造影剂的肾病

1、造影剂肾病 -CIN Contrast Media Induced NephropathyCIN，也称对比剂肾病请先看1例病例病例简介患者，女，77岁以“反复胸闷、气喘1月余”入院有高血压、冠心病、糖尿病史20余年PEPE：BP 150/80mmHg，神清，双肺（-）。 HR 64bpm，律齐，心界向左侧扩大，杂音（-） 。 辅 检 血RT:WBC 9.6109/L，N:80% 肾功能:BUN 5.86mmol/L，Cr 67mmol/L， eGFR 66.5ml/min EKG:V4-V6，、avF ST压低 UCG:心脏增大，左室大为主，EF 42%n诊断：冠心病高血压病高心病2型糖尿病n

2、治疗：降压、降糖，改善心功能等拟行CAG术，必要时PCICAG术（2010-3-5）LAD、LCX均为弥漫性病变，50-70%，LCX有侧支逆供RCARCA近端闭塞行右冠PCI，安装临时起搏器，选用7F-JR GC进PT导丝不能通过闭塞段改用AL-1 GC，RCA近端可见夹层AL-1 GC进1.515mm TERUMO球囊加强支撑，也未成功，后放弃n术中共使用“威视派克”约200mln术后患者出现尿少，监测肾功能发现BUN、Cr逐渐升高，予低渗盐水静滴治疗效果不明显n2010.3.22 肾功能、电解质示K+ 6.0mmol/L，Cr 469mmol/L，BUN 51.49 mmol/Ln201

3、0.3.22 行血液透析治疗，其后肾功能逐渐恢复正常n2011.4.9 肾功能示Cr 67mmol/L，BUN 6.37 mmol/L对比剂：心脏介入医师的“视网膜”n目前PCI手术成功率高, 并发症低, 导致PCI术中使用对对比剂的剂量增加比剂的剂量增加nMCT和X线增强检查的广泛使用, 使造影剂使用更加广泛n目前PCI手术成功率高, 并发症低, 导致PCI术中使用对对比剂的剂量增加比剂的剂量增加,n对比剂相关的心脏，肾脏并发症对比剂相关的心脏，肾脏并发症得到更多关注,n特别是对于心功能不全心功能不全, 糖尿病及肾功能不全合并冠心糖尿病及肾功能不全合并冠心病患者的病患者的PCI治疗，治疗，对

4、比剂的相关性尤为明显.造影剂肾病造影剂肾病(CIN)是心脏病介入治疗(PCI)中的另一个阿基利斯之踵(ACHILLES HEEL)n一项大规模的观察研究报告一项大规模的观察研究报告1,826例心血管造影的患者中例心血管造影的患者中CIN的发生率的发生率为为14.5 （ Mccullough PA, Wolyn R, Rocher LL. et al. Am J Med 1997, 103:368-375 )n医源性急性肾功能衰竭的第三位常医源性急性肾功能衰竭的第三位常见原因见原因 ( Berg KJ. Scand J Urol Nephrol, 2000, 34: 53175322 ）n发生发

5、生CIN的病死率比未发生的病死率比未发生CIN患者患者的的病死率高出病死率高出4倍倍 ( Levy EM, Viscoli CM, Horwitz RI. JAMA, 1996, 275:14891494)心脏病患者中急性肾衰的主要原因心脏病患者中急性肾衰的主要原因n对比剂肾病对比剂肾病(CIN)Contrast Media Induced Nephropathyn心肺旁路手术后的急性肾衰心肺旁路手术后的急性肾衰心肾危险因素心脏疾病心脏疾病肾脏疾病肾脏疾病心脏疾病患者急性肾心脏疾病患者急性肾功能衰竭和死亡功能衰竭和死亡心肌梗死心肌梗死 心衰心衰l舒张期舒张期l收缩期收缩期 心律失常心律失常肾病

6、患者心脏死亡肾病患者心脏死亡造影剂肾病概况n随着冠心病介入治疗的不断进展、病变越来越复杂，对比剂引起的急性肾损害也越来越得到重视。n对比剂在一些高危人群中的有害作用尤其显著，如合并糖尿病、慢性肾功能不全等疾病患者。慢性肾功能不全患者其冠心病发生率增加，其病变也更为复杂，对比剂用量也更高，从而导致对比剂肾病，发生率大增。n后者是冠脉介入治疗后发生急性肾衰的常见原因之一，其可以显著增加患者死亡率，增加经济和社会负担。n 造影剂肾病的定义和诊断标准nCIN是造影后无其他原因所致的急性肾功能减退，在药物性急性肾功能衰竭中，造影剂导致的占第二位。n有关文献对CIN的诊断标准不一，有作者以血清肌酐较基础水

