食物并保留在胃内。胃底和胃体暂时储存食物、分泌消化液并将食糜推至胃窦,由胃窦将食糜研磨粉碎成颗粒状、调节胃酸分泌并将食物排空。一般认为大于胃幽门尺寸的食物是难进入小肠的。基于这个特点,我们可以设计口服后尺寸较大的给药系统使之被幽门截留而停滞在胃内、

15、以达到持续释放药物的目的。 胃膨胀片通过胃幽门时,通常要经过3个过程: 膨胀片在服用前的大小应合适,不宜太大,要方便服用;口服后进入胃部后迅速膨胀,使之无法通过幽门;待药物释放完后,体积又变小,随之排入肠道。但是并不是所有的药物都适合制成胃内膨胀型制剂。首先,需要在胃内局部起效的药物,例如治疗胃肠道局部感染和替代胃酶的药物;吸收部位在胃肠道上端的药物;在酸性pH环境下易溶和吸收性较好的药物等。相反很多药物例如阿司匹林和非甾体抗炎药可能导致胃损伤,对胃黏膜具有刺激性的药物等均不适合制成胃内膨胀型制剂。 在胃内,胃膨胀片可以通过溶胀和展开2种方法达到膨胀的目的。溶胀型由于渗透作用,使膨胀剂或其他辅

16、料不断溶胀变大,从而使片剂的体积变大,片剂形状未改变;而展开则是因为记忆性材料的存在,可以使片剂展开或伸展成不同形状而滞留胃内,片剂形状发生了改变。 1.2.2溶胀型膨胀系统Mamajek等设计了一种外面是一层弹性膜,内部含主药和膨胀剂的膨胀片, 见图1。内部储药库A被含有膨胀剂的膨胀层B包裹,然后A 和B都被有弹性的高分子层C包围。C 层的作用是控制整个片剂的药物释放速率。由于渗透压的作用,膨胀剂B开始膨胀,药物透过C层以箭头方向释放出来。与常规剂型相比,通常Beagle 犬服用此片剂后,可明显延长胃滞留时间长达12 h 以上。 1.2.3展开型膨胀系统展开型胃内膨胀剂型与溶蚀度,机械力能,

17、尺寸,几何形状有着密切联系。展开型膨胀片在展开后可能呈现不同的形状,例如棍型、环形和四面体形等。 Curatolo等改进了一种螺旋式的膨胀释药系统,见图2 。这类剂型的中心是个药物储存库,周围有几个由纤维类物质制成用以维持滞留的滞留臂。口服前,剂型呈圆柱型,滞留臂不展开。进入胃后,滞留臂展开形成一个长度约为3 cm的长臂,以便能滞留在胃内。在药物释放后,手臂就逐渐软化、降解,最后脱离药物储存库。滞留臂的纤维材料具柔韧性,不至于戳伤胃肠道壁,但也有足够的硬度,保证其不被胃排空。在Beagle犬动物实验中,带有4个滞留臂的药物释放系统在胃内的滞留时间为24 h左右。1.3 多元漂浮型所谓多单元漂浮

18、给药，是指由多个小型漂浮单位如漂浮型小型微球、控释小丸等组成。与一单元系统相比，该型系统在胃肠道表面的分布面积大，局部刺激性减少，并很少受到消化道输送食物节律的影响，疗效重现性好。如吡罗昔康聚碳酸酯空心微球，表面有大量的孔道和空腔，使其能漂浮在胃肠液中，实验结果表明该微球在人工胃液中无突释，约 8h 释完，释药速率与含药量成正比。1.4 生物粘附型生物粘附给药系统是以粘附性的聚合物为载体的一类药物，通过载体的生物作用，长时间粘附于粘膜而发挥疗效的剂型。生物粘附剂给药部位可以是口腔、鼻腔、眼部、阴道、消化道及特定区段等，剂型根据需要可以是片剂、膜剂、颗粒剂、软膏剂等，药物既可以作用于局部，又可以

