铜绿假单胞菌肿瘤医院

1、河南省肿瘤医院ICU 贾启明铜绿假单胞菌属于假单胞菌属，为需氧、铜绿假单胞菌属于假单胞菌属，为需氧、无芽孢、革兰染色阴性杆菌，可导致各无芽孢、革兰染色阴性杆菌，可导致各种感染性疾病种感染性疾病2004年，美国年，美国CDC国家院内感染监测国家院内感染监测系统系统(NNIS)报告：铜绿假单胞菌是院内报告：铜绿假单胞菌是院内感染常见致病菌，耐药率极高感染常见致病菌，耐药率极高铜绿假单胞菌在铜绿假单胞菌在ICU的检出率高，主要的检出率高，主要导致重症肺炎及脓毒症，患者发病率和导致重症肺炎及脓毒症，患者发病率和死亡率高死亡率高本综述旨在调查铜绿假单胞菌所致本综述旨在调查铜绿假单胞菌所致VAP的流行病学

2、、的流行病学、高危人群、细菌作用机制及推荐治疗等高危人群、细菌作用机制及推荐治疗等u铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAP流行病学流行病学及高危人群及高危人群u铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAP作用机制作用机制u铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAP的推荐治的推荐治疗方案疗方案机械通气机械通气患者患者VAP47%铜绿假单铜绿假单胞菌所致胞菌所致VAP35% 一项回顾性队列研究显示，一项回顾性队列研究显示，47%(27/57)机械通气患者出现机械通气患者出现VAP 出现出现VAP的患者，的患者，其中其中35%由铜绿由铜绿假单胞菌所致假单胞菌所致铜绿假单胞菌感染临床治疗应答率低，病死率高铜绿假

3、单胞菌感染临床治疗应答率低，病死率高百分比百分比 一项回顾性对照研究，评估一项回顾性对照研究，评估314例经血培养证实由金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌感染所致感染与死亡率的相关性，例经血培养证实由金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌感染所致感染与死亡率的相关性，患者一旦获得血培养结果，证实是患者一旦获得血培养结果，证实是MSSA、MRSA或铜绿假单胞菌所致感染，在或铜绿假单胞菌所致感染，在48小时内即开始接受治疗小时内即开始接受治疗Osmon s et al. Chest 2004;125:607-16. N=49铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAP患者病死率显著高于其他病原体感染患者病死率显著高于其

4、他病原体感染Luna CM et al. Nosocomial Acinetobacter pneumonia. Respirology. 2007;12(6):787-91病死率病死率(%)P0.05假单胞菌或不假单胞菌或不动杆菌感染动杆菌感染其他病原体感染其他病原体感染7 MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析参数MDR铜绿假单胞菌(n=40)对照组(n=212)OR(95%CI)P值住院时间41 2320 290.001中心静脉插管35 (87.5)45 (21.2)25.97 (9.2588.40)0.001机械通气21 (52.5)22 (10.3)9.54 (4.1421.84)0.0

5、01经鼻胃管14 (35)27 (12.7)3.68 (1.568.34)0.001尿路插管24 (60)56 (26.4)4.17 (1.959.02)0.001外科引流14 (35)24 (11.3)4.21 (1.779.72)0.001全身营养14 (35)24 (11.3)4.21 (1.779.72)0.001化疗13 (32.5)26 (12.2)3.44 (1.437.93)0.001皮质激素治疗19 (47.5)27 (12.7)6.19 (2.7413.80)0.001中性粒细胞计数500/mm38 (20)5 (2 . 3)10.35 (2.7442.18)0.001既往

6、接受抗菌治疗31 (77.5)83 (39.1)5.35 (2.3213.36)20天)插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗粒细胞缺乏(粒细胞计数500/mm3)外科引流及全身营养9.Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.u铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAP流行病学流行病学及高危人群及高危人群u铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAP作用机制作用机制u铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAP的推荐治的推荐治疗方案疗方案感染感染干扰或逃避局部的吞噬干扰或逃避局部的吞噬

