药厂环境监测及培养基质控体系PPT学习教案

1、会计学1生物梅里埃生物梅里埃为为医医药药工工业业提供的解决方案提供的解决方案生物梅里埃工业部为医药工业提供的解决方案生物梅里埃工业部为医药工业提供的解决方案-无菌测试培养基无菌测试培养基, -BacT/ALERT 3D 符合 EP，USP 和JP无无 菌菌测测 试试- 辐射消毒培养基辐射消毒培养基 Count-tact空气采样器环环 境境监监 测测- 完全范围的培养基完全范围的培养基非非 无无 菌菌 产产 品品检检 测测培培 养养 基基API 试剂条试剂条手手 工工- VITEK和和ATB- 验证过程VITEK 验证软件包符合21 CFR Part 11自自 动动 化化鉴鉴 定定 产产 品品

2、符合 EP，USP 和JP第1页/共58页Industrial ApplicationsMission /EnvironmentMarketbioMrieux and Industrial ApplicationsThe Food Market: bioMrieux SolutionsConclusionDetection检测检测Identification鉴定鉴定DiversiLabVITEK2 CompactTyping分型分型Detection检测检测Preparationof Sample样品准备样品准备Product control 产品控制产品控制Air sample空气采样Sur

3、face sample表面采样Raw materials 原料Water 水Additives 添加剂Finished products 最终产品Environmental control 环境控制环境控制Tubes and BottlesBioBall BacT/ALERTCount-Tact AirIDEALAPI The Pharma Market: bioMrieux Solutions第2页/共58页原料原料 1半成品半成品 2半成品半成品 3净化净化灌装灌装 & 完成完成添加剂添加剂 1添加剂添加剂 2无菌生产无菌生产无菌生产过程无菌生产过程生产流程生产流程 / 灌装培养灌

4、装培养环境监控环境监控最终无最终无菌分装菌分装这些步骤都被监控以保证产品安全这些步骤都被监控以保证产品安全这样，根据不同的标准每一步骤都是成功的这样，根据不同的标准每一步骤都是成功的第3页/共58页表面表面Count Tact 平板平板规则表面规则表面Quantiswab不规则表面不规则表面无生物危害的表面无生物危害的表面Air IDEAL 3P主动采样主动采样沉降法沉降法被动采样被动采样空气空气Plates手手 / 胸口胸口/ 胳膊胳膊人员人员 第4页/共58页等级等级空气空气 CFU/m3沉降法平板沉降法平板 (CFU/4hrs)表面采样表面采样 (CFU/55mm)CFU/ 手手A111

5、1B10555C1005025D20010050第5页/共58页“在无菌生产过程中最终要的实验室控制之一是在无菌生产过程中最终要的实验室控制之一是环境监控环境监控程序程序” (通过无菌生产过程生产无菌药品通过无菌生产过程生产无菌药品 Current Good Manufacturing Practice(cGMP) - FDA 2004)Build the Quality IN the Product第6页/共58页不同等级的环境要求不同等级的环境要求ISOLATOR隔离间隔离间辐射消毒辐射消毒 + 不能渗漏不能渗漏三重包装的培养基三重包装的培养基实验室实验室标准化的培养基标准化的培养基无菌间

6、无菌间三重包装的三重包装的辐射消毒培养基辐射消毒培养基 区域入口的安全区域入口的安全区域入口的安全区域入口的安全 + 空气影响安全空气影响安全(单层包装、非辐射培养基单层包装、非辐射培养基)第7页/共58页环境监测培养基环境监测培养基接触平板：接触平板：Count-Tact TM系列，应用于规则平面的检测系列，应用于规则平面的检测细菌总数细菌总数Count-TactTM平板，含4种中和剂(卵磷脂、吐温80、L-组胺酸、硫代硫酸盐)霉菌和酵母菌霉菌和酵母菌含氯霉素的沙保弱葡萄糖Count-TactTM平板通用的培养基通用的培养基: 应用于棉签采样，空气采样的检测应用于棉签采样，空气采样的检测细菌

