实验流行病学研究学习教案

1、会计学1实验流行病学研究实验流行病学研究第一页，编辑于星期一：十九点 五十九分。1 1、试述、试述“观察性研究观察性研究”的局限性？的局限性？2 2、何谓实验？、何谓实验？“实验实验”和和“观察观察”的区别？的区别？3 3、如何评价某药物的疗效和不良反应？、如何评价某药物的疗效和不良反应？4 4、如何评价某疫苗的预防效果？、如何评价某疫苗的预防效果？5 5、如何评价饮水加氟的预防效果？、如何评价饮水加氟的预防效果？问题与讨论第1页/共85页第二页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 第一节 概述 第二节 实验流行病学研究的设计与实施 第三节 实验流行病学研究的资料收集和分析 第四节 实验流行病学

2、研究应注意的问题 第五节 实验流行病学研究的优缺点 总结 第六节 实验流行病学研究举例讲课提纲第2页/共85页第三页，编辑于星期一：十九点 五十九分。第一节 概 述一、概念 实验：人为控制研究条件：人为控制研究条件 实验流行病学研究：是指是指在研究者的控制下在研究者的控制下，对受试对象，对受试对象施加某种因素或干预措施施加某种因素或干预措施，或者，或者消除某种因素消除某种因素，以观察对发生疾病或者健康状态的影响，以观察对发生疾病或者健康状态的影响第3页/共85页第四页，编辑于星期一：十九点 五十九分。现代汉语词典【实验】【实验】是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作是为了检验某种科学理论或

3、假设而进行某种操作 或从事某种活动。或从事某种活动。【试验】【试验】是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种 活动。活动。实验和试验的区别第4页/共85页第五页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n实验实验中被检验的是某种科学理论或假设，通过实践操作来进行。中被检验的是某种科学理论或假设，通过实践操作来进行。n试验试验中用来检验的是已经存在的事物，是为了察看某事的结果或某物的性能，通过使用、试用来进行。中用来检验的是已经存在的事物，是为了察看某事的结果或某物的性能，通过使用、试用来进行。n实验实验是对抽象的知识理论所做的现实操作，用来证明它正确或者推导

4、出新的结论。它是相对于知识理论的实际操作。是对抽象的知识理论所做的现实操作，用来证明它正确或者推导出新的结论。它是相对于知识理论的实际操作。n试验试验是对事物或社会对象的一种检测性的操作，用来检测那里正常操作或临界操作的运行过程、运行状况等。它是就事论事的。是对事物或社会对象的一种检测性的操作，用来检测那里正常操作或临界操作的运行过程、运行状况等。它是就事论事的。第5页/共85页第六页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n试验：试验：to test to make an experiment to put to the proof to try outn实验：实验：make an experim

5、ent trialexperiment第6页/共85页第七页，编辑于星期一：十九点 五十九分。James Lind（1747年）：年）：证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可证实了新鲜水果如柠檬和柑桔等可预防坏血病预防坏血病Goldberg（1915年）：年）：否定了糙皮病系感染引起的观点，证否定了糙皮病系感染引起的观点，证实为营养缺乏病的治疗试验实为营养缺乏病的治疗试验1920-30s：美国洛克菲勒研究所的美国洛克菲勒研究所的Webster及英国的及英国的Topley、Wilson、和、和Greenwood等进行了动物流行病学的经典研究等进行了动物流行病学的经典研究1946年：年：链霉素治疗肺结核效

6、果的随机对照试验链霉素治疗肺结核效果的随机对照试验Taylor（1946-1950年）：年）：百日咳菌苗的预防试验百日咳菌苗的预防试验1953年：年：美国美国Salk脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验脊髓灰质炎灭活疫苗的预防试验1962年：年：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验 二、简史第7页/共85页第八页，编辑于星期一：十九点 五十九分。VitC缺乏 坏血病 (1747)n1747年年5月月20日将日将12名病情相似患者带名病情相似患者带到船上，分为到船上，分为6组，组，6种不同干预种不同干预v A组: 饮1夸脱苹果汁v B组: 服25滴硫酸丹剂，每

