肺癌的早期诊断

1、关注健康关注健康 抗击肺癌抗击肺癌如何早发现早诊断早治疗肺癌如何早发现早诊断早治疗肺癌郑州人民医院郑州人民医院 杨玉伦杨玉伦杨玉伦杨玉伦l主任医师，医学硕士主任医师，医学硕士l副院长兼胸外科主任副院长兼胸外科主任l河南省医学会胸心血管外科分会河南省医学会胸心血管外科分会秘书秘书l河南省抗癌协会肺癌专业委员会河南省抗癌协会肺癌专业委员会委员委员l河南省抗癌协会食管癌专业委员河南省抗癌协会食管癌专业委员会委员会委员l南省微创外科学术委员会委员兼南省微创外科学术委员会委员兼胸腔镜组秘书胸腔镜组秘书l河南省医师协会胸外科分会秘书河南省医师协会胸外科分会秘书名人与肺癌名人与肺癌赵丽蓉l歌舞小品的创始人。

2、与赵本山齐名的第一代小品王。有“小品太后”之美誉。l 2000年7月17日清晨7时30分因肺癌逝世，享年72岁。 文兴宇l导演、国家一级演员、表演艺术家，中央实验话剧院原副院长。l文兴宇导演及演出多部话剧与电视剧。1993年，因中国第一部情景喜剧我爱我家中的“傅明”一角，成为观众最喜爱的喜剧演员之一。l2007年7月30日因肺癌去世，享年66岁。黄 沾l香港“流行歌词宗匠” ，上海滩、我的中国心、笑傲江湖主题曲沧海一声笑 等经典歌曲的歌词便是出自其手，享誉“音乐鬼才”之称，与金庸、倪匡、蔡澜一起，被冠以“香港四大才子”的美誉。 l与肺癌搏斗三年多，因晚期肺癌突然恶化，于2004年11月 24日

3、在沙田仁安医院辞世，终年64岁。 曾任曾任Google、微软全球副总裁、微软全球副总裁2013年年9月月5日晚，在微博日晚，在微博上发了一条消息上发了一条消息 “世事无常，生命有世事无常，生命有限。原来，在癌症限。原来，在癌症面前，人人平等。面前，人人平等。”李开复李开复创新工场创新工场CEO 内容提要内容提要肺癌的现状肺癌的现状肿瘤细胞生物学基础肿瘤细胞生物学基础肺癌早期诊断肺癌早期诊断 肺癌的影像学检查肺癌的影像学检查 细胞学与病理学检查细胞学与病理学检查 分子生物学技术分子生物学技术肺癌筛查肺癌筛查肺癌的治疗肺癌的治疗小结小结 肺癌的现状肺癌的现状l肺癌仍是全球最普遍和最致命的癌症，20

4、12年约新增180万患者并导致159万人死亡。其中中国约占此类病例的1/3以上。l专家表示，吸烟、长期遭受空气污染和职业中接触致癌物，是增大(中国人)患肺癌风险的主要因素。 世界卫生组织世界卫生组织(WHO)发表发表全球癌症报告全球癌症报告2014 肺癌的现状肺癌的现状l肺癌已经成为我国致死率最高的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤死亡的22.7%，且发病率和死亡率仍在继续迅速上升。 l2014年我国肺癌发病率增长26.9%，如果再不采取有效措施，预计到2025年，我国肺癌患者将达到100万，成为世界第一肺癌大国。 肺癌的发病与肺癌的发病与5 5年存活率年存活率l高发病率高发病率 男性男性 : 第一第一

5、 女性女性: 第二第二 19731990： 每年递增每年递增11.9 l高死亡率高死亡率 男性男性 : 第一第一 女性女性: 第一第一 晚期晚期 70%80% 5年存活率：年存活率： 10%13% 早期早期 10 5年生存率：年生存率： 8590 肺癌的发病与肺癌的发病与5 5年存活率年存活率l早期肺癌很少引起症状早期肺癌很少引起症状l症状出现大多因为肿瘤侵犯邻近器官或者远处转症状出现大多因为肿瘤侵犯邻近器官或者远处转 移，多为移，多为III IV期。期。l肺癌肺癌5年生存率年生存率 美国美国 15 欧洲欧洲 10 发展中国家发展中国家 8.9 什么是癌症？什么是癌症？l癌症是一组复杂的疾病，

