钙增敏剂(左西孟

1、 充血性心力衰竭的发生率逐年升高，充血性心力衰竭的发生率逐年升高，已成为本世纪最严重的医学难题之一已成为本世纪最严重的医学难题之一 我国现有心力衰竭患者超过我国现有心力衰竭患者超过10001000万万 总体心力衰竭患病率为总体心力衰竭患病率为0.9%0.9%，其中男，其中男性为性为0.7%0.7%，女性为，女性为1.0%1.0%中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期急性心力衰竭急性心力衰竭59%所有其他因素所有其他因素41%据调查，我国心衰死亡患者有据调查，我国心衰死亡患者有59%为急性心力衰竭为急性心力衰竭ACEP2007与与ESC2008指南共同指出：指南共同指出：急性心衰的抢救与治疗

2、首先要达到急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、改善症状、稳定血流动力学状况稳定血流动力学状况的即刻目标的即刻目标Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669.European Heart Journal (2008) 29, 23882442.注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会 在急性心力衰竭的治疗中，正性肌力药物仍然是重要的角色 传统的正性肌力药物大多是通过抑制cAMP的降解或促进cAMP的生成来增加肌浆钙浓度，容易导致心肌细胞内钙超载 心肌细胞内钙超载可引起细胞损伤、心率增加、心律失常洋地黄类洋地黄类多巴胺、多巴胺、多巴酚丁胺多巴酚丁胺磷酸二酯酶

3、抑制剂磷酸二酯酶抑制剂l安全范围小安全范围小l不能提高远期生存率不能提高远期生存率l不能改善心室舒张功能不能改善心室舒张功能l急性心衰使用，极易耐受急性心衰使用，极易耐受l不能长期用药不能长期用药易诱发恶性心律失常，易诱发恶性心律失常，长期应用死亡率增加长期应用死亡率增加抑制抑制Na+-k+-ATP酶酶激活腺苷环化酶激活腺苷环化酶抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶Ca2+内流增加内流增加增加死亡率增加死亡率增加心肌耗氧增加心肌耗氧诱发恶性心律失常诱发恶性心律失常影响心肌舒张影响心肌舒张 钙增敏剂是一类通过提高心肌细胞收缩蛋白对钙的敏感性，从而增强心肌收缩性的新型正性肌力药物 理论上钙增敏剂能够在不引

4、起细胞内钙超载的情况下提高心肌的收缩力，不会产生钙超载带来的危害。此外，由于没有转运钙所需的耗能，减少了心肌的耗氧量 根据调节机制不同，钙增敏剂可分为三类 1、调节肌钙蛋白C与钙的结合，这类药物是通过增加钙和肌钙蛋白C亚基的亲和力以增强心肌收缩单位对钙的反应，代表药物为MCI2154 2、促进肌钙蛋白和肌浆球蛋白的ATP酶的活性，代表药为EMD53998 3、改变钙结合信息传递的机制，它作用在肌钙蛋白C的氨基末端靠近调节钙结合的区域，该区域被认为与钙结合的构型稳定有关，从而增加肌丝激活的水平，代表药物为左西孟旦 开发公司：芬兰开发公司：芬兰Orion Pharma 名称：名称：Levosime

5、ndan 上市时间：上市时间： 2000年年10月月 瑞典瑞典 2005年：美国上市年：美国上市 2010年：齐鲁制药在中国推出年：齐鲁制药在中国推出 左西孟旦注射液左西孟旦注射液目前，左西孟旦已经在欧美目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用多个国家上市使用 增加肌钙蛋白对Ca+的敏感性 开放K+通道 LS还能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。目前认为可能的机制是激活了血管平滑肌的K+通道开放，细胞膜超极化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张。K+通道开放有助于发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用，

6、这与其抑制心肌细胞凋亡有关 抑制磷酸二酯酶活性 其它： 抗炎、抗氧化、抗心肌凋亡 粗肌丝：粗肌丝： 肌凝蛋白（收缩蛋白）肌凝蛋白（收缩蛋白） 细肌丝：细肌丝： 肌动蛋白（收缩蛋白）肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白原肌球蛋白 肌钙蛋白肌钙蛋白(调节蛋白调节蛋白)： TN-C:与钙离子结合，调与钙离子结合，调 节收缩过程节收缩过程 TN-I: 抑制肌动抑制肌动肌凝蛋白肌凝蛋白 TN-T: 链接作用链接作用粗肌丝示意图粗肌丝示意图细肌丝示意图细肌丝示意图 粗肌丝粗肌丝细肌丝细肌丝Ca2+与与TN-C结合时，结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白

7、的活性部位白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩而发生收缩Ca2+在肌质网钙在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张酶作用下返回肌质网时肌肉舒张左西孟旦机制：左西孟旦机制：Ca2+增敏作用增敏作用 左西孟旦与左西孟旦与Tnc结合，增加结合，增加Tnc与与Ca2+复合物的构象稳复合物的构象稳定性（而非直接增加定性（而非直接增加Ca2+ 内流）；促进横桥与细肌丝的结内流）；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。合，增强心肌收缩力。不增加细胞内钙离子浓度不增加细胞内钙离子浓度不易导致恶性心律失常不易导致恶性心律失常不引起心肌钙超载和耗氧量增加不引起心肌钙超载和耗氧量增加不影响心