7、天3次v C组: 服2匙醋，每天3次v D组: 喝半品脱海水，服缓和的泻药v E组: 食两个桔子，一个柠檬v F组: 服由大蒜、芥子等组成的干药n当当6月月16日船返回英国日船返回英国Plymouth港时所有港时所有患者的病情都有好转，其中患者的病情都有好转，其中E组恢复的最快、组恢复的最快、最好最好James Lind (1716-1794)第8页/共85页第九页，编辑于星期一：十九点 五十九分。三、实验流行病学研究的设计原则（4）重复的原则（1）对照的原则（2）随机化的原则（3）盲法的原则第9页/共85页第十页，编辑于星期一：十九点 五十九分。四、基本特点：直接随访研究对象，由：直接随访研

8、究对象，由“因因”及及“果果”：实验法而非观察法；主动施加：实验法而非观察法；主动施加：随机分组：随机分组：平行的实验组与对照组：平行的实验组与对照组区别于观察性研究第10页/共85页第十一页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 临床试验（临床试验（clinical trial） 现场试验（现场试验（field trial） 社区干预试验（社区干预试验（community intervention trial）五、实验流行病学研究分类第11页/共85页第十二页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 预防性试验预防性试验 治疗试验治疗试验 病因验证试验病因验证试验 保健措施试验保健措施试验等等第12页

9、/共85页第十三页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 随机化对照试验随机化对照试验 （Randomized Controlled Trial，RCT）非随机化对照试验非随机化对照试验 （Non-randomized Controlled Trial，RCT） 类实验类实验（quasi-experiment）第13页/共85页第十四页，编辑于星期一：十九点 五十九分。SampleNonparticipantsRandomizationControlInterventionLost to follow-up Measure outcomeMeasure outcome第14页/共85页第十五页，编

10、辑于星期一：十九点 五十九分。类实验类实验(quasi-experiment)真实验真实验(true experiment)对照对照前瞻前瞻干预干预随机随机不设对照组l 自身前后比较自身前后比较l 与已知干预措施比较与已知干预措施比较设对照组l 不能随机分组不能随机分组真实验和类实验第15页/共85页第十六页，编辑于星期一：十九点 五十九分。1. 临床实验（clinical trial） 研究对象：以以病人个体病人个体为单位；包括住院和未住院病人为单位；包括住院和未住院病人 研究目的：某种药物或治疗方法的效果检验和评价某种药物或治疗方法的效果检验和评价 设计模式：研究对象研究对象随机分组随机分

11、组实验组实验组对照组对照组有效应有效应无效应无效应有效应有效应无效应无效应第16页/共85页第十七页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 2. 现场试验（field trial） 也称也称人群预防试验人群预防试验 研究对象：以以人群个体人群个体为基本观察单位，可以是正常人群为基本观察单位，可以是正常人群 或未患所研究疾病者或未患所研究疾病者 研究目的：一般在高危人群中进行，以评价预防措施的效一般在高危人群中进行，以评价预防措施的效 果，属于第一级预防果，属于第一级预防 3. 社区干预试验（community intervention trial） 研究对象：以以人群作为整体人群作为整体进行干预进

12、行干预 研究目的：对某种预防措施或方法进行考核或评价对某种预防措施或方法进行考核或评价第17页/共85页第十八页，编辑于星期一：十九点 五十九分。随机对照试验RCT社区干预项目CIP分类区别第18页/共85页第十九页，编辑于星期一：十九点 五十九分。一、明确研究目的二、选择研究对象三、确定实验现场四、估计样本含量 第二节 实验流行病学研究的设计与实施五、随机分组六、设立对照七、盲法的应用八、质量控制第19页/共85页第二十页，编辑于星期一：十九点 五十九分。一、明确实验研究目的 单纯单纯验证病因验证病因？ 考核考核评价评价预防措施的预防措施的效果效果？ 预防性预防性实验？实验？ 治疗性治疗性实

13、验？实验？ 控制个体发病？控制个体发病？ 控制疾病流行？控制疾病流行？原则：一次实验最好解决一个问题一次实验最好解决一个问题 首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：首先要明确实验目的，这项实验解决什么问题：第20页/共85页第二十一页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 根据研究目的选择研究人群，包括根据研究目的选择研究人群，包括实验组实验组和和对照组对照组 入选标准入选标准和和排除标准排除标准必须明确必须明确 选择研究对象的主要原则选择研究对象的主要原则： 1. 选择可能对选择可能对干预措施有效干预措施有效的人群的人群 2. 选择选择预期发生率较高预期发生率较高的人群的人群 3. 选择已知