6、可累及全身各种不同的器癌症是一组复杂的疾病，可累及全身各种不同的器官、组织和细胞官、组织和细胞l癌症的特点癌症的特点:细胞不受控制的繁殖和生长细胞不受控制的繁殖和生长癌细胞能扩散并侵袭身体其它部位癌细胞能扩散并侵袭身体其它部位转移转移信号传导失常信号传导失常自分泌生长因子增加自分泌生长因子增加基质金属酶分泌增加基质金属酶分泌增加癌基因激活癌基因激活 / 抑癌基因失活抑癌基因失活血管生成因子分泌增加血管生成因子分泌增加生长因子生长因子 / 生长因子受体增加生长因子受体增加肿瘤形成的分子生物学基础肿瘤形成的分子生物学基础肿瘤细胞生物学肿瘤细胞生物学细胞复制过程细胞复制过程恶性转化恶性转化双倍化双倍

7、化10 x106个细胞个细胞(20次的倍化次的倍化)肿瘤尚不可测量肿瘤尚不可测量10 x109个细胞个细胞(30次的倍化次的倍化)肿瘤包块出现肿瘤包块出现10 x1012个细胞个细胞(40次的倍化次的倍化)肿瘤重达肿瘤重达2 lb双倍化双倍化双倍化双倍化双倍化双倍化肿瘤细胞生物学肿瘤细胞生物学致癌因子致癌因子细胞突变细胞突变血管形成血管形成迁移及浸润迁移及浸润毛细血管毛细血管/静脉静脉/淋巴管形成淋巴管形成粘附粘附微血管床捕获微血管床捕获栓塞与循环栓塞与循环向血管外组织间隙浸润向血管外组织间隙浸润对微环境的反应对微环境的反应肿瘤细胞增生肿瘤细胞增生血管形成血管形成转移转移转移至其他转移至其他组

8、织和器官组织和器官转移转移多种细胞的移行多种细胞的移行（淋巴细胞，（淋巴细胞， 血小板）血小板）肺癌自然发展过程肺癌自然发展过程l由吸烟所致肺癌，一由吸烟所致肺癌，一个细胞发生癌变后，个细胞发生癌变后，大约需要大约需要810 年才能年才能生长到生长到1.0cm直径。直径。l一个一个1.0cm 直径的非直径的非小细胞肺癌，小细胞肺癌， 不经任不经任何治疗的情况下，大何治疗的情况下，大约在约在23 年内死亡。年内死亡。肺癌自然发展过程肺癌自然发展过程l一个由吸烟所致的非小细胞一个由吸烟所致的非小细胞肺癌，在不经任何治疗的情肺癌，在不经任何治疗的情况下，其自然病程约况下，其自然病程约1013 年年l

9、肺癌的自然发展肺癌的自然发展 量变到质变：暴露致癌量变到质变：暴露致癌因子因子细胞转化细胞转化癌前病变癌前病变原位癌原位癌 质变到量变：原位癌质变到量变：原位癌肿瘤发展，侵袭，远处转移肿瘤发展，侵袭，远处转移肺癌的癌前病变肺癌的癌前病变l鳞状上皮增生鳞状上皮增生(dysplasia)：鳞癌的癌前病变鳞癌的癌前病变l非典型腺瘤样增生非典型腺瘤样增生(atyppical adenomatous hyperplasia，AAH)： 肺腺癌的癌前病变肺腺癌的癌前病变l弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生：弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生：类癌的癌前病变类癌的癌前病变l肺癌的癌前病变有肺癌的癌前病变有3 种

10、可能的结果：种可能的结果： 进展到原位癌（进展到原位癌（ 10%20% ） 局限于上皮上持续不变局限于上皮上持续不变 病变逆转消失病变逆转消失l肺癌浸润前病变包括肺癌浸润前病变包括: 不典型支气管上皮增生和原位癌不典型支气管上皮增生和原位癌 原位癌原位癌 80%90 进展为浸润癌进展为浸润癌 10 自动逆转或稳定不变自动逆转或稳定不变（ 80%90% ）Mountain CF. Chest 1997; 111: 1710-1717NSCLC stages - an overviewDiseaseEarlyLocalizedAdvancedStage0IAIBIIAIIBIIIAIIIBIVTN

