曾小峰-非甾体抗炎药课件

1、曾小峰-非甾体抗炎药非甾体类抗炎药中国协和医科大学北京协和医院风湿(fn sh)免疫科曾小峰第一页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药非甾体类抗炎药 （Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病(jbng)的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药第二页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药 1853年 法国化学家戈尔哈特（Charles F. Gerhardt） 以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸 水杨酸1 1899年 拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂1 1964年 推出首款非甾体抗炎

2、药（NSAIDs）“布洛芬”。1 1971年 科学家范尼（John Vane）提出阿司匹林及相关 的非甾体抗炎药的作用机理在于阻止(zzh)环氧酶的 产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。 范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。1 1989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常 功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列 腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。NSAID的历史的历史(lsh)第三页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药机制机制(jzh)：目前

3、的：目前的NSAIDs花生(hu shn)四烯酸环氧化酶前列腺素保护(boh)胃肠道粘膜维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛X抗炎止痛胃肠道毒性肾毒性目前的NSAIDs第四页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸趋化性脂磷脂酶活化皮质激素O2紫外线, H2O2等)(O2202, 环氧化酶 NSAIDS内过氧化物(PGG2 PGH2)血栓素A2前列腺素前列环素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸自由基第五页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药 前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯

4、被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎症中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起(ynq)血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性 PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。前列腺素前列腺素第六页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAIDS的作用(z

5、uyng) NSAIDNSAIDS S除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移(qiny)和吞噬 胃肠道和肾副作用常见第七页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAIDs对细胞周期可能对细胞周期可能(knng)的影响的影响v可能停止前列腺素 刺激的细胞增生v可能通过改变基因(jyn) 表达诱导细胞凋亡有丝分裂细胞周期开始细胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDs第八页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAID作用作用(zuyng)于免疫系统于免疫系统 PGs（

6、前列腺素）能抑制细胞(xbo)介导的免疫反应 在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PG E2可能 起到免疫反应反馈抑制剂的作用 一些肿瘤产生前列腺素（PGs）第九页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药疼痛和炎症疼痛和炎症(ynzhng)满足的医学需求满足的医学需求 NSAIDs无可争议的疗效 NSAID胃病和危险因素 预防和处理(chl)NSAID胃病的可选方案第十页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAID的应用的应用(yngyng)十分普遍十分普遍 每天全世界有约3千万人使用NSAID 每年的处方量达5亿 40%NSAID使用者年龄超过40岁 NSAID用量正在增加 非处方药的增加 人口老龄化

7、对于其它(qt)疾病作用的认识第十一页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药l甲酸类 乙酰水杨酸 （阿司匹林）l乙酸(y sun)类 吲哚美辛（消炎痛）、 舒林酸、阿西美辛l丙酸类 布洛芬、萘普生l苯乙酸类 双氯芬酸（双氯灭痛）l昔康类 吡罗昔康（炎痛喜康）l非酸类 尼美舒利l环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、 罗非昔布第十二页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药分类英文商品名半衰期（h）总剂量(mg/d)用法(次/日)水杨酸类乙酰水杨酸Acetysalicylate AcidAspirin2-3小剂量1 NSAID(170) 其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.

8、2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%溃疡 糜烂含病变病人的百分比Geis,et al, J Rheumatol 18(suppl 28):11-14,1991第二十八页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAID所致所致(su zh)的严重胃肠道并发症的严重胃肠道并发症 NSAID会导致严重的胃肠道并发症如： 穿孔 溃疡(kuyng)/梗阻 严重的出血 在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症 发生率为0.95% 与FDA估计的每年2-4%相近1.Silverstein et al. 19952.F-D-C Reports,November 30,198

9、7第二十九页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药发生发生NSAID诱导诱导(yudo)严重上消化道并发症的危险严重上消化道并发症的危险因素因素Corhort研究研究 ARAMIS数据数据 年龄 有NSAID胃肠道副作用 胃肠道疾病住院史 关节炎相关的望残疾 NSAID剂量 同时使用强的松 同时使用H2拮抗剂，其 它胃肠道药物Fries.J Rheumatol,1991.Singh et al.Arch lntern Med,1996.SilverStein et al.Ann lntern Med,1996.Simon et al. Fam Med,1996 MUCOSA研究研究 年龄 PUD史