14、选择已知干预措施对其无害干预措施对其无害的人群的人群 4. 选择选择能将实验进行到底能将实验进行到底的人群的人群 5. 选择选择依从性好依从性好的人群的人群 6. 选择选择人口稳定人口稳定，医疗，医疗保健条件较好保健条件较好的社区或人群的社区或人群二、选择研究对象第21页/共85页第二十二页，编辑于星期一：十九点 五十九分。1. 实验地区和单位实验地区和单位人口要相对稳定人口要相对稳定，流动性小，流动性小，数量数量 要足够要足够，人口的统计学特征人口的统计学特征应与总体一致应与总体一致2. 实验实验研究的疾病有相对较高而且稳定的发病率研究的疾病有相对较高而且稳定的发病率3. 评价疫苗时，应选择

15、评价疫苗时，应选择近期内未发生该病流行近期内未发生该病流行的地区的地区4. 现场医疗卫生条件应现场医疗卫生条件应能保证实验的顺利实施能保证实验的顺利实施5. 该地区该地区各级部门重视各级部门重视，群众乐于接受，群众乐于接受三、确定实验现场 根据实验目的确定根据实验目的确定第22页/共85页第二十三页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 1. 决定因素 事件在一般人群中的发生率事件在一般人群中的发生率 试验组和对照组数值差异的大小试验组和对照组数值差异的大小 检验的显著性水平（检验的显著性水平（）和检验效率（）和检验效率（1-） 单侧还是双侧检验单侧还是双侧检验 研究对象分组数量研究对象分组数量四

16、、估计样本含量第23页/共85页第二十四页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 2. 计算公式 22122211)()1 ()1 ()1 (2ppppppZppZN221pppp1：对照组发病率p2 ：试验组发病率；由既往资料和有关文献查得Z ：水平相应的标准正态离差Z ：1水平相应的标准正态离差非连续性变量样本大小计算公式第24页/共85页第二十五页，编辑于星期一：十九点 五十九分。222)(2dZZN连续性变量样本大小计算公式（适用于N30时）：为估计的标准差d：为两连续性变量的差值Z ：水平相应的标准正态离差Z ：1水平相应的标准正态离差第25页/共85页第二十六页，编辑于星期一：十九点

17、五十九分。 实验研究的一个重要原则是：实验研究的一个重要原则是：随机分配研究对象到试验组或对照组中随机分配研究对象到试验组或对照组中去，做到各组去，做到各组均衡、齐同、可比均衡、齐同、可比，避免造成偏倚。，避免造成偏倚。 常见的随机分组方法包括：常见的随机分组方法包括： 单纯随机分组（单纯随机分组（simple randomization） 区组（整群）随机分组（区组（整群）随机分组（cluster randomization） 分层随机分组（分层随机分组（stratified randomization）五、随机分组第26页/共85页第二十七页，编辑于星期一：十九点 五十九分。参照人群实验人

18、群参加者未参加者随机分组随机分组试验组对照组处理拒绝处理随访随访随访结局悉知结局未知随访结局悉知结局未知结局悉知结局未知结局悉知结局未知随机分组第27页/共85页第二十八页，编辑于星期一：十九点 五十九分。Simple Randomization第28页/共85页第二十九页，编辑于星期一：十九点 五十九分。Stratification Randomization Categorizing subjects into subgroups by specific characteristicsEnables researchers to look into separate subgroups t

19、o see whether differences exist第29页/共85页第三十页，编辑于星期一：十九点 五十九分。分层随机分组第30页/共85页第三十一页，编辑于星期一：十九点 五十九分。随机分组的注意事项 对照组与实验组的对照组与实验组的基本条件要均衡可比基本条件要均衡可比 两组成员的两组成员的易感性要有可比性易感性要有可比性 两组成员两组成员感染疾病的机会要可比感染疾病的机会要可比 两组两组发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致发现病例的方法、诊断标准、措施等要一致 对两组的对两组的调查应同样重视调查应同样重视 最好用最好用“双盲法双盲法”处理处理实验组和对照组实验组和对照组第31