11、MTIS N0 M0 (carcinoma in situ)T1 N0 M0T2 N0 M0T1 N1 M0T2 N1 M0T3 N0 M0T3 N1 M0T1-3 N2 M0T4, Any N, M0Any T, N3, M0Any T, Any N, M1肺癌的预后与诊断时的临床分期相关肺癌的预后与诊断时的临床分期相关l0期肺癌患者术后的期肺癌患者术后的5年生存率可达年生存率可达90% 以上以上lIA期肺癌患者术后期肺癌患者术后5 年生存率为年生存率为60%l而而II- IV期病人总的期病人总的5 年生存率则从年生存率则从40%下降到下降到5% 以下以下lIA期肺癌患者未经治疗者期肺癌患者

12、未经治疗者5年生存率仅为年生存率仅为10%，局限性肺切，局限性肺切除者效果亦较差除者效果亦较差l在肺癌高危人群中实施筛查在肺癌高危人群中实施筛查l在在NSCLC 的的 I 期可治愈的阶段发现并进行治疗期可治愈的阶段发现并进行治疗肺癌的成因肺癌的成因l1、吸烟与被动吸烟（二手烟，三手烟）、吸烟与被动吸烟（二手烟，三手烟） 男性肺癌中的80%和女性肺癌中的79%归因于吸烟。烟雾中的尼古丁、苯并芘、亚硝胺和少量放射性元素钋等均有致癌作用，尤其易致鳞癌和小细胞癌。l2 、职业暴露职业暴露 工业生产中接触石棉、砷、铬、苯芘、煤焦油、三氯甲醚、烟草的加热产物及铀、镭等放射性物质衰变时产生的氡和氡子气、电离

13、辐射和微波辐射等。 肺癌的成因肺癌的成因l3、环境污染、环境污染 大气，办公室，厨房l4、慢性肺病、慢性肺病 慢阻肺，肺纤维化l5、家庭遗传及、家庭遗传及 免疫力低下、内分泌免疫力低下、内分泌失调、心情抑郁失调、心情抑郁 吸烟与被动吸烟吸烟与被动吸烟长年长年4040支支+ +/ /每日，肺鳞癌、和小细胞癌发病率每日，肺鳞癌、和小细胞癌发病率比不吸烟者比不吸烟者4-104-10倍倍因长期吸二手烟因长期吸二手烟 18岁女孩被查出患肺癌晚期岁女孩被查出患肺癌晚期l 2008年4月，长沙市中心医院肿瘤科主任安东建教授被他的一个病人吓到了。来自株洲的一名18岁女孩被查出患有肺癌，并且还是晚期。l安东建教

14、授从事几十年的肿瘤治疗工作，还是第一次碰到这么年轻的病例，一问病史，发现女孩家人很多都是烟民，她患肺癌都是长期吸二手烟惹的祸。长期吸二手烟长期吸二手烟 18岁女孩被查出患肺癌晚期岁女孩被查出患肺癌晚期l “经过两次化疗后，女孩的病情很严重，胸腔都有积水了。”安东建教授说。做了两次后，女孩就没有来了，后来随访病人，但她家里人的手机都无法接通了。像这样的病例，很难活两年，生存的几率会很小。厨房油烟污染，女性肺癌祸首厨房油烟污染，女性肺癌祸首 l不久前上海公布的一项不久前上海公布的一项长达长达5年调查发现，中年调查发现，中老年女性长期在厨房做老年女性长期在厨房做饭时接触高温油烟，会饭时接触高温油烟，

15、会使其患肺癌的危险性增使其患肺癌的危险性增加加2-3倍。倍。 PM2.5 l“PM2.5的增高与肺癌发生越来越的增高与肺癌发生越来越相关，并直接增加了罹患肺癌的风相关，并直接增加了罹患肺癌的风险。险。” l作为雾霾天气作为雾霾天气“罪魁祸首罪魁祸首”的细颗的细颗粒物粒物PM2.5，主要来源于汽车尾，主要来源于汽车尾气、工业生产排放的废气以及建筑气、工业生产排放的废气以及建筑工地和道路交通产生的扬尘。它可工地和道路交通产生的扬尘。它可以承载十几种致癌物质，其中以承载十几种致癌物质，其中多环多环芳烃芳烃与肺癌的患病率有明显相关性与肺癌的患病率有明显相关性。l加拿大渥太华大学曾对渥太华地区加拿大渥太