10、 上消化道出血史 心血管疾病史 男性 同时使用抗酸药物 mHAQ评分增加第三十页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAID引起引起(ynq)的严重上消化道并发症的发病率的严重上消化道并发症的发病率MUCOSA研究中危险(wixin)因素联合作用危险(wixin)因素数*联3种危险因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silverstein et al.19956个月并发症发病率（%）第三十一页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAID所致胃病所致胃病(wi bn)在美国的发病率和死亡率在美国的发病率和死亡率疾病(jbng) 暴露人数 住院人数/年RA 2百万 30,

11、000可疑OA 3百万 21,000OA/其它 8百万 56,000 每年总住院人数：107,000 每年死亡人数：16,500Singh:Am J Med. 1998; 105(suppll 1B):31s-38s第三十二页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAID的不耐受性的不耐受性 上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用 的主要因素(yn s) 大约1520%病人曾有耐受症状 UGI症状非常常见 NSAID使用者发生消化道症状的情况是非 NSAID使用者的1.8倍第三十三页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAID不耐受不耐受(nai shu)的结果的结果 NSAID不耐

12、受经常需要家用第二种药物(yow)治疗其症状 NSAID的更换很常见 1020%接受NSAID处方者在2 4月内会使用 另一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受 25%关节炎病人在治疗912月内因消化不良症状接受 内窥镜检查Larkai.J Clinical Gastroenterology 1989;11(2):158-162Talley.Digestive Diseases and Sciences 1995;40(6):1345-50第三十四页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药使用使用NSAID所致死亡与其它所致死亡与其它(qt)原因导致的死亡的比较原因导致的死亡的比较02

13、4681012141618 宫颈癌 哮喘 恶性黑 NSAID相关(xinggun) 色素瘤 胃肠道并发症白血病 糖尿病 AIDS 45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000死亡率/100,000死亡(swng)人数Singh G.and Ramey,19981994年美国每百万人死亡率数据来自全国健康统计中心和ARAMIS数据库第三十五页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药应用应用(yngyng)NSAID与其它原因导致的死亡比较与其它原因导致的死亡比较00.050.10.150.20.250.30.350.40.360.30.2

14、0.0240.0110.005Fries et al.1991;Wilson & Couch 1987吸烟癌症眼用NSAID车祸家庭意外飞机失事年死亡(swng)危险度（%）第三十六页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAIDs对致癌作用对致癌作用(zuyng)的影的影响响 通过对环氧化酶的抑制（COX），NSAIDs阻断 了致癌作用 环氧化酶可能 直接激活(j hu)致癌原 产生MDA（诱变原和致癌原） 形成自由基第三十七页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAIDs尚不能满足医疗尚不能满足医疗(ylio)的需要的需要 广泛(gungfn)地用于关节炎和疼痛的长期治疗 显著的副作

15、用 胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%） 在肾功能损害的病人降低肾功能 降低血小板功能（大出血极少，但增加了消化 道出血的死亡率）第三十八页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药FDA建议建议(jiny)NSAID产品说明书产品说明书 既使短期使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生(fshng)严重上消化道并发症的病人中只有 1个是有症状的 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差第三十九页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药不同不同(b tn)的的NSAID制剂能减少胃肠道并发症制剂能减少胃肠道并发

16、症的危险性吗？的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬非乙酰水杨酸或布洛芬胃肠道并发症减少，可能因为使用小剂量阿司匹林肠溶片和非酸性片阿司匹林肠溶片和非酸性片与普通阿司匹林有相同(xin tn)的胃肠道毒性其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）不减少溃疡并发症的危险性药物前体药物前体不减少溃疡并发症的危险性第四十页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药提高提高(t go)NSAID治疗的胃肠道耐受性治疗的胃肠道耐受性 与食物同时(tngsh)服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发胃炎的因素 如：酒，烟第四十一页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药预防预防(yfng)NSAID所