20、页/共85页第三十二页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 设立立对照的意义 1. 通过对照组可获得研究指标的数据差异通过对照组可获得研究指标的数据差异 2. 可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响可排除被试因素以外其它因素对实验结局的影响六、设立对照 影响干预结局的因素 1. 不能预知的结局（不能预知的结局（unpredicable outcome） 2. 向均数回归（向均数回归（regression to the mean） 3. 霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effect） 4. 安慰剂效应（安慰剂效应（placebo effect） 5. 潜在的未知因素的影响潜在的未知因素

21、的影响第32页/共85页第三十三页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n有些测试指标有些测试指标，如血压或其他生理指标如血压或其他生理指标，在初试时有些患者可以在异常水平（在初试时有些患者可以在异常水平（或或），然而在没有干预的情况下然而在没有干预的情况下，再次测试又回复到正常水平再次测试又回复到正常水平，这种现象称为向均数回归。这种现象称为向均数回归。向均数回归（ regression to the mean）第33页/共85页第三十四页，编辑于星期一：十九点 五十九分。霍桑效应（Hawthorne effect）n社会学或管理学：社会学或管理学：由于受到额外的关注而引起绩效或努力上升的情况称

22、为由于受到额外的关注而引起绩效或努力上升的情况称为“霍桑效应霍桑效应”。n医学：医学：指某些病人因喜欢、迷信或厌恶某经治医生或医院而产生正负两方面的影响。指某些病人因喜欢、迷信或厌恶某经治医生或医院而产生正负两方面的影响。第34页/共85页第三十五页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n安慰剂效应，是指在治疗中向病人提供安慰剂、由治疗的期望而造成的症状减轻或病情的好转。安慰剂效应，是指在治疗中向病人提供安慰剂、由治疗的期望而造成的症状减轻或病情的好转。 n药物的安慰剂效应是通过服药者对药物的认识、感受、以及服药行为本身，通过心理药物的安慰剂效应是通过服药者对药物的认识、感受、以及服药行为本身，通

23、过心理-生理的相互作用而产生效果的。生理的相互作用而产生效果的。既有加强药物生理效应的一面，又有削弱生理效应的一面既有加强药物生理效应的一面，又有削弱生理效应的一面。n不仅是安慰剂，不仅是安慰剂，所有真实的药物也都具有不同程度的所有真实的药物也都具有不同程度的“安慰剂效应安慰剂效应”。n安慰剂效应属于安慰剂效应属于暗示效应暗示效应。 安慰剂效应（placebo effect）第35页/共85页第三十六页，编辑于星期一：十九点 五十九分。1. 空白对照空白对照2. 自身对照自身对照3. 交叉对照交叉对照4. 标准疗法对照标准疗法对照5. 安慰剂对照安慰剂对照6. 相互对照相互对照 对照的种类第3

24、6页/共85页第三十七页，编辑于星期一：十九点 五十九分。概念：指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人指实验研究中，不让受试者、研究者或其他有关人 员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的 行为和决定干扰试验结果。行为和决定干扰试验结果。目的：控制信息偏倚。控制信息偏倚。种类：受试者、研究者、设计和资料分析者受试者、研究者、设计和资料分析者 1、开放试验（、开放试验（open trial） 2、单盲试验（、单盲试验（single blind trial） 3、双盲试验（、双盲试验（double blind trial） 4、三盲试验（、三盲

25、试验（triple blind trial）七、盲法的应用第37页/共85页第三十八页，编辑于星期一：十九点 五十九分。第38页/共85页第三十九页，编辑于星期一：十九点 五十九分。第39页/共85页第四十页，编辑于星期一：十九点 五十九分。1、实验措施的标准化八、实验流行病学研究的质量控制2、确定实验的观察期限 进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准 指标应有特异性，能客观衡量指标应有特异性，能客观衡量 要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察 在正式试验前要进行必要的检查和考核在正式试验前要进