7、总数细菌总数TSA胰酶大豆平板含中和剂的胰酶大豆平板霉菌和酵母菌霉菌和酵母菌沙保弱葡萄糖平板含氯霉素沙保弱葡萄糖平板第8页/共58页 PHARMACEUTICALPHARMACEUTICAL专业的解决方案专业的解决方案PROVENPROVEN第三方专家发表的第三方专家发表的通告和文章通告和文章PERFORMANCESPERFORMANCES优于目前所用的优于目前所用的解决方案解决方案第9页/共58页n制药业生产环境检测条件第10页/共58页2-25C第11页/共58页QC 原料选择原料选择 试用批次试用批次 脱水产品脱水产品 成品培养基成品培养基QCQCQCIPC监控监控 最终放行产品最终放行

8、产品IPC=In Process Control第12页/共58页LOT 1LOT 2LOT 370%70%49 %OKOK拒绝拒绝不同批次的培养基不同批次的培养基竞争对手生物梅里埃第13页/共58页时间时间温度温度 相同的储藏温相同的储藏温度度根据相关标准的性能质控根据相关标准的性能质控 热冲击热冲击 没有进行热冲击的参考批次没有进行热冲击的参考批次第14页/共58页2 - 8C10 15C35 - 39COut of range2 - 8CThermal Shock ValidationSUMMER第15页/共58页所有菌株的平均恢复率 %开始批次 1中间批次 1结束批次 1中间批次 29

9、5%100%97%103%产品生产过程产品生产过程第16页/共58页目标目标= 所有微生物都能快速生长所有微生物都能快速生长尽管尽管 SOP 要求要求 3-5 天的孵育天的孵育Growth TimeStrain AStrain BStrain DStrain C营养贫乏的培养基营养贫乏的培养基生长 TimeStrain AStrain BStrain DStrain C营养丰富的培养基营养丰富的培养基第17页/共58页n每批培养基产品第18页/共58页第19页/共58页表面控制表面控制: 设备设备运送平板 : 55mm / 90mmBI-BOX采样的标准化: 500g; 10sAPPLICAT

10、OR接种器接种器 第20页/共58页n更少的操作步骤n3层包装, 可用于Isolator生物梅里埃革新的生物梅里埃革新的Swab技术技术第21页/共58页传统拭子法应用中的局限传统拭子法应用中的局限性性传统拭子法应用时需许多步骤传统拭子法应用时需许多步骤1234567接种接种湿润拭子湿润拭子表面采样表面采样转移至肉汤转移至肉汤震荡震荡膜过滤膜过滤将膜放于平将膜放于平板上板上接种接种QUANTISWAB 只需只需3步步第22页/共58页第23页/共58页11223344IncubationSwab the surfaceSwab the surfaceMembrane on plateMembr

11、ane on plateIncubationIncubationWet the swabWet the swab11223344556677IncubationSwab the surfaceSwab the surfaceTransport tubeTransport tubeVortexVortexMembrane filtrationMembrane filtrationMembrane on plateMembrane on plateIncubationIncubationWet the swabWet the swab5566IncubationAliquote on plateA

12、liquote on plateIncubationIncubation当前的QUANTISWAB新QUANTISWAB(2 种选择)QUANTISWAB 4 步步QUANTISWAB 6 步步QUANTISWAB 7 步步第24页/共58页第25页/共58页空气监测的解决方案空气监测的解决方案Air Ideal 3P空气采样器空气采样器第26页/共58页air IDEAL 3P的性能的性能对单向流动的空气干扰程度很小对单向流动的空气干扰程度很小重量轻重量轻公斤，便携，操作简单，符合人体工程学设计的手柄公斤，便携，操作简单，符合人体工程学设计的手柄保护盖去除报警功能保护盖去除报警功能 电池报警