17、致上消化道溃疡所致上消化道溃疡/并发症并发症H2拮抗剂奥美拉唑硫糖铝米索前列(qinli)醇否/是是否是否否否是药物(yow) 溃疡 并发症第四十二页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药小结(xioji) 剂量个体化：老年人选用半衰期短的药物 中、小剂量退热(tu r)止痛，大剂量有抗炎作用 选用一种药，渐加量。在足量2-3周后无效可更改另一种，有效后渐减。 不推荐两种NSAID同时使用，因疗效不增加，而副作用增加第四十三页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药小结(xioji) 有2-3个胃肠道危险(wixin)因素存在时，应加用预防溃疡病的药物 有2个以上肾危险因素时，避免使用 注意与其他药物的

18、相互作用。如受体阻断剂氨酰心安可降低NSAID效应，应用抗凝剂，避免服用乙酰水杨酸；与洋地黄合用，防止洋地黄中毒 NSAID不能根治炎症，也不能防止组织损伤第四十四页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药NSAIDs具有止痛(zh tn)、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的 疼痛尤其有效NSAIDs作为一类药物，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、 抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不 良反应、肝毒性和抑制子宫收缩5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。 在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加在许多研究中，20至51的长期使用NSAIDs的患

19、者出现经内 镜证实的GI病变在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间 总总 结结第四十五页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）的发现）的发现(fxin) 发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成(hchng)COX蛋白 Raz et al,1989 糖皮质激素能抑制(IL-1)诱导的COX活性增加 Fu et al, 1990 糖皮质激素不能抑制基础COX活性 Masferrer et al, 1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX第四十六页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药环氧化酶环氧化酶-

20、2（COX-2）的发现）的发现(fxin) 假说：假说：COX存在两种异构体存在两种异构体 基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能） 诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症(ynzhng)） Needleman,1990 克隆出诱导型克隆出诱导型COX（COX-2）：）： Xie et al,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表现为： 60%与羊的cox(cox-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节（-） 用用X线衍射获得线衍射获得COX-1和和COX-2结构结构 Picot et al 1994, ku

21、rumbail et al 1996 确定确定COX-1和和COX-2构效关系构效关系 设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib) Kurumbail et al 1996第四十七页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药COX-1和和 COX-2 的结构的结构(jigu)COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的 氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端颉Adapted

22、 from Kurumball et al, 1996第四十八页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药第一第一(dy)界国际界国际COX-2研讨会研讨会COX-2抑制剂的分类无选择性无选择性COX-2抑制剂抑制剂对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性（选择性）倾向性（选择性）COX-2抑制剂抑制剂COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响 COX-1在高剂量时，出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性特异性COX-2抑制剂（抑制剂（COXIB）100倍COX-2选择性在最高剂量也不明显(mngxin)抑制人体内C

23、OX-1（无胃肠溃疡或血小板作用）第四十九页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药环氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念(ginin) COX-1要素酶，管家酶；维持胃肠道，肾，血小板，巨噬细胞分化等正常生理功能 COX-2诱导酶；在调节失衡（活性增强）时，局部PG升高而导致： 急性(jxng)炎症：血管改变，组织损伤 慢性炎症：血管形成，基质金属酶（包括胶原酶）释放，细胞增殖 IL-1，TNF和使COX-2活性升高 糖皮质激素和IL-4使COX-2活性降低第五十页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药COX-2/COX-1的临床意义 对COX-1抑制力越强则胃肠道耐受性就越差 COX

24、-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃肠道耐受性就越好 对胃肠道及肾脏(shnzng)损伤很小的选择性，COX抑制剂（Celebrex,Vioxx)已开始用于临床 选择性COX-2抑制剂抗炎最强，但胃肠道和肾脏不良反应小第五十一页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药理理 论论特异性的特异性的COX-2抑制剂（抑制剂（CSI）将）将具有抗炎、具有抗炎、 镇痛等疗效镇痛等疗效(lioxio)、 而没有而没有NSAIDs诱发的副作用诱发的副作用*CSI=Specific COX-2 InhIbitor第五十二页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药特异性特异性COX-2抑制抑制(yzh)的标准的标准 体