26、行必要的检查和考核 要有科学的质量控制措施要有科学的质量控制措施第40页/共85页第四十一页，编辑于星期一：十九点 五十九分。临床试验，又称临床试验，又称治疗试验（治疗试验（therapeutic trial），是，是用来判定药物或治疗方法是否安全和有效的医学研用来判定药物或治疗方法是否安全和有效的医学研究。究。临床试验Clinical trial第41页/共85页第四十二页，编辑于星期一：十九点 五十九分。期临床试验（phase clinical trial）：10-3010-30人，人，临床药理学和人体安全性评价临床药理学和人体安全性评价，观察人体耐受程度和药物代，观察人体耐受程度和药物代

27、谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。 期临床试验（phase clinical trial）：RCTRCT，100-300100-300人，人，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性，推荐临床，推荐临床用药剂量。用药剂量。 期临床试验（phase clinical trial）：Multicenter RCTMulticenter RCT，进一步确定有效性，监测副作用进一步确定有效性，监测副作用，同标准疗法比，同标准疗法比较，收集安全用药信息。较，收集安全用药信

28、息。 期临床试验（phase clinical trial）：新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的新药批准上市后监测，获得广泛使用后不同人群的长期使用效果，以及远长期使用效果，以及远期或罕见副作用的发生率。期或罕见副作用的发生率。第42页/共85页第四十三页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n平行设计（平行设计（parallel design）n交叉设计（交叉设计（crossover design） 洗脱期洗脱期n析因设计（析因设计（factorial design）n序贯设计（序贯设计（sequential design）第43页/共85页第四十四页，编辑于星期一：十九点 五十九分。

29、Randomized Controlled Clinical Trial : planned crossoverRandomizedNew treatmentCurrent treatmentgroup 2group 2group 2Group 1Group 1Group 1第44页/共85页第四十五页，编辑于星期一：十九点 五十九分。第45页/共85页第四十六页，编辑于星期一：十九点 五十九分。举例：某医生研究肺癌根治术后采用化学疗法和免疫疗法是否可以提高疗效某医生研究肺癌根治术后采用化学疗法和免疫疗法是否可以提高疗效? ?何者为优何者为优? ?它们之间有无交互作用它们之间有无交互作用? ?

30、 现有现有600例患者，随机分配进行以下例患者，随机分配进行以下4种处理方式：种处理方式： 单纯用化学疗法；单纯用化学疗法； 单纯用免疫疗法；单纯用免疫疗法； 应用免疫疗法加化学疗法；应用免疫疗法加化学疗法； 应用安慰剂作对照。应用安慰剂作对照。第46页/共85页第四十七页，编辑于星期一：十九点 五十九分。第47页/共85页第四十八页，编辑于星期一：十九点 五十九分。第48页/共85页第四十九页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 （随机安排表）（随机安排表） 良好的组织和监查工作良好的组织和监查工作（分药、监查）（分药、监查） （数据管理计划）（数据管理计划）数据管理数据管理 （保证数据的正确

31、完整）（保证数据的正确完整） （统计分析计划）（统计分析计划）统计分析统计分析 （描述性统计，假设检验）（描述性统计，假设检验） 统计分析报告统计分析报告 临床试验报告临床试验报告 结果的申报和发表结果的申报和发表第49页/共85页第五十页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n由申办者和研究者共同讨论制定并签字，报伦理委员会由申办者和研究者共同讨论制定并签字，报伦理委员会审批后实施。审批后实施。n编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。其中统计学方面的专家尤为必要。n必须由参加临床试验的主要研究者、其所

32、在单位以及必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期。申办者签章并注明日期。nGCP GCP 规定了临床试验方案应包括的内容。规定了临床试验方案应包括的内容。第50页/共85页第五十一页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n药物临床试验的药物临床试验的；n研究者实施临床试验的研究者实施临床试验的；n监查员对试验进行监督与核查的监查员对试验进行监督与核查的；n协调处理研究者和受试者间纠纷的协调处理研究者和受试者间纠纷的；n组织和协调多中心临床试验：保证多中心研究可比性组织和协调多中心临床试验：保证多中心研究可比性的的。第51页/共85页第五十二页，编辑于星期一：十九点 五十