7、作用及体液介导的免疫作用及体液介导的免疫作用作用繁殖速度对细菌致病繁殖速度对细菌致病性极其重要，如果增性极其重要，如果增殖较快，细菌更容易殖较快，细菌更容易克服机体防御机制，克服机体防御机制，易在体内生存易在体内生存细菌通过具有黏附细菌通过具有黏附作用的结构黏附在作用的结构黏附在宿主呼吸道、消化宿主呼吸道、消化道、尿道等处道、尿道等处细菌分泌的毒素、蛋细菌分泌的毒素、蛋白酶等损伤机体组织，白酶等损伤机体组织，影响机体功能影响机体功能 正常情况下，宿主具有足够正常情况下，宿主具有足够的防御功能抵制铜绿假单胞的防御功能抵制铜绿假单胞菌感染菌感染 但是，当患者呼吸道插管时，但是，当患者呼吸道插管时，

8、即使患者免疫功能正常，插即使患者免疫功能正常，插管仍可管仍可降低患者呼吸道粘膜降低患者呼吸道粘膜纤毛清除率、损伤上皮细胞，纤毛清除率、损伤上皮细胞，影响机体防御功能影响机体防御功能。导致细。导致细菌毒性因子进入人体，加重菌毒性因子进入人体，加重肺部损伤肺部损伤铜绿假单胞菌通铜绿假单胞菌通过细菌表面结构过细菌表面结构(鞭毛、菌毛、脂鞭毛、菌毛、脂多糖等多糖等)在呼吸道在呼吸道定植定植细菌释放毒性因子细菌释放毒性因子(外毒素外毒素A、绿脓菌、绿脓菌素、脓菌素、蛋白素、脓菌素、蛋白酶等酶等)，可逃避宿主，可逃避宿主免疫防御，在宿主免疫防御，在宿主体内繁殖，导致宿体内繁殖，导致宿主肺部损伤主肺部损伤绿

9、脓菌素绿脓菌素脓菌素脓菌素碱性蛋碱性蛋白酶白酶 绿脓菌素是一种蓝色、可溶于氯绿脓菌素是一种蓝色、可溶于氯仿的化合物，可形成过氧化物，仿的化合物，可形成过氧化物，直接损伤呼吸道直接损伤呼吸道 此外，绿脓菌素还能抑制上皮细此外，绿脓菌素还能抑制上皮细胞的生长和淋巴细胞的增殖，从胞的生长和淋巴细胞的增殖，从而而抑制宿主免疫应答，诱导中性抑制宿主免疫应答，诱导中性粒细胞的凋亡粒细胞的凋亡 铜绿假单胞菌的生长铜绿假单胞菌的生长需要大量的铁需要大量的铁 脓菌素可脓菌素可与细菌外部与细菌外部环境的铁结合从而促环境的铁结合从而促进自身的生长进自身的生长 碱性蛋白酶是一种碱性蛋白酶是一种纤维蛋白溶解酶纤维蛋白溶

10、解酶 能抑制宿主能抑制宿主起始防起始防御反应，加重肺部御反应，加重肺部损伤损伤蛋白酶蛋白酶弹性蛋弹性蛋白酶白酶磷脂酶磷脂酶C 蛋白酶蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，与各种蛋白酶的降解有关，是一种丝氨酸蛋白酶，与各种蛋白酶的降解有关，包括纤维蛋白原，免疫球蛋白包括纤维蛋白原，免疫球蛋白G，纤溶酶原等，纤溶酶原等 蛋白酶蛋白酶可可同时参与细菌定植及慢性肺损伤同时参与细菌定植及慢性肺损伤 假单胞菌属弹性蛋白酶是一种金属蛋白酶，可降低假单胞菌属弹性蛋白酶是一种金属蛋白酶，可降低宿主免疫球蛋白、补体因子、细胞因子等的表达宿主免疫球蛋白、补体因子、细胞因子等的表达 假单胞菌属弹性蛋白酶假单胞菌属弹性蛋白酶与肺部