25、内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制 对人体有抗炎和镇痛作用(zuyng) 在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据 （胃肠、血小板）第五十三页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药抗炎药的新目标：抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸花生四烯酸 COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板 COX-2（诱导的）前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（）第五十四页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药抗炎药的新目标抗炎药的新目标(mbio)：COX-2花生花生(hu shn)四烯酸四烯酸 COX-1（基本(jbn)的）前列腺素胃肠道肾血小板 COX-2（诱导的） X前列腺素

26、发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（）糖皮质激素（封闭mRNA 的表达）（）特异性COX-2抑制剂第五十五页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药血小板的环氧化酶血小板的环氧化酶(COX)血小板 COX- 1 COX-1的 抑制剂 血栓素 出血(ch xi)增加血小板聚集(-)第五十六页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药胃粘膜的环氧化酶胃粘膜的环氧化酶(COX)COX-1抑制剂增加了胃肠道溃疡(kuyng)的危险胃粘膜的COX-1PGE2 and PGI2粘膜的保护( ?第五十七页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药COX-2在治疗和预防在治疗和预防(yfng)癌症中的机理癌症

27、中的机理 在结肠直肠癌和FAP的动物模型（MIN mouse and AOM rat） 中，COX-2的表达增高 在人类结肠腺瘤息肉和结肠癌，COX-2表达增高 在结肠癌的动物模型，COX-2抑制剂具有化学预防作用(zuyng)Searle AOM-induced aberant crypt model（Cancer Res. Oct96）Merck MINmouse （Cell,Nov 96） 流行病学的初步资料显示，NSAIDs在人和动物降低结肠 直肠癌发生率达50% 西尔公司开始COX-2抑制剂在癌症治疗的应用的研究第五十八页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药COX-2抑制剂在癌症抑制剂

28、在癌症(i zhn)预防中的未来应用预防中的未来应用 结肠癌的化学药物预防结肠癌的化学药物预防 在1983年发表了第一篇报告：舒林酸减少了结 肠息肉病 NSAIDs调整了腺瘤性息肉的生长方式 正常 腺瘤病 结肠 粘膜 息肉 癌 对乙酰氨基酚及激素不能降低危险 COX-2在息肉和肿瘤高水平表达，COX-2可能 遏制了细胞凋亡 流行病学资料提示化学药物预防取决于剂量和 时间因素第五十九页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药COX-2抑制剂的临床抑制剂的临床(ln chun)应用应用 关节炎关节炎 类风湿性关节炎 骨关节炎 其它类型关节炎 疼痛疼痛 与关节炎有关的疼痛 其它类型的疼痛 癌症的预防癌症的

29、预防 结肠癌 中枢神经系统的疾病中枢神经系统的疾病 阿尔茨海默症第六十页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药阿尔茨海默症（阿尔茨海默症（AD）回顾性分析）回顾性分析(fnx) McGreer（1990）报道：在老年病人中，类风湿关节炎 的病 人同时患AD的发生率降低 Lucca（1994）报道：参加AD临床药物验证的病人几乎无使 用非甾体抗炎药的过去(guq)史 Rich（1995）报道：服用NSAID的病人发病晚，病情轻以及 AD病情进展缓慢第六十一页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药在危险人群在危险人群(rnqn)中结肠癌的发病趋势中结肠癌的发病趋势1210 8 6 4 2 0FAPFanH

30、isUCN0Risk% FAP：家族(jiz)性肠腺 瘤息肉病 UC：溃疡性结 肠炎Fam His：家族史Adapted From:Phamacotherapy 1998;18(2):437第六十二页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药阿尔茨海默症的基础科学研究阿尔茨海默症的基础科学研究(ynji)发现发现 免疫和慢性炎症的机制：免疫和慢性炎症的机制： AD病人的细胞因子活性增加，如白介素-1B、 白介素-6及肿瘤坏死(hui s)因子等 细胞因子是细胞损伤时，急性期反应物的 介导因子 初步的资料提示：在AD 病人的脑脊液中IL-6 & TNF（肿瘤坏死因子）升高Fillit H.Nur