16、华大学曾对渥太华地区18万名非吸烟者进行研究，发现万名非吸烟者进行研究，发现PM2.5与肺癌之间存在明显相关性与肺癌之间存在明显相关性。研究数据表明，。研究数据表明，PM2.5浓度每增浓度每增加加10微克立方米，肺癌死亡率将微克立方米，肺癌死亡率将增加增加15%27%。l 白春学白春学中国肺癌防治联盟主席 l早期发现早期发现、早、早诊断、早期治疗诊断、早期治疗 是降低肺癌病死率，是降低肺癌病死率， 提高患者长期生存率提高患者长期生存率 的唯一途径的唯一途径。 早期诊断早期诊断早期症状早期症状l 无任何症状无任何症状早期诊断早期诊断早期症状早期症状胸部胸部X 光照片光照片l胸部胸部X 光照片成为

17、诊断肺部疾病光照片成为诊断肺部疾病的重要方法的重要方法l胸腔胸腔X线检查的敏感性大约是直线检查的敏感性大约是直径径1 cm 以上的结节性病变以上的结节性病变l缺点：是组织结构互相重叠成像，缺点：是组织结构互相重叠成像，对肺门区、纵隔旁，心脏后，近对肺门区、纵隔旁，心脏后，近横膈区等部位的病变难于显示横膈区等部位的病变难于显示l目前研究表明目前研究表明X 线胸片不能发现线胸片不能发现的隐蔽区的肺癌占的隐蔽区的肺癌占8.1%19.0%l对提高早期肺癌筛出率，降低肺对提高早期肺癌筛出率，降低肺癌死亡率收效甚微癌死亡率收效甚微早期诊断早期诊断影像学检查影像学检查早期诊断早期诊断影像学检查影像学检查l螺

18、旋螺旋CT可发现可发现0.1-0.5 cm的小结节的小结节l能够精确显示肺内小结节的细微结构能够精确显示肺内小结节的细微结构和边缘特征和边缘特征lHenschke (2001) 采用低剂量螺旋采用低剂量螺旋CT对对1000例例60岁以上、吸烟指数大岁以上、吸烟指数大于于200的志愿者进行普查的志愿者进行普查 CT发现肺癌发现肺癌27例例 (是胸片发现的是胸片发现的4倍倍) 其中其中I期肺癌期肺癌23例例 (是胸片发现的是胸片发现的6倍倍) CT发现的发现的27例，例，26例例(96%)能手能手术切除，术切除， 极大地改善了肺癌患者的极大地改善了肺癌患者的预后。预后。低剂量螺旋低剂量螺旋CT为什

19、么选择低剂量螺旋为什么选择低剂量螺旋CT 在在早期发现肺癌早期发现肺癌的诊断与分期方面，螺旋的诊断与分期方面，螺旋CT是最有价值的无创检查手段是最有价值的无创检查手段 但是，胸部常规螺旋但是，胸部常规螺旋CT检查时其检查时其X线放射剂量大，线放射剂量大，是是X线胸片的线胸片的10-100倍，倍， 若作为若作为肺部结节筛查肺部结节筛查，不符合放射学检查最优化的原则，不符合放射学检查最优化的原则。 低剂量胸部低剂量胸部CT的辐射剂量相当于的辐射剂量相当于X线胸片，与常规螺旋线胸片，与常规螺旋CT相比，受检查相比，受检查者者所接受辐射剂量降低所接受辐射剂量降低90%。获得图像质量和获得图像质量和常规

20、常规螺旋螺旋CT 扫描差异不大扫描差异不大。早期诊断早期诊断影像学检查影像学检查l国际早期肺癌行动计划国际早期肺癌行动计划 (2005) 采用低剂量螺旋采用低剂量螺旋CT对无症状高危人群筛查发现对无症状高危人群筛查发现了了458例肺癌例肺癌 其中其中80 为为I期期 行手术治疗的肺癌患者行手术治疗的肺癌患者8年生存率为年生存率为95-98低剂量螺旋低剂量螺旋CT手术证实：高分化腺癌手术证实：高分化腺癌 6个月 HRCT 随访（同前）非侵袭性肺泡细胞癌分期：IA期 右上叶不规则结节 128 mm 右下叶分叶状结节9 9 mm l低剂量螺旋低剂量螺旋CT是是对肺部筛查有助于对肺部筛查有助于发现发现