19、通过粘膜吸收作用于全身，有些还可以根据需要随时终止给药。当与其他技术联合使用时，可以满足特定的治疗需求，尤其对那些不能口服而又需持续作用的药物是一种较为理想的给药形式。本文就其近年来发表的该制剂的作用机制、粘附材料、体外评价、制剂研究、以及影响因素等有关资料综述如下。1.4.1 作用机制与特点生物粘附给药系统是指药物与生物粘膜表面紧密接触，通过该处上皮细胞进入循环系统的给药方式，机体组织粘膜表面的良好润湿条件使可溶胀的聚合物材料与之产生紧密接触，粘附材料的分子链嵌入细胞间隙或与粘液中的粘性链段互相穿透，通过机械嵌合、共价键、静电吸引力、范德华力、氢键、流水键等综合作用，聚合物与粘膜紧密结合在一

20、起，从而产生生物粘附现象，并可维持相当长的时间。生物粘附给药系统其优越性主要有：延长在特定部位的停留时间，提高生物利用度。药物直接粘附于粘膜上，由粘膜毛细血管直接吸收，而不经过门肝系统的灭活，避免肝脏的首过效应。将药物直接放置于所需治疗部位或口服后粘附在消化道表面，将药物靶向机体的特定区域，并通过延长给药时间，使一些在消化道内溶解度小或具有特定吸收部位的药物增加吸收，并减少扩散途径，达到提高局部浓度和生物有效性的目的。使药物的释放和吸收更加精确，减少对全身的影响。由于粘膜不存在皮肤那样的角质化，且粘膜下毛细血管丰富，较透皮吸收有更好的生物利用度。1.4.2 生物粘附制剂（1）口胶粘附片周寅琦等

21、研制的替硝吐口腔粘附片，可长时间粘附于口腔，使药物发挥速效和长效的作用，从而提高药物的临床疗效。作者对其处方组成。体外生物粘附力、药物体外释放度以及口腔粘附时间进行测定研究。试验结果表明，体外生物粘附力只能评价粘附片与生物膜初始时的亲和程度。当粘附力过大或过小时，粘附时间均较短，而粘附力在65- 120gcm2之间时粘附时间较长。吴琼珠等对非治地平口腔粘附片进行实验研究。其处方由卡波姆（934P）、羟丙甲纤维素和非洛地平组成。剂型易定位，移去制剂即可终止给药。作者对其处方组成、粘附片的体外粘附力、口腔内粘附时间，体外释放度、口腔释药量进行了测定。主要两种辅料配比的研究表明，低粘度的羟丙甲纤维素

22、和30的卡波姆（934P）组合较好。因卡波姆（934P）为丙烯酸聚合物，显酸性，会对口腔粘膜产生一定的刺激性，因此不宜用量过大。（2）生物粘附微球陆伟跃等用卡波姆和乙基纤维素与阿昔洛韦研制了一种具有较好生物利用度的生物粘附微球。利用微球在动物体内外胃粘膜表面的滞留程度以及体外释药速率，考察了不同配比的生物粘附微球对动物胃粘膜表面粘附能力和体外援释效果的影响，结果表明，粒径较大，载药量较低的阿昔洛韦生物粘附微球较为理想。生物粘附微球给药途径多样，可以有鼻腔、眼部、消化道、阴道等，应用前景较好。（3）口服生物粘附剂丁劲松等利用卡波姆、羟丙甲纤维素为粘附剂研制的萘哌地尔生物粘附胶囊，测定胶囊与大鼠离