7、平升高2050为标准，有的以升高0.5-2.0mgdl为标准。n目前对CIN的公认标准n无其他诱因前提下给予造影剂之后出现的急性肾功能损害， 即在使用造影剂后的48 h之内，血清中肌酐浓度超过原基础值0.5mgdl(44 umolL)或者升高25以上。nCIN的临床分类n根据尿量分为非少尿型、少尿型以及无尿型，其中80的CIN表现为非少尿型急性肾衰竭，少数呈少尿甚至无尿。n对于少尿型急性肾功能衰竭患者，其基础肌酐水平决定了少尿持续的时间和血清肌酐升高的水平 。造影剂的毒性反应的重叠造影剂的毒性反应的重叠Brinker J. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 5)

8、:S19心血管反应心血管反应(直接和间接直接和间接)心肌电生理心肌电生理心动过缓心动过缓: 窦性和窦性和/或或 房室传导阻滞房室传导阻滞心动过速心动过速: 窦性窦性, 室性室性 室颤室颤血液动力学血液动力学 低血压低血压 高血压高血压 增高了左室充盈压增高了左室充盈压肾脏毒性肾脏毒性甲状腺毒性甲状腺毒性过敏反应过敏反应丘疹丘疹瘙痒瘙痒支气管痉挛支气管痉挛类过敏样反应类过敏样反应CIN 住院死亡率McCullough PA et al. Am J Med 1997;103:368-375.出现急性肾衰出现急性肾衰(ARF)的患者中，特别是有糖尿病的患者中，住院死亡率大大升高的患者中，特别是有糖尿

9、病的患者中，住院死亡率大大升高P0.0000001住院死亡率住院死亡率%在美国由对比剂导致的死亡CIN的发病率CIN的高危因素n肾功能不全，糖尿病及造影剂用量不当，是三个最重的危险因素。n目前认为一次造影剂用量70ml可有效降低造影剂肾病的发生风险。但即便用仅20-30ml，仍有发生造影剂肾病的可能。因此造影剂和造影剂肾病之间存在阈值关系。n CIN发病机制n造影剂引起的肾功能衰竭的发病机制仍不十分清楚，CIN的病理生理也仍然是一个有争议的课题。n目前认为，造影剂引起的肾损伤主要是由于其引起了肾脏血流动力学的改变(肾血管收缩导致的肾髓质缺血)及造影剂对肾小管上皮的直接毒性造成。n碘造影剂引起肾

10、小球滤过率降低的主要机制是：n 肾血流动力学改变：n造影剂可能引起肾脏内血管舒缩因子的失衡，即引起内皮素和自由基等扩血管因子升高，而NO和PG等舒张血管因子减少，导致了肾脏血管强烈收缩、肾血流量减少及肾脏血液灌流减少。n由于肾脏自身的血供特点，外髓深部需氧量高又远离肾髓质血液供给的血管，从而导致了该部位的缺血9。造影剂引起的肾血流影响可能呈双向性，注射造影剂后首先出现的是肾血管急性短暂扩张，随后是较长时间的肾血管收缩，血液出现重新分布，使流向肾髓质血流量明显减少，肾髓质的缺氧导致了组织的缺血性损伤或细胞坏死10n 造影剂对肾小管的直接毒性损伤：n动物实验表明，造影剂显著降低肾小管细胞的生物活性

11、，增加氧自由基的产生，降低抗氧化酶和过氧化物激化酶的活性，同时其脂质过氧化反应也可显著增加1，因而造成肾小管的损伤。有研究发现 肾小管细胞凋亡是CIN的一个重要病理特征，而造影剂的高渗性与细胞凋亡密切相关，其中高渗性的离子型造影剂会导致肾小管上皮细胞的DNA断裂。n 造影剂引起肾小管堵塞：n碘造影剂直接损伤肾小管上皮细胞，脱落的上皮细胞及造影剂可与TammH0rsfall糖蛋白相互作用形成胶状沉淀物，从而引起肾小管堵塞，损伤肾功能【8】n 免疫机制：nCIN的发生也可能与免疫机制有关，包括造影剂对线粒体的损伤、细胞色素C的释放以及浆膜的完整性受到损害等等。n 所有的对比剂都一样吗？对比剂（对比

12、剂（CM）的演变）的演变RRRRRRCH3CONHRRRIIIIII IIII IIIIRRIIRCOONa+/Meg+IRCOONa+/Meg+I离子型单体离子型单体泛影葡胺泛影葡胺碘酞酸盐碘酞酸盐非离子型单体非离子型单体碘帕醇碘帕醇 (碘比乐）碘比乐）碘海醇（欧乃派克）碘海醇（欧乃派克）碘佛醇（安射力）碘佛醇（安射力）离子型二聚体离子型二聚体碘克酸（海赛显）碘克酸（海赛显）非离子型二聚体非离子型二聚体碘克沙醇（威视派克）碘克沙醇（威视派克）举例举例分子结构分子结构年代年代1950s1980s1980s1990s备注备注高渗高渗 血液渗透压的血液渗透压的58倍倍低渗低渗血液渗透压的血液渗透压