33、九分。n新药临床试验方案规范化设计的重要意义新药临床试验方案规范化设计的重要意义n 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 n 医学专业设计的技术规范医学专业设计的技术规范n 方案设计的科学性和可靠性要素方案设计的科学性和可靠性要素n 统计设计的基本要求统计设计的基本要求n 伦理设计原则伦理设计原则n 试验的质量控制和管理试验的质量控制和管理第52页/共85页第五十三页，编辑于星期一：十九点 五十九分。临床试验题目及研究目的；试验用药名称；临床试验题目及研究目的；试验用药名称；试验的背景；试验的背景；申办者的姓名、地址；试验场所；研究者的姓名，申办者的姓名、地

34、址；试验场所；研究者的姓名，资格和地址；资格和地址；试验设计的类型；试验设计的类型；受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；受试者的入选标准、排除标准、剔除标准；受试者例数的估算；受试者例数的估算；用药方案；用药方案；检测指标；检测指标；第53页/共85页第五十四页，编辑于星期一：十九点 五十九分。试验用药及对照药的管理；试验用药及对照药的管理；临床观察、随访步骤及保证依从性措施；临床观察、随访步骤及保证依从性措施；中止试验的标准、结束临床试验的规定；中止试验的标准、结束临床试验的规定；疗效评定标准；疗效评定标准；受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存；受试者的编码、随机数表及病例报告表的保存

35、；不良事件（不良事件（adverse event，AE）的记录要求；）的记录要求；试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价试验用药物编码的建立和保存，揭盲方法和评价紧急情况下破盲的规定；紧急情况下破盲的规定；第54页/共85页第五十五页，编辑于星期一：十九点 五十九分。统计计划，统计分析数据集的定义和选择；统计计划，统计分析数据集的定义和选择；数据管理和可溯源性的规定；数据管理和可溯源性的规定；临床试验的质量控制与质量保证；临床试验的质量控制与质量保证；试验相关的伦理学；试验相关的伦理学；临床试验预期进度和完成日期；临床试验预期进度和完成日期；试验结束后的随访和医疗措施；试验结束后的随访和医

36、疗措施；各方承担的职责及其他有关规定；各方承担的职责及其他有关规定；参考文献。参考文献。第55页/共85页第五十六页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；n选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威性著作标准；性著作标准；n注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。第56页/共85页第五十七页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n指标量化的意义、原则指标量化的意义、原则n有意义的指标量化有意义的指标量化n主观指标量化记分主观指标

37、量化记分n量化指标采集的规范化量化指标采集的规范化第57页/共85页第五十八页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；应选择反应适应征的特异性症状、体征的指标；n不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；n不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标。要效应指标。第58页/共85页第五十九页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 入选标准入选标准临床公认的临床公认的疾病适应征的诊断标准疾病适应征的诊断标准特殊诊断标准特殊诊断标准特殊疾病说明要求特殊疾病说

38、明要求病程和病情轻重程度的选择病程和病情轻重程度的选择 排除标准排除标准具有特异性及合理性具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应征以外的疾病疾病：患有试验药物适应征以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群对试验药物易产生毒性反应的人群第59页/共85页第六十页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 剔除标准剔除标准事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。 脱落标准脱落标准所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何

39、时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。第60页/共85页第六十一页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 剂量与疗程剂量与疗程试验药物剂量的选择试验药物剂量的选择对照药物剂量的选择对照药物剂量的选择疗程的规定疗程的规定 合并用药的规定合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）允许合并用药的规定（具体药物及其剂量与疗程）禁止的合并用药禁止的合并用药第61页/共85页第六十二页，

40、编辑于星期一：十九点 五十九分。第62页/共85页第六十三页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n 指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。第63页/共85页第六十四页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、须向受试者说明试验性质、试验目

41、的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言规定规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。同意。n 语言要通俗，对于不良反应要充分说明。语言要通俗，对于不良反应要充分说明。第64页/共85页第六十五页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。n其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健

42、康和权益受到之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。保护。n该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。的干扰或影响。 第65页/共85页第六十六页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及在制定实验设计时，就应规定资料收集、整理分析及效果考核的指标和方法效果考核的指标和方法 在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目在观察结束时，将收集的资料进行分组，并按观察目的整理分析的整理分析 先进行统计描述，然后用先进行统计描述，然后用2检验，检验，t t检验及保护率检验及保