31、osci 1991;129:318-20Aisen PS.Am J Psychiatry 1994;151:1105-13第六十三页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药抑制抑制(yzh)COX-2在阿尔茨海默症在阿尔茨海默症中的作用中的作用 炎症的系列过程引起局部产生炎前细胞因子, 这些是COX-2强有力的诱导剂 COX-2可能对维持AD病变中的炎症起作用 体外和动物试验资料提示COX-2的过度表达(biod) 可能与神经细胞的凋亡机制有关Tocco G et al. Experimental Neurology 1997;144:339.第六十四页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药 NSAID

32、s可以分为非特异性的、COX2选择性或 COX2特异性抑制剂NSAIDs对COX1和COX2的抑制活性以IC50值 的形式来表示COX2的选择性以COX-2/COX-1 IC50的形式表达 对COX2选择性较强的药物如尼美舒力，与其他 NSAIDs相比(xin b)，在产生同等抗关节炎疗效的剂量下， 引起的胃肠道不良反应发生率较低 总总 结结第六十五页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药（品名和结构式）商品名：赛扑达 正式品名：尼美舒利颗粒 英文名：Nimesulide Granules 化学名：4-硝基(xio j)-2-苯氧基甲磺酰苯胺 分子式：C13H12N2O5S 分子量：308.32

33、性状：本品为黄色混悬颗粒,味甜。ONO2NHSO2CH3第六十六页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药尼美舒利抗炎作用(zuyng)机制 1、选择性抑制前列腺素合成 2、降低被多形核白细胞激活而产生的活性过氧化物（氧自由基O2-） 3、抑制被活化细胞中的血小板凝集因子的合成 4、消除次氯酸的作用，可将次氯酸限制在细胞外，防止弹性蛋白 酶破坏结缔组织 5、防止-1-蛋白酶抑制剂失活 6、抑制蛋白酶（例如弹性蛋白酶、胶原蛋白酶）7、抑制组胺释放 8、通过抑制IV型磷酸二酯酶而抑制蛋白激酶C生成(shn chn) 9、通过抑制金属蛋白酶（Metalloprotease）合成而减轻骨基质的降解 10、弹

34、力抑制诱导性血小板凝集作用第六十七页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药尼美舒利作用(zuyng)机制的新进展【M.Bevilacqua.E.Magni Drug 46（Suppl.1）:40-47】 抗 炎 作 用 1. 抑制由巴豆醇二酯激活的蛋白激酶C产生的氧自由基 产物,从而(cng r)抑制炎症的反应。 2. 与其他NSAIDS相反，尼美舒利能抑制人类嗜碱性粒 细胞组织胺的释放，因而可应用于治疗慢性哮喘(xiochun)。 3. 抑制血小板活化因子的释放，抑制炎症反应的扩大。 退 热 作 用 抑制同型和异型多形核白细胞的聚集，减轻炎症反应。 抗蛋白酶效应 尼美舒利能抑制基质溶解素释放入基

35、质、防止金属蛋白 酶抑制剂降解、防止金属蛋白酶激活且呈剂量效应关系， 减轻骨关节炎症中胶愿纤维和蛋白多糖的代谢异常。第六十八页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药204060801000抑制率%09876543尼美舒利和消炎痛对COX-1的抑制作用对数(du sh)浓度（M）尼美舒利消炎痛20406080100120抑制率%765430尼美舒利和消炎痛对COX-2的抑制作用对数(du sh)浓度（M）尼美舒利消炎痛第六十九页，共七十七页。曾小峰-非甾体抗炎药尼美舒利与传统NSAID比较(bjio)特点 1、它对炎症过程中产生的前列腺素合成酶有选择性抑制作用， 而对胃肠道粘膜有保护作用(zuyng)的前列腺素抑制较少，可避免 或减轻因长期