11、损伤的严重程度相关与肺部损伤的严重程度相关，弹性蛋白酶弹性蛋白酶可直接损伤肺组织，加重炎症反应可直接损伤肺组织，加重炎症反应 铜绿假单胞菌可分泌两种磷脂酶铜绿假单胞菌可分泌两种磷脂酶C：溶血性和非溶血性：溶血性和非溶血性 溶血性磷脂酶能溶血性磷脂酶能降低表面活性物质的功能，干扰蛋白激酶降低表面活性物质的功能，干扰蛋白激酶C的反应过程的反应过程型分泌型分泌系统系统(TTSS)群体感群体感应应(QS)系统系统外毒素外毒素A 外毒素外毒素A是铜绿假单胞菌分泌最多的一种外是铜绿假单胞菌分泌最多的一种外毒素，能毒素，能直接抑制细胞蛋白质的合成，影响直接抑制细胞蛋白质的合成，影响细胞功能细胞功能 释放释放

12、TNF,IL-10，IL-6和和IL-8，抑制免疫因子，抑制免疫因子的形成，的形成，降低宿主免疫防御功能，加重感染降低宿主免疫防御功能，加重感染 TTSS可可使细菌释使细菌释放的毒素直接进放的毒素直接进入宿主细胞，与入宿主细胞，与肺损伤密切相关肺损伤密切相关 QS可使细菌具有相同的作用机可使细菌具有相同的作用机制，如形成生物被膜、活动性、制，如形成生物被膜、活动性、产生致病因子、细胞集合等产生致病因子、细胞集合等u铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAP流行病学流行病学及高危人群及高危人群u铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAP作用机制作用机制u铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAPVAP的推荐

13、治疗的推荐治疗方案方案l VAP是是ICU患者常见院内感染性疾病，铜绿假单胞菌在患者常见院内感染性疾病，铜绿假单胞菌在VAP患者体内患者体内检出率高检出率高l 铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致VAP患者病死率高，危害严重患者病死率高，危害严重l 铜绿假单胞菌通过细菌表面黏附结构在宿主呼吸道定植，同时释放毒铜绿假单胞菌通过细菌表面黏附结构在宿主呼吸道定植，同时释放毒性因子逃避宿主免疫防御，在宿主体内繁殖，导致肺部损伤性因子逃避宿主免疫防御，在宿主体内繁殖，导致肺部损伤由于铜绿假单胞菌所致由于铜绿假单胞菌所致VAP病情严重，患者预后不佳。病情严重，患者预后不佳。因此，对于铜绿假单胞菌所致因此，对于

14、铜绿假单胞菌所致VAP的治疗，权威指南的治疗，权威指南推荐起始经验性联合治疗推荐起始经验性联合治疗2005年年ATS指南：指南：晚发或伴有晚发或伴有MDR病原体感染高危因素病原体感染高危因素的的HAP、VAP和和HCAP患者抗菌药物选择患者抗菌药物选择可能存在的致病菌可能存在的致病菌联合治疗联合治疗肺炎链球菌肺炎链球菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金黄色葡甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌萄球菌 抗生素敏感的肠道抗生素敏感的肠道G-杆菌杆菌 MDR病原体病原体铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 (ESBL+) 不动杆菌属不动杆菌属MRSA 嗜肺军团菌嗜肺军团菌抗假单胞菌头

15、孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 或或碳青霉烯类碳青霉烯类(亚胺培南亚胺培南或美罗培南或美罗培南) 或或-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 抗假单胞菌氟喹诺酮类抗假单胞菌氟喹诺酮类 或或氨基糖甙类氨基糖甙类 利奈唑胺利奈唑胺 或万古霉素或万古霉素 (存在存在MRSA感染风险因素或当地感染风险因素或当地MRSA检出率高检出率高) Am J Respir Crit Care Med, 2005;171: 388416.指南推荐亚胺培南指南推荐亚胺培南联合抗假单胞菌氟联合抗假单胞菌氟喹诺酮类或氨基糖喹诺酮类或氨基糖苷类治疗铜绿假单苷类治疗铜绿假单胞菌感染胞菌感染可能存在的致病菌可能存在的致病菌推