13、的2倍倍亲水性改善亲水性改善渗透压为渗透压为血液的血液的2倍倍 (300 mg I/ml)渗透压渗透压 = 血液血液粘度增加粘度增加平衡的平衡的Na+/Ca2+对比剂的结构对比剂的结构-安全性的源泉安全性的源泉不同类型造影剂的水溶性比较OHOHIIIR2R1OHR3OHOHOHIIIR2R1OHOHR3OHOHOHIIIR2R1OHOHOHR3OH碘普罗胺Iopromide优维显4个羟基个羟基碘帕醇Iopamidol典比乐5个羟基个羟基碘海醇Iohexol欧乃派克6个羟基个羟基2022-4-1542碘克沙醇的分子结构碘克沙醇的分子结构CONHCH2CHCH2NCH2CHCH2NOCCH2CHC

14、H2NHCOCONHCH2CHCH2 CH2CHCH2NHCOH3CCOCH3OHOHOHOHOHOHOHOHOH碘克沙醇碘克沙醇是一种非离子是一种非离子, 双体双体, 六碘六碘, 水溶性的与水溶性的与人体血浆渗透压相同人体血浆渗透压相同的的X线对比剂线对比剂减少了粒子数，减少了粒子数，渗透压与血浆相同渗透压与血浆相同，减低了渗透毒性，减低了渗透毒性增加了羟基数，增加了羟基数，是目前亲水性最强的造影剂是目前亲水性最强的造影剂，减低了化学毒性，过，减低了化学毒性，过敏反应得发生率非常低。敏反应得发生率非常低。18702130+HOCM521915LOCMIOCM290290Blood2000对比

15、剂的渗透压HOCM, 高渗对比剂高渗对比剂; LOCM, 低渗对比剂（次高渗对比剂）低渗对比剂（次高渗对比剂）; IOCM, 等渗对比剂等渗对比剂0500100015002500mOsm/kg H2O低渗对比剂（低渗对比剂（LOCM）是目前PCI常用对比剂。渗透压仍然高达人体血液的两倍，其化学成分仍会对组织产生毒性作用（又称为：次高渗对比剂）（又称为：次高渗对比剂）。等渗对比剂（等渗对比剂（IOCM）的渗透压与血液相同，心肾耐受性和安全性较高，常用于高危患者的PCI治疗。 对比剂的渗透作用对比剂的渗透作用: 导致体内水份转移导致体内水份转移Hypertonic CMH2O1H2OH2OH2O2

16、H2O3血细胞和内皮细胞在不同渗透压对比剂中的表现Nash et. al.Am. J. Hematology ; 2001 对比剂的渗透压对血管内皮细胞的损害对比剂的渗透压对血管内皮细胞的损害n 造成内皮细胞脱水，细胞间隙增大，血管内皮通透性增加。造成内皮细胞脱水，细胞间隙增大，血管内皮通透性增加。n 造成的血管内皮损伤可导致其内分泌功能异常。造成的血管内皮损伤可导致其内分泌功能异常。n 促进血栓形成。促进血栓形成。NSIOCM内皮细胞损伤和血栓形成内皮细胞损伤和血栓形成n正常内皮细胞有抗血栓形成作用，其分泌的前列环素正常内皮细胞有抗血栓形成作用，其分泌的前列环素（PGI2）是强效血小板聚集抑

17、制剂。还具有明显的纤溶作用。）是强效血小板聚集抑制剂。还具有明显的纤溶作用。内皮细胞受损后，可导致脂质的沉着和血栓的形成。内皮细胞受损后，可导致脂质的沉着和血栓的形成。n实验证明，血管内皮受损后，内皮下的结缔组织特别是胶实验证明，血管内皮受损后，内皮下的结缔组织特别是胶原暴露于血流中，激活凝血因子原暴露于血流中，激活凝血因子XII，启动内源性凝血系统在，启动内源性凝血系统在受损的内膜处形成血栓。受损的内膜处形成血栓。 对比剂与炎症反应对比剂与炎症反应n炎症反应和血栓形成的关系是目前国际上的研究热点。炎症反应和血栓形成的关系是目前国际上的研究热点。n有研究表明：对比剂有研究表明：对比剂渗透压渗透

18、压和和电离度电离度作为作为MAP激酶和激酶和NFkB的主要刺激物，的主要刺激物，37，38可能会加剧局部炎症反应促进血栓形可能会加剧局部炎症反应促进血栓形成。尽管有全身抗凝和抗血小板治疗，其结果仍有可能在急成。尽管有全身抗凝和抗血小板治疗，其结果仍有可能在急性和性和/或短期不良后遗症中得到反映。或短期不良后遗症中得到反映。正常红细胞正常红细胞棘细胞棘细胞造影剂小姐造影剂小姐n造影剂的造影剂的渗透压渗透压和和电离度电离度可以造成可以造成血管内皮的血管内皮的损伤损伤，从而启动血栓形成的过程，从而启动血栓形成的过程n造影剂的造影剂的渗透压渗透压和和电离度电离度可以通过活化可以通过活化MAP激酶激酶和