21、肺部结节肺部结节，特别是周围型，特别是周围型小结小结节，其诊出率约为节，其诊出率约为胸片的胸片的10倍倍。可。可发现肺部发现肺部1mm的结节，是的结节，是发现肺部发现肺部结节的结节的“金标准金标准”。l（肺部结节（肺部结节肺癌，但要引起重视）肺癌，但要引起重视）PET (正电子发射断层扫描正电子发射断层扫描) - CTl肿瘤细胞肿瘤细胞葡萄糖代谢水平增加葡萄糖代谢水平增加 对注入体内的放射性对注入体内的放射性18F-脱氧葡萄糖脱氧葡萄糖 (18F-FDG)摄取率增加摄取率增加(呈正相关呈正相关)l PETPET有助于胸片或有助于胸片或CTCT检查发现病变的检查发现病变的定性诊断，以及肺癌定性诊

22、断，以及肺癌治疗前后的疗效判断治疗前后的疗效判断l肿瘤的诊断的敏感性为肿瘤的诊断的敏感性为95 , 特异性为特异性为80，纵隔，纵隔分期准分期准确性达确性达90%l由于由于PET高阴性预计值，对高阴性预计值，对PET阴性病变仅推荐放射学随阴性病变仅推荐放射学随访，而不需做活检访，而不需做活检lPET-CT融合融合CT提供的高分辨率解剖信息和提供的高分辨率解剖信息和PET所提供的所提供的生化信息，提高了对病变性质和病变部位诊断的准确性生化信息，提高了对病变性质和病变部位诊断的准确性早期诊断早期诊断影像学检查影像学检查Positive Electron Tomography (PET) -CT早期

23、诊断早期诊断影像学检查影像学检查l白光纤维支气管镜白光纤维支气管镜(white-light bronchoscopy，WLB)检查主要检查主要用于用于中心型肺癌筛查中心型肺癌筛查l可以获得组织学和细胞学的标本可以获得组织学和细胞学的标本l中心型肺癌纤维支气管镜的检出中心型肺癌纤维支气管镜的检出率可达率可达95%以上以上l周围型只有周围型只有50%的检出率的检出率l对早期肺癌，尤其是对早期肺癌，尤其是癌前病变和癌前病变和原位癌难以发现原位癌难以发现白光纤维支气管镜检查（白光纤维支气管镜检查（WLB）荧光纤维支气管镜检查（荧光纤维支气管镜检查（LIFB）l对白光纤维支气管镜（对白光纤维支气管镜（W

24、LB）不能观察）不能观察到的可疑部位进行定位活检和局部处理，到的可疑部位进行定位活检和局部处理，提高肺癌早期诊断的阳性率提高肺癌早期诊断的阳性率l光敏物质血卟啉衍生物光敏物质血卟啉衍生物(HgD)静脉注入人静脉注入人体后，因体后，因HgD与癌细胞有较强的亲和力，与癌细胞有较强的亲和力，在给药在给药2472 h荧光纤支镜检查荧光纤支镜检查l400440nm蓝光照射下，蓝光照射下，正常组织正常组织绿绿光，原位癌或早期浸润癌光，原位癌或早期浸润癌红光红光l机理：肿瘤上皮细胞增厚、血流增机理：肿瘤上皮细胞增厚、血流增 多多早期诊断早期诊断影像学检查影像学检查荧光纤维支气管镜荧光纤维支气管镜(Lung

25、imaging fluorescence bronchoscope, LIFB)lLam 用用WLB和和LIFB检查检查233例肺癌高危人群者，显示诊断的敏感性例肺癌高危人群者，显示诊断的敏感性 中重度不典型增生中重度不典型增生 原位癌原位癌 WLB 38.5% 40% LIFB 73.1% 91.4%WLBLIFB气管内镜超声气管内镜超声( (EBUS) )l EBUS对早期发现气管腔外、纵隔内、气管黏膜下生长的对早期发现气管腔外、纵隔内、气管黏膜下生长的肿瘤有重要作用肿瘤有重要作用lHerth通过通过131例患者研究发现，对气管外肿瘤诊断例患者研究发现，对气管外肿瘤诊断 EBUS CT 敏