16、荐抗菌药物推荐抗菌药物 肺炎链球菌肺炎链球菌 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感性葡萄球菌甲氧西林敏感性葡萄球菌 药物敏感性药物敏感性G-杆菌：杆菌： MDR致病菌致病菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 产产ESBL肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌 不动杆菌属不动杆菌属MRSA抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 或或碳青霉烯类碳青霉烯类(亚胺培南亚胺培南、美罗培南、美罗培南) 或或-内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂氟喹诺酮类氟喹诺酮类或或氨基糖苷类氨基糖苷类利奈唑胺或万古霉素利奈唑胺或万古霉素2008年亚太共识：年亚太共识：早发早发VAP患者抗菌药物选择患者抗菌药物选择Asian

17、HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.可能存在的致病菌可能存在的致病菌推荐抗菌药物推荐抗菌药物MDR致病菌致病菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 产产ESBL肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌 不动杆菌属不动杆菌属MRSA碳青霉烯类碳青霉烯类(亚胺培南亚胺培南、美罗培南、美罗培南) 或或-内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂氟喹诺酮类氟喹诺酮类 或或 氨基糖苷类氨基糖苷类利奈唑胺或万古霉素利奈唑胺或万古霉素头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 +氟喹诺酮类或氨基糖苷类氟喹诺酮类或氨基糖苷类 +氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦(当舒巴

18、坦无效时当舒巴坦无效时) 利奈唑胺或万古霉素利奈唑胺或万古霉素或或氟喹诺酮类氟喹诺酮类 + 氨基糖苷类氨基糖苷类 利奈唑胺或万古霉素利奈唑胺或万古霉素2008年亚太共识：年亚太共识：晚发晚发VAP患者抗菌药物选择患者抗菌药物选择Asian HAP Working Group. Am J Infect Control 2008;36:S83-92.指南推荐亚胺培南指南推荐亚胺培南联合氟喹诺酮类或联合氟喹诺酮类或氨基糖苷类治疗铜氨基糖苷类治疗铜绿假单胞菌感染绿假单胞菌感染亚胺培南与阿米卡星联合亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株的菌株出现协同或部分协同作用出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合

19、亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株的菌株出现协同或部分协同作用出现协同或部分协同作用 对对24株耐药铜绿假单胞菌株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时联合时甲药的甲药的MIC/甲药的甲药的MIC+联合时乙药的联合时乙药的MIC/乙药的乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用；部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用；无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用拮抗作用 MIC50/90:

20、亚胺培南亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星阿米卡星64/512mg/L;异帕米星异帕米星32/1024mg/LSong W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12 荟萃分析显示，与荟萃分析显示，与单药治疗单药治疗相比，相比，联合治疗联合治疗能显著降低能显著降低铜绿假单胞菌所致铜绿假单胞菌所致菌血症的死亡率菌血症的死亡率(比值比比值比= 0.50, 95% CI 0.30-0.79)Safdar N et al.Lancet Infect Dis 2004; 4:519-27.支持联合治疗支持联

21、合治疗 比值比比值比 支持单药治疗支持单药治疗（95%可信区间）可信区间）研究研究Tapper et alLgra et alMendelson et alKuikka et alHiff et al汇总分析汇总分析OR:95%(CI) 0.56(0.17，1.75) 0.92(0.08，6.08) 0.45(0.06，3.66) 0.55(0.21，1.36) 0.42(0.19，0.90) 0.50(0.32，0.79)0.010.10.20.512510 支持联合治疗支持联合治疗 比值比比值比 支持单药治疗支持单药治疗(95%可信区间可信区间)亚胺培南对铜绿假单胞菌的杀菌速度快，亚胺培南对铜绿假单胞菌的杀菌速度快，1h杀菌活性达杀菌活性达98.2%1h杀菌活性杀菌活性(%)Matsuda K et al. Jpn J Antibiot. 2000 Dec;53(12):66