19、和NF-kB使白细胞分泌炎症因子，造成使白细胞分泌炎症因子，造成局部的炎症反应，促进血栓形成的过程。局部的炎症反应，促进血栓形成的过程。我们所面临的挑战对CIN没有引起足够的重视：对需要使用造影剂的病人没有进行相关的评价没能按照指南的建议，对高危人群采取有循证医学证据的预防措施没能对使用造影剂的病人进行追踪随访如何预防CIN对比剂肾病？n由于CIN目前尚无特殊药物治疗，因此预防非常重要n现状：3高1低 高发生率、高危险性、高度难治性、低认知性n对策：8字方针 分层、水化、限量、等渗分层：危险性评估n低危患者q无肾功能损害病史无肾功能损害病史 Cr 120 mol/L, eGFR 70岁岁n糖尿

20、病糖尿病n前前72小时中用过对比剂小时中用过对比剂n充血性心衰n肝硬化n肾病综合症Gleeson TG, Bulugahapitiya S. AJR Am J Roentgenol 2004;183:1673-1689. 外周血管疾病 用利尿剂，特别是呋塞米 肾毒性药物 高血压 高尿酸血症或高胆固醇血症 多发性骨髓瘤对肾功能的评价指标n血清肌酐SCr水平不应单独作为评价肾功能的指标血清肌酐SCr的生成与肌肉容积有关肌酐的产生量受饮食中肉类摄入量的影响CKD患者肾外组织对肌酐的清除增加n临床实验室报告肾功能时，不应只报告血清肌酐水平，应报告根据预测公式估计出的eGFR值 K/DOQI 关于慢性肾

21、脏病评估、分期和危险因素分层的临床实践指南关于慢性肾脏病评估、分期和危险因素分层的临床实践指南水化高危患者中预防CIN静脉补液静脉补液目前公认水化治疗首选液体为等渗生理盐水。0.9%的盐水的盐水或150 mEq NaHCO3 加入到1升5% 葡萄糖水溶液中，静脉滴注，速度速度1 ml/kg/h，在PCI术前滴注612小时; 检查后继续滴注1224小时Gleeson TG, Bulugahapitiya S. AJR Am J Roentgenol. 2004 Dec;183(6):1673-89限量限量：最大推荐对比剂用量：最大推荐对比剂用量 (MRCD)MRCD = 5 (ml) X 患者体

22、重患者体重 (kg) / 血清肌酐血清肌酐 (mg/dL) 总量总量1768 umolL(20 mgdl)的患者，当造影剂剂量分别125 ml时，CIN的发生率分别为2和19。n造影剂限制剂量=W(体重，kg)x5(rI11)血清肌酐(mgdl)n最大剂量不超过300 ml，小于或等于造影剂限制量者与超过造影剂限制量者相比，CIN的发生率分别为2和21(P15 mgdl左右的患者行冠状n动脉造影时，低渗性造影剂是比较安全的【l2。n因此，低渗性造影剂比高渗造影剂发生CIN的风险明显降低。等渗：预防造影剂肾病处理模式的转变 低危低危 谨慎谨慎 用药用药 低渗造影剂低渗造影剂 注意注意 监测监测

23、低危低危 谨慎谨慎 用药用药 低渗造影剂低渗造影剂 高危高危 监测监测 安全性安全性 等渗造影剂等渗造影剂 患者患者 危险评价危险评价 患者患者 危险评价危险评价 *Choyke et al. (1998)高危高危 n造影剂剂量是引起CIN的重要因素之一，减少造影剂剂量可降低CIN的发生率。n乙酰半胱氮酸n最近的几个荟萃分析共纳入了几十个实验结果，表明乙酰半胱氮酸的确可以显著降低CIN发生的风险。n与单纯水化相比较，乙酰半胱氮酸的应用更加显著减少了肾功能不全患者发生CIN 的危险性。n乙酰半胱氮酸合适剂量是1200 mg，每天2次口服。n最终结论仍需要大规模的前瞻性随机实验进一步确定。n预防性透析n尽管有研究显示，造影前后给予血透可以有效预防和减少CIN，目前的研究结果仍不推荐术后行透析来预防CIN。对有些高危患者行血滤可能是有效的手段，然而围手术期的血滤毕竟是有创且花费昂贵的治疗手段，用于预防CIN很难被接受。n钙拮抗剂（钙拮抗剂（CCB）CCB对肾脏血管起舒