26、感性敏感性 89% 75% 特异性特异性 100% 28 % 准确性准确性 94% 51 %早期诊断早期诊断影像学检查影像学检查气管内镜超声介导细针活检（气管内镜超声介导细针活检（EBUS-FNAEBUS-FNA）l对于中心部位的肿瘤的诊断、纵隔淋对于中心部位的肿瘤的诊断、纵隔淋巴结的分析及检测肿瘤的外侵，巴结的分析及检测肿瘤的外侵，EUS-FNA是一种准确、安全、创伤是一种准确、安全、创伤极小的侵入性检查手段极小的侵入性检查手段lAnnema对对32例纤维支气管镜检查为例纤维支气管镜检查为阴性、位于中心部位的腔外型肺癌，阴性、位于中心部位的腔外型肺癌，用用EUS-FNA，有，有31例确诊为肺

27、癌例确诊为肺癌(97 %)，且检查者无并发症发生，且检查者无并发症发生早期诊断早期诊断影像学检查影像学检查支气管内超声可见一异常回声区超声引导下穿刺针刺入粘膜超声实时引导下穿刺针刺入病灶 Bronchoscopic View of a Transbronchial Needle Aspiration of a Subcarinal Node涂片可见癌细胞cancer cells found in the TBNA tissue samples 常规痰脱落细胞学检查常规痰脱落细胞学检查l具有简便易行、安全无痛，可重复多次检查，在临床应用已具有简便易行、安全无痛，可重复多次检查，在临床应用已80年

28、年l可系统动态地观察上皮细胞从不典型增生到癌前期病变直至发展为浸润癌的连可系统动态地观察上皮细胞从不典型增生到癌前期病变直至发展为浸润癌的连续渐变过程，能查到其他方法不易发现的隐性肺癌，是肺癌早期诊断的主要手续渐变过程，能查到其他方法不易发现的隐性肺癌，是肺癌早期诊断的主要手段之一段之一l检查是建立在形态学基础上的判断，往往因痰标本中肿瘤细胞过少且易变性、检查是建立在形态学基础上的判断，往往因痰标本中肿瘤细胞过少且易变性、组织变异和形态上的不典型增生而致组织变异和形态上的不典型增生而致 阳性检出率低且不稳定阳性检出率低且不稳定l准确性还受到其它许多因素的影响，如：痰标本的留取和处理方法、涂片制

29、作、准确性还受到其它许多因素的影响，如：痰标本的留取和处理方法、涂片制作、染色技巧、读片水平等染色技巧、读片水平等l该方法主要适应于该方法主要适应于中心型肺癌的诊断中心型肺癌的诊断，对鳞癌和小细胞肺癌的检出率高，大约，对鳞癌和小细胞肺癌的检出率高，大约为为50% ，对周围型肺癌较低，对周围型肺癌较低l痰细胞学早期肺癌的敏感性仅为痰细胞学早期肺癌的敏感性仅为20% 30%，可靠性差距较大，为，可靠性差距较大，为13% 82%l最大的局限性在于对于早期肺癌存在无法定位，进而无法治疗的问题最大的局限性在于对于早期肺癌存在无法定位，进而无法治疗的问题早期诊断早期诊断细胞学与病理学检查细胞学与病理学检查

30、痰薄层液基细胞学技术痰薄层液基细胞学技术l1996 年美国年美国FDA 批准薄层液基细胞学技术应用于痰检批准薄层液基细胞学技术应用于痰检l目前有目前有Thin-Prep 检测系统和检测系统和AutoCyte-Prep 检测系统检测系统l把痰标本经过离心、分层等技术将细胞团块松散并与黏性碎片分开，把痰标本经过离心、分层等技术将细胞团块松散并与黏性碎片分开，细胞单个分布在样本中细胞单个分布在样本中l单个细胞被均匀地转移到玻片上，最后固定玻片和染色，直接制成观单个细胞被均匀地转移到玻片上，最后固定玻片和染色，直接制成观察清晰的薄层涂片察清晰的薄层涂片lFischler 等对等对152 例经常规痰脱落

31、细胞学检查结果不明确者，例经常规痰脱落细胞学检查结果不明确者， 用痰液用痰液基细胞学技术重检，基细胞学技术重检，145 例（例（95%）检测结果与术后病理检查一致）检测结果与术后病理检查一致lLeung 等对等对230 份标本检查显示，份标本检查显示， 液基细胞学检查的敏感性为液基细胞学检查的敏感性为97.6%， 特异性为特异性为92.9%，阳性预测值为，阳性预测值为93%l液基细胞学技术对于液基细胞学技术对于诊断早期和疑似肺癌病例诊断早期和疑似肺癌病例， 明显优于常规痰脱落明显优于常规痰脱落细胞学技术细胞学技术早期诊断早期诊断细胞学与病理学检查细胞学与病理学检查肺癌早期分子标志物检测肺癌早期