13、功能电池报警功能三角架三角架 容易清洁容易清洁: 表面光滑，无死角，可抵受不同消毒剂表面光滑，无死角，可抵受不同消毒剂 无需特制的无需特制的90mm琼脂平板琼脂平板 标配标配5 个采样隔网个采样隔网: 可互相交换使用，可於可互相交换使用，可於 134oC高温高压消毒高温高压消毒第27页/共58页-空气撞击培养基的速度必需空气撞击培养基的速度必需 100% 金标准金标准第29页/共58页生物效率生物效率和金标准相比在生物效率方面没有太大区别和金标准相比在生物效率方面没有太大区别和市场上同类产品相比，在生物效率方面有明显优势和市场上同类产品相比，在生物效率方面有明显优势Air IDEAL 3P 的

14、性能的性能Fig. 1 Collection efficiency of air IDEAL 3P vs main commercialy available air-samplersair IDEAL 3PAir-sampler B: MAS 100Air-sampler C: RCS PlusAir-sampler D: SAS super 100效率效率 竞争对手竞争对手第30页/共58页相关验证及文件相关验证及文件相关文件Qualification Guideline (new version) 3Q认证文件User Manual 使用手册及及Quality Control Certi

15、ficate 质量控制证书Calibration Certificate 校验证书相关验证Physical Validation following ISO 14698 (物理效率验证)Biological Validation following ISO 14698 (生物效率验证)Air Circuit Decontamination Validation (空气环路除菌验证)Use in Isolators Validation (Isolators验证)第31页/共58页专利的专利的瓶盖设计瓶盖设计符合符合药典药典有效期长有效期长单一批单一批号号醋酯纤维醋酯纤维标签标签不同颜色不同颜色

16、编码编码热冲击考验热冲击考验质控证书质控证书需养菌：需养菌：Trypcase-soy broth (TSB：胰酶大豆肉汤胰酶大豆肉汤)厌厌氧菌：氧菌：Thioglycollate broth (FTM：液体硫乙醇酸盐肉汤液体硫乙醇酸盐肉汤)第32页/共58页胰酶大豆肉汤USP 29 / EP 5 / JP XV生物梅里埃 2007 100 个活的微生物 100 CFU生长能力测试生长能力测试 传代菌株传代菌株Bacillus subtilis 枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌ATCC 663322.5 +/- 2.5C培养不超过培养不超过3天天Candida albicans 白色念珠菌白色念珠菌 A

17、TCC 10231Aspergillus niger 黑曲霉黑曲霉 ATCC 1640422.5 +/- 2.5C培养不超过培养不超过5天天 不超过5代Bacillus subtilis 枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌 ATCC 663320C-25C培养培养3天天Candida albicans 白色念珠菌白色念珠菌 ATCC 10231Aspergillus niger 黑色曲霉黑色曲霉 ATCC 1640420C-25C培养培养5天天 不超过5代无菌测试无菌测试14 天20C - 25C14 天20C 25C第33页/共58页液体硫乙醇酸盐肉汤肉汤USP 29 / EP 5 / JP XV生物

18、梅里埃 2007 100 个活的微生物 100 CFU生长能力测试生长能力测试 传代菌株传代菌株Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 ATCC 6538 or Bacillus subtilis 枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌 ATCC 6633Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 ATCC 9027or Micrococcus luteus 滕黄微球菌滕黄微球菌 ATCC 9341Clostridium sporogenes 生孢梭菌生孢梭菌 ATCC 11437 或或 ATCC 19404or Bacterodes vulga

19、tus 普通拟杆菌普通拟杆菌 ATCC 848232.5 +/- 2.5C培养不超过培养不超过3天天不超过5代Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 ATCC 6538 Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 ATCC 9027Bacillus subtilis 枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌 ATCC 6633Clostridium sporogenes 生孢梭菌生孢梭菌 ATCC 11437-30C-35C培养培养3天天 不超过5代无菌测试无菌测试14 天30C - 35C14 天20C 25C and 30C-35C第34页/共