43、护率等计算进行效果分析等计算进行效果分析 第三节第三节 研究资料的收集和分析研究资料的收集和分析第66页/共85页第六十七页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 一、研究对象的排除和退出 1. 排除（exclusion） 2. 退出（withdrawal） 退出的原因退出的原因 （1）不合格（）不合格（ineligibility） （2）不依从（）不依从（noncompliance）包括）包括drop-out和和drop-in （3）失访（）失访（loss to follow -up）一般要求失访率）一般要求失访率10%第67页/共85页第六十八页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 实验结果的分

44、析方法实验结果的分析方法 同队列研究基本相同同队列研究基本相同 指标选择的要求指标选择的要求二、实验效果的主要评价指标和方法 （1）不但用定性指标，并尽可能用定量指标）不但用定性指标，并尽可能用定量指标 （2）测定方法具有较高的灵敏度和特异度）测定方法具有较高的灵敏度和特异度 （3）要易于观察和测量，且易为受试者接受）要易于观察和测量，且易为受试者接受第68页/共85页第六十九页，编辑于星期一：十九点 五十九分。%100治疗的总例数治疗的有效例数有效率%100治疗人数治愈人数治愈率%100年的病例数随访满年存活病例数年生存率NNN 1. 评价治疗措施效果的主要指标（1）有效率（2）治愈率（3）

45、N 年生存率第69页/共85页第七十页，编辑于星期一：十九点 五十九分。（1）保护率（） （2）效果指数（Index of Affectiveness，IE）（3）抗体阳转率（4）抗体几何平均滴度（GMT）%100接种人数抗体阳性人数抗体阳转率%100实验组发病率对照组发病率效果指数%100对照组的发病率实验组的发病率对照组的发病率保护率2. 评价预防措施效果的主要指标第70页/共85页第七十一页，编辑于星期一：十九点 五十九分。1P2P21PP P1：对照组发病率：对照组发病率P2：实验组发病率：实验组发病率PR ：protective rate PE：protective efficacy

46、APP：attributable protective proportion第71页/共85页第七十二页，编辑于星期一：十九点 五十九分。一、伦理道德问题（problems of ethics） 知情同意书（知情同意书（informed consent form）二、预实验（pilot study）第72页/共85页第七十三页，编辑于星期一：十九点 五十九分。第73页/共85页第七十四页，编辑于星期一：十九点 五十九分。第74页/共85页第七十五页，编辑于星期一：十九点 五十九分。n 实验设计和实施条件要求高、控制严，难度较大实验设计和实施条件要求高、控制严，难度较大n 研究对象代表性不足，影

47、响结论外推研究对象代表性不足，影响结论外推n 研究人群的依从性问题不易把握研究人群的依从性问题不易把握n 失访难以避免失访难以避免n 伦理学问题伦理学问题第75页/共85页第七十六页，编辑于星期一：十九点 五十九分。第一级：第一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随随 机对照试验（机对照试验（RCT）所作的所作的系统评价系统评价（system review，SR）或）或Meta分析分析第二级：第二级：单个大样本单个大样本随机对照试验随机对照试验第三级：第三级：虽未使用虽未使用RCT但设计很好的队列研究、病例对照但设计很好的队列研究、病例对照 研究

48、或无对照的系列病例观察研究或无对照的系列病例观察第四级：第四级：专家意见专家意见循证医学中证据的等级第76页/共85页第七十七页，编辑于星期一：十九点 五十九分。Evidence Pyramid第77页/共85页第七十八页，编辑于星期一：十九点 五十九分。 伤寒疫苗自伤寒疫苗自1896年开始被应用，此后对其预防效果存有争论。年开始被应用，此后对其预防效果存有争论。 1962年南斯拉夫伤寒委员会报告了在人群中预防实验结果后，才首年南斯拉夫伤寒委员会报告了在人群中预防实验结果后，才首次肯定了其预防效果。次肯定了其预防效果。 受试者随机分三组：受试者随机分三组： 第一组接种伤寒石炭酸死菌苗第一组接种伤寒石炭酸死菌苗 第二组接种伤寒乙醇死菌苗第二组接种伤寒乙醇死菌苗 第三组未接种为对照组第三组未接种为对照组现场试验：南斯拉夫伤寒石炭酸菌苗的随机对照预防试验第78页/共85页第七十九页，编辑于星期一：十九点 五十九分。接种组与对照组伤寒罹患率比较引自： Trials of Prophylaitic A