32、分子标志物检测癌胚抗原癌胚抗原 carcino-embryonic antigen (CEA)lCEA是一种人类胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白，为非特异是一种人类胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白，为非特异性肿瘤标志物性肿瘤标志物l有有30 70 的肺癌的肺癌CEA水平升高水平升高lCEA的水平与疾病预后及治疗效果密切相关的水平与疾病预后及治疗效果密切相关lPlavec测定原发性肺癌患者胸水中测定原发性肺癌患者胸水中CEA值，阳性率值，阳性率60 ，特异性为特异性为90 lCEA对诊断肺腺癌的临床价值较大对诊断肺腺癌的临床价值较大lCEA阴性不能排除肺癌，若阴性不能排除肺癌，若CEA明显阳性要高度怀疑肺癌

33、明显阳性要高度怀疑肺癌早期诊断早期诊断分子生物学技术分子生物学技术肺癌早期分子标志物检测肺癌早期分子标志物检测端粒酶端粒酶 （telomerase）l一种特殊的反转录酶，能以自身一种特殊的反转录酶，能以自身RNA为模板，反转录合成为模板，反转录合成具的重复具的重复DNA序列染色体末端的端粒序列染色体末端的端粒DNA，以保持端粒的，以保持端粒的长度，从而使体细胞得以无限分裂长度，从而使体细胞得以无限分裂l研究表明，端粒酶阳性率：肺癌组织（研究表明，端粒酶阳性率：肺癌组织（94%）、支气管刷）、支气管刷落细胞（落细胞（91.3%）、）、BALF （86.7%）l有研究发现有研究发现 在肺癌的极早期

34、，甚至在吸烟或有吸烟史的患在肺癌的极早期，甚至在吸烟或有吸烟史的患者癌前期就可以检测到端粒酶者癌前期就可以检测到端粒酶l端粒酶作为新的肺癌标志物而应用于肺癌的早期诊断端粒酶作为新的肺癌标志物而应用于肺癌的早期诊断早期诊断早期诊断分子生物学技术分子生物学技术核内不均一核糖蛋白核内不均一核糖蛋白(hnRNP)lhnRNP是一种核内是一种核内RNA 结合蛋白，结合蛋白，A2、B1是其核心蛋白中两种主要是其核心蛋白中两种主要的蛋白质的蛋白质l它的异常表达可使它的异常表达可使DNA 的转录翻译过程失去正常控制，导致癌症的发的转录翻译过程失去正常控制，导致癌症的发生生lhnRNP B1 过表达见于非常早期

35、的人肺癌中，过表达见于非常早期的人肺癌中， Sueoka (2001) 报道在报道在期肺癌期肺癌的组织样本中抗的组织样本中抗hnRNP B1 抗体抗体100%染色阳性，染色阳性，X 线检查为线检查为隐匿性肺癌（鳞癌）隐匿性肺癌（鳞癌）中有中有58.1%染色呈阳性，染色呈阳性， 而支气管发育异常组织而支气管发育异常组织有有63.6%阳性反应阳性反应lhnRNP B1作为肺癌，尤其是鳞癌，的早期诊断的重要的标志物作为肺癌，尤其是鳞癌，的早期诊断的重要的标志物早期诊断早期诊断分子生物学技术分子生物学技术肺癌早期分子标志物检测肺癌早期分子标志物检测p16 基因甲基化基因甲基化lP16 基因系细胞周期依

36、赖性激酶基因系细胞周期依赖性激酶4（CDK4）抑制蛋白基因，）抑制蛋白基因，P16 蛋白蛋白通过抑制通过抑制CDK4的催化活性，从而抑制细胞增殖的催化活性，从而抑制细胞增殖lP16基因甲基化失活，则基因甲基化失活，则CDK4活性增高，细胞的增殖不能受到有效的活性增高，细胞的增殖不能受到有效的抑制而发生癌变抑制而发生癌变lBelinsky（1998）发现鳞癌病灶）发现鳞癌病灶75出现出现P16基因甲基化，而细胞过基因甲基化，而细胞过度增生（度增生（17 ）、鳞状化生（）、鳞状化生（24）、原位癌（）、原位癌（50）lP16 甲基化在肿瘤组织及癌前病灶均有发生，提示检测甲基化在肿瘤组织及癌前病灶均