20、58页第35页/共58页非无菌产品的检测非无菌产品的检测完全符合药典的培养基非无菌产品的解决方案非无菌产品的解决方案第36页/共58页无菌过程控制无菌过程控制无菌灌装实验的解决方案无菌灌装实验的解决方案FDA法规法规“通过无菌过程生产无菌类药品 cGMP” 2004年9月EU 的的GMP法规，附录法规，附录 1“无菌药品的生产”PDA 技术报告技术报告 22 (TR22)“无菌灌装产品的过程模拟测试”PDA 制药科技杂志制药科技杂志“无菌生产过程的思考”, 增刊 57卷, 第二期, 2003PIC/S PI 007-3“推荐一种无菌生产过程验证方法” (2007-9-25)第37页/共58页

21、灌装培养测试灌装培养测试净化步骤净化步骤 (过滤过滤)无菌灌装无菌灌装 & 完成步完成步骤骤与水混合不同阶段的中间产品过滤 / 净化添加剂去除病毒无菌灌装预过滤最终分装单独的大包装原料混合原料混合 / 预培养的细胞预培养的细胞 / 尽可能模拟日常无菌生产过程的灌装测试尽可能模拟日常无菌生产过程的灌装测试第38页/共58页TSB 说明说明:脱水干粉脱水干粉辐射灭菌辐射灭菌 25 kGy无支原体污染无支原体污染可冷滤可冷滤无疯牛病风险无疯牛病风险 (原料选择原料选择)第39页/共58页n符合USP / EP / JP的要求，能够满足非苛氧微生物的生长 (细菌, 酵母菌, 真菌和一定的厌氧细

22、菌) n货号51103: 5kgn货号51104: 500g第40页/共58页n无疯牛病的风险第41页/共58页部分变色部分变色全部变色全部变色新鲜配制的植物新鲜配制的植物蛋白胨蛋白胨TSB第42页/共58页第43页/共58页特性特性代给客户的好处代给客户的好处厌氧菌需求厌氧菌需求独特的无竞争对手如此宣称辐照辐照进一步减少了过程模拟中的污染风险冷滤冷滤进一步完善了过程模拟成本效率 节省时间无支原体无支原体无来自培养基的支原体污染风险无疯牛病无疯牛病药典要求避免了朊病毒污染的风险颜色指示颜色指示孵育后十分容易观察独特的、专利的植物源蛋白胨植物源蛋白胨无动物源性第44页/共58页第45页/共58页

23、设备通过区分不同群体微生物颗粒的物理和生理状态，来选择细胞：仅仅状态好的微生物被选择制作仅仅状态好的微生物被选择制作成成BioBall第46页/共58页第47页/共58页nBioBall MultiShot 10E8 : 108 CFU第48页/共58页微生物种类BioBall菌株对应的ATCC菌株最大保存期/年细胞或孢子SingleShot货号MultiShot 550货号Aspergillus niger黑曲霉黑曲霉NCPF 2275164041孢子孢子5602256011Bacillus subtilis 枯草芽孢杆菌枯草芽孢杆菌NCTC 1040066332孢子孢子5602456012

24、Candida albicans白色假丝酵母白色假丝酵母NCPF 3179102312细胞细胞5602656013Clostridium sporogenes 生孢梭菌生孢梭菌NCTC 12935114372孢子孢子5602956014Enterococcus faecalis 粪肠球菌粪肠球菌NCTC 12697292122细胞细胞5603156015Escherichia coli大肠埃希菌大肠埃希菌NCTC 1292387391细胞细胞5603456016Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌NCTC 1292490272细胞细胞5604056017Salmonella abony 阿邦尼沙门氏菌阿邦尼沙门氏菌ACM 5080NCTC 60172细胞细胞5604256018Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌NCTC 1078865382细胞细胞5604556019Streptococcus pyogenes 化脓链球菌化脓链球菌NCTC 12696196152