23、体胃、肠粘膜之间的粘附力，并比较了普通胶囊与生物粘附胶囊在家大体内的药动学特征与相对生物利用度，结果表明生物粘附胶囊在胃内滞留时间较长，在胃内能够充分释放，与普通胶囊相比，生物利用度明显提高。史中等利用重组人表皮生长因子不被消化道吸收，但有保护局部粘膜促进溃疡愈合的作用。将其与卡波姆、羟内甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等制成不同组合的颗粒剂，测定其体外粘膜粘附力，选出适宜的处方组合。预计将会有较好的效果。（4）中药粘膜粘附剂为延长局部的作用时间，提高疗效，在中药制剂中加入一些粘附剂及促渗剂，使药物较好的粘附于粘膜上促进吸收，是近年来中药制剂研究的特点。杨文玲等制得口腔溃疡粘贴片，将黄连

24、、青黛、乳香、没药、冰片与适量粘附剂混合制备，用于治疗复发性口疮患者266例。与粘膜有一定的粘贴力，却不损伤粘膜，可快速止痛，保护创面，缓慢释药，促进愈合，临床有效率为98.23。任煜光将中药溃疡散研成过200目筛的细粉，与10PVA、阿拉伯胶等粘附剂以95：5混合，制成圆形贴片。局部用药23min后疼痛缓解，维持时间可达2h，较原有中药溃疡散有更好的疗效。翟伟宇等研制的口腔散剂，以CMCNa、西黄耆胶、阿拉伯胶为粘附材料与青黛、人中白、枯矾、冰片等过120目筛的细粉混合，明显长并提高了疗效，且药物容量大，可减少用药次数。2、 口服结肠型释药系统 结肠靶向给药即通过药物传输系统，使药物口服后，

25、在上消化道不释放，将药物输送至人体回盲部后开始崩解或蚀解并释放出来，而在大肠发挥局部或全身治疗作用。20世纪90年代以来，结肠靶向给药系统已受到越来越多的关注，形成了多种给药类型，开发出多种靶向性材料。传统的口服或直肠给药不仅毒副作用较大，还存在专一性差、患者不易接受等问题。而结肠靶向给药直接将药物输送至患处，可提高药效或降低剂量，同时也可减小不良反应，方便患者使用。口服蛋白质多肽类药物往往在被吸收之前就被胃肠道内众多的蛋白酶类水解而失去活性。结肠部位的蛋白水解酶浓度远小于消化道其他区段，而且药物在该部位停留时间较长（可达48h以上），结肠壁对大分子穿透的阻力也比小肠壁小，有利于药物充分吸收，

26、因此结肠靶向给药无疑为蛋白多肽类药物的口服给药提供了一个最佳的吸收场所。2.1 口服结肠给药系统的设计原理2.1.1 利用时滞（lagtime）效应设计 药物经口服吸收依次经胃、小肠到达结肠需时间约 6h 即所谓的时滞。如利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放可达到结肠定位给药的目的。结肠较长对药物吸收较慢，且结肠疾患的易发区在乙状结肠，所以利用时滞（lagtime）控制药物在结肠释放还是可能的，但必须控制食物的类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度。利用胃肠道pH差异设计一般在消化道内胃的pH为0.91.5，小肠pH为6.06.8，在结肠pH为6.57.5。所

27、以口服结肠定位的体外研究方法一般以0.1mol·L-1 HCl模拟SCDDS在胃中的情况，pH6.8磷酸盐缓冲液（PBS）模拟SCDDS在小肠的情况，pH7.2PBS模拟SCDDS在结肠的情况。丙烯酸树脂（Eudragit S100）在pH > 7.0的环境中溶解，引起药物释放，所以Eudragit S100可以作为SCDDS的载体材料。Eudragit S100是一类无毒、价廉及pH敏感的聚合物，作为SCDDS有很好的应用前景。2.2.3 利用结肠独特的酶系设计结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。如果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和，环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料。果胶为一种酸性多糖，在结肠葡萄糖苷酶的作用下降解，而显示出结肠定位释放的功能。偶氮类聚合物是一种含有氮氮双键类材料，在偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解。偶氮类小分子化合物是一种强的致癌物质，偶氮类聚合物