37、有发生，提示检测P 基因甲基化基因甲基化能早期诊断肺癌能早期诊断肺癌l是肺癌早期诊断中重要的生物标志物是肺癌早期诊断中重要的生物标志物早期诊断早期诊断分子生物学技术分子生物学技术肺癌早期分子标志物检测肺癌早期分子标志物检测l将分子生物学的知识和技术用于肺癌的早期诊断，提高早期肺癌的检将分子生物学的知识和技术用于肺癌的早期诊断，提高早期肺癌的检出率是当今研究的热点出率是当今研究的热点l关键是确定对肺癌早期诊断较特异和敏感的标志物关键是确定对肺癌早期诊断较特异和敏感的标志物l现已发现的肺癌标志物还有现已发现的肺癌标志物还有FHIT 基因缺失、基因缺失、Survivin基因异常表达、基因异常表达、E

38、RCC2/XPD多态性、多态性、K-ras基因突变、基因突变、P53基因突变、基因突变、DNA微卫星标微卫星标志等位基因丢失志等位基因丢失l这些筛检肺癌的重要标志物的改变可能是肺癌的早期事件这些筛检肺癌的重要标志物的改变可能是肺癌的早期事件l通过各种新的敏感的基因诊断技术，检测痰液，支气管肺泡灌洗液和通过各种新的敏感的基因诊断技术，检测痰液，支气管肺泡灌洗液和外周血中基因表达的异常，外周血中基因表达的异常， 可为肺癌高危人群提供可能的早期诊断和可为肺癌高危人群提供可能的早期诊断和筛选手段筛选手段早期诊断早期诊断分子生物学技术分子生物学技术l基因芯片基因芯片(gene chip)是指将许多特定的

39、寡核苷酸片段或基因片段作为是指将许多特定的寡核苷酸片段或基因片段作为探针，通过激光共聚焦荧光检测，迅速将某个或几个基因与疾病联系探针，通过激光共聚焦荧光检测，迅速将某个或几个基因与疾病联系起来起来l基因芯片技术的主要优点是信息量大，目前一张基因芯片一次可对数基因芯片技术的主要优点是信息量大，目前一张基因芯片一次可对数千上万个不同的已知或未知其意义的靶基因片段进行分析，获得几十千上万个不同的已知或未知其意义的靶基因片段进行分析，获得几十几百个差异表达的基因几百个差异表达的基因lGoodwin（2001） 以正常组织作对照，用基因芯片对以正常组织作对照，用基因芯片对3例支气管例支气管-肺泡肺泡癌基

40、因表达进行了研究结果发现，共有癌基因表达进行了研究结果发现，共有18条基因呈异常表达，其中条基因呈异常表达，其中12条高表达，大于或等于正常组织的两倍；另条高表达，大于或等于正常组织的两倍；另6条为低表达，为正常组织条为低表达，为正常组织的的1/5或更少或更少早期诊断早期诊断分子生物学技术分子生物学技术基因芯片技术基因芯片技术l从蛋白质组学（从蛋白质组学（proteomics）的角度，肿瘤性疾病被认为是一种蛋白质）的角度，肿瘤性疾病被认为是一种蛋白质缺陷病缺陷病l蛋白质组学技术蛋白质组学技术可以高通量的筛选肿瘤不同发展阶段基因表达的各种蛋白可以高通量的筛选肿瘤不同发展阶段基因表达的各种蛋白质，尤其是组织与体液中所含有的与肿瘤相关的低丰度蛋白，从而发现大质，尤其是组织与体液中所含有的与肿瘤相关的低丰度蛋白，从而发现大量有诊断价值的标志物量有诊断价值的标志物l联合多种标志物进行肿瘤的筛选将有望提高筛选的特异性与敏感性联合多种标志物进行肿瘤的筛选将有望提高筛选的特异性与敏感性lZhong (2004)应用噬菌体展示文库筛选出应用噬菌体展示文库筛选出5 种蛋白质标志物（种蛋白质标志物（GAGE7，BAC clone，SEC15