8、室舒张功能不影响心室舒张功能不增加患者远期死亡率不增加患者远期死亡率 急性失代偿心力衰竭急性失代偿心力衰竭 心肌顿抑心肌顿抑 心脏手术围术期心脏手术围术期 右心功能不全右心功能不全 感染性休克 心搏骤停复苏后心功能障碍 钙拮抗剂中毒 显著影响心室充盈或显著影响心室充盈或/和射血功能的机械性和射血功能的机械性阻塞性疾病阻塞性疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功）功能损伤的患者能损伤的患者 严重低血压和心动过速患者严重低血压和心动过速患者 有尖端扭转型室性心动过速（有尖端扭转型室性心动过速（TdP）病史的）病史的患者患者 常见不良反应：常见不良反应： 头痛、低

9、血压头痛、低血压 其它不良反应：其它不良反应： 低钾血症、失眠、头晕、心动过速、低钾血症、失眠、头晕、心动过速、 室性早搏等室性早搏等左西孟旦临床研究左西孟旦临床研究国外研究国外研究国内研究国内研究左西孟旦左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE 目的目的评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性患者的有效性及安全性 研究方法研究方法多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为程为2424小时，

10、观察小时，观察4848小时小时 给药方法给药方法 试验药试验药：负荷量为：负荷量为12g/kg12g/kg，注射时间，注射时间1010分钟，随即以分钟，随即以 0.1g/kg/min0.1g/kg/min起静脉点滴，起静脉点滴，1 1小时后增加到小时后增加到 0.2g/kg/min0.2g/kg/min并持续并持续2323小时小时 对照药对照药：初始多巴酚丁胺：初始多巴酚丁胺2g/kg/min2g/kg/min静脉点滴；静脉点滴；1 1小时小时 后增加到后增加到4g/kg/min4g/kg/min并持续并持续2323小时小时中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月24.939.2

11、4治疗前后对比每搏输出量增加率治疗前后对比每搏输出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悦文组（119）多巴酚丁胺组（109）P 0.05每搏输出量增加率（每搏输出量增加率（%）中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月23.9814.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦组左西孟旦组（119）多巴酚丁胺组多巴酚丁胺组（109）左心室射血分数增加率P 0.05中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2010年年 6月月 研究目的：研究目的： 比较比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺

12、对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响心衰患者血流动力学及临床预后的影响 研究性质研究性质随机、双盲、平行组对照研究随机、双盲、平行组对照研究 用药方法：用药方法： 左西孟旦：左西孟旦：10min24g/Kg负荷量负荷量+0.1g/Kg/min维持量维持量多巴酚丁胺：多巴酚丁胺：5-10g/Kg/min 研究终点研究终点一级终点：一级终点：24小时血流动力学改善小时血流动力学改善Lancet 2002; 360: 19620228%15%血流动力学达标率（血流动力学达标率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)Lancet 20

13、02; 360: 196202左西孟旦组左西孟旦组24H血流动力学达标率血流动力学达标率1显著高于多巴酚丁胺组显著高于多巴酚丁胺组P = 0022注释注释1：血流动力学达标率指患者心输出量增加血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低且肺动脉揳压降低25%Lancet 2002; 360: 196202两组用药两组用药6个月后死亡率比较个月后死亡率比较20%25%30%35%40%左西孟旦组(n=103)多巴酚丁胺组(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P =0.029Lancet 2002; 360: 1962027130 02 24 46 68 81010

14、12121414心绞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦组（左西孟旦组（n=103）多巴酚丁胺组（多巴酚丁胺组（n=100）0 04 4事件发生例数（人）事件发生例数（人）左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组左西孟旦组不良事件发生率低于多巴酚丁胺组Anesth Analg 2007;104:766-773 * P0.05#CPB术：心肺旁路手术每搏指数（ml/m2）5040302010T0 T6 T12 T24 T48基线 CPB术#后15min整个手术结束多巴酚丁胺+左西孟旦组多巴酚丁胺+米力农组*进入ICU后时间（小时）联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农联用多巴酚丁胺：左西孟

15、旦持续增强肌力作用优于米力农左西孟旦组米力农组研究目的：研究目的：持续持续左西孟旦间隔多次给药能否给左西孟旦间隔多次给药能否给慢性慢性失代偿失代偿心衰患者更多获益？心衰患者更多获益？给药方法：给药方法：每隔每隔3周使用一次，持续使用周使用一次，持续使用5次，每次次，每次24小时。小时。观测指标：观测指标：每次给药之前后及末次给药后每次给药之前后及末次给药后30天检测天检测ECG和各项和各项生化指标生化指标Heart 2006;92:17681772.Heart 2006;92:17681772.左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构左西孟旦显著改善症状、延缓心室重构患者射血分数（%）患者NT-pr

16、oBNP水平(pg/ml)22262322154796613021529入选患者：慢性失代偿心衰入选患者：慢性失代偿心衰给药方式：每隔给药方式：每隔3周使用一次。持续使用周使用一次。持续使用5次。次。射血分数射血分数 NT-proBNP水平水平【半衰期】原药约为【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达小时；活性代谢物长达75-80小时小时药物效应可持续一周药物效应可持续一周【首剂负荷】【首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静脉推注，时间，缓慢静脉推注，时间 不得小于不得小于10min【维持剂量】【维持剂量】0.05-0.2g/kg/min，持续静脉滴，持续静脉滴 注注24h药代动力学特点药代动力学特点给药剂量给药剂量 以以70kg体重体重为例：为例： 负荷剂量：负荷剂量：10g/kg 维持剂量：维持剂量：0.1g/kg/min 24小时用量：小时用量：7010+0.1706024=10780g （10.78mg） 规格：规格：5ml:12.5mg/5ml:12.5mg/支，需用支，需用5%5%的葡萄糖水配置。的葡萄糖水配置。 患者一