不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌的治疗原则及问题

1、武汉大学中南医院武汉大学中南医院提纲提纲概述概述治疗策略治疗策略问题问题总结总结武汉大学中南医院武汉大学中南医院提纲提纲概述概述治疗策略治疗策略问题问题总结总结武汉大学中南医院武汉大学中南医院概述概述 在中国在中国, ,每年约有每年约有500,000500,000例患者确诊非小细例患者确诊非小细胞肺癌（胞肺癌（NSCLCNSCLC），其中），其中35%35%为局部晚期为局部晚期 指局部病灶不适合手术切除或者患者心肺功能指局部病灶不适合手术切除或者患者心肺功能差不能耐受手术切除的差不能耐受手术切除的期期NSCLCNSCLC，包括部分，包括部分AA期（多站期（多站N2N2淋巴结转移或形成巨块）及淋

2、巴结转移或形成巨块）及BB期期 不可切除不可切除期非小细胞肺癌是目前多学科治疗期非小细胞肺癌是目前多学科治疗中最为复杂、最具争议和挑战性的一类疾病中最为复杂、最具争议和挑战性的一类疾病武汉大学中南医院武汉大学中南医院美国癌症协会美国癌症协会 (AJCC) /国际抗癌联盟国际抗癌联盟 (UICC) 第七版的癌症分期第七版的癌症分期武汉大学中南医院武汉大学中南医院提纲提纲概述概述治疗策略治疗策略问题问题总结总结武汉大学中南医院武汉大学中南医院不可切除三期不可切除三期NSCLC治疗模式治疗模式单纯放疗单纯放疗联合放化疗联合放化疗序贯序贯VS同步同步武汉大学中南医院武汉大学中南医院单纯放疗单纯放疗对手

3、术无法切除的对手术无法切除的A/B期患者，过去标期患者，过去标准方案为单纯放疗准方案为单纯放疗放疗的中位生存期为放疗的中位生存期为810个月，个月，3年生年生存率为存率为10武汉大学中南医院武汉大学中南医院RTOG 7301三十年前CT出现前2D计划无有效化疗方案60Gy 确立为标准的放疗剂量武汉大学中南医院武汉大学中南医院联合放化疗联合放化疗VS单纯放疗单纯放疗(CALGB 8433)随机分组Primary endpoints: Survival, Treatment failure-free survival武汉大学中南医院武汉大学中南医院联合放化疗优于单纯放疗联合放化疗优于单纯放疗Ove

4、rall survival Treatment failure-free survival 对于一般情况较好(PS2)，体重下降18，有可评价病灶，未接受治疗（生物，化疗，放疗）， ECOG0-1分(N = 5)武汉大学中南医院武汉大学中南医院联合贝伐单抗联合贝伐单抗+放化疗毒性反应大放化疗毒性反应大a phase II clinical trialsN=5人进行维持治疗，但均未完成治疗人进行维持治疗，但均未完成治疗3-4级毒性反应：级毒性反应： 贫血（贫血（2)中性粒细胞减少症（中性粒细胞减少症（3）淋巴细胞减少症（淋巴细胞减少症（3）血小板减少症（）血小板减少症（3）1人出现肺大出血及左室

5、功能不全死亡人出现肺大出血及左室功能不全死亡考虑到安全性问题，试验在仅进行了9个月即中止食管瘘形成武汉大学中南医院武汉大学中南医院 联合放化疗联合放化疗+ gefitinib （ CALGB30106）Stratum1（N=20）：PS2分或或预后不佳的PS0 1分患者Stratum2（N=30）：PS01分患者2周期TC方案联合Gefitinib诱导化疗放疗+ Gefitinib同期治疗放疗+TC方案+Gefitinib同期化疗Stratum1Stratum2Ready N et al.J Thorac Oncol ,2010;,5:13821390.武汉大学中南医院武汉大学中南医院联合放化

6、疗联合放化疗+ gefitinibOS、PFS （ CALGB30106）结果：无严重不良反应发生，提示Gefitinib联合放疗或放、化疗的可行性。然而，该试验中Ps评分好的患者的总生存结果并不理想，预后不佳组的病例数也太少，难以得出确切的结论。Ready N et al.J Thorac Oncol ,2010, 5:13821390.武汉大学中南医院武汉大学中南医院联合放化疗联合放化疗+ gefitinib (CALGB30106)Overall Survival (OS) for EGFR for Poor Risk Stratum 1 and Good Risk Stratum 2R

7、eady N,et al.J Thorac Oncol, 2010,5:13821390.两组EGFR的状态与预后矛盾武汉大学中南医院武汉大学中南医院一项爱必妥一项爱必妥+放疗继贯化疗治疗局晚放疗继贯化疗治疗局晚非小细胞肺癌的非小细胞肺癌的II期多中心研究期多中心研究入组的是不可手术入组的是不可手术IIIA或或IIIB的的NSCLC病人，行胸部放病人，行胸部放疗（疗（73.5Gy，35次次/7周），爱必妥在放疗期间每周疗周），爱必妥在放疗期间每周疗法（首剂在放疗前），继贯化疗时伴随，共法（首剂在放疗前），继贯化疗时伴随，共26周。周。化疗时紫杉醇化疗时紫杉醇200mg/m2，卡铂，卡铂AUC=

8、6，共，共3个周期（个周期（3周重复）。周重复）。48例可分析，例可分析，31例可评价，例可评价，4 CR, 17 PR, 4 SD, 6 PD.中位中位OS及及PFS是是17.1m 、9.3 m结论：此方案对比同步放化疗毒性和疗效均可接受，结论：此方案对比同步放化疗毒性和疗效均可接受，没有没有3-4级的治疗相关食道炎。级的治疗相关食道炎。武汉大学中南医院武汉大学中南医院Phase II trials involving studies addition of cetuximab to chemoradiotherapy)武汉大学中南医院武汉大学中南医院放疗进展放疗进展放疗技术更新放疗技术更新

9、(IMRT，IGRT, Proton Beam Radiotherapy)放疗方式放疗方式(常规照射，超分割照射，加速常规照射，超分割照射，加速超分割）超分割）淋巴结照射（淋巴结照射（ENI？IFI？）？）放疗剂量放疗剂量武汉大学中南医院武汉大学中南医院放疗技术的发展（放疗技术的发展（4DCT/IMRT与与CT/3DCRT）KetM,et al. CT/3DRT4DCT/IMRT4DCT/IMRTCT/3DRTLiao ZX et al Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 2010 76, 775781 局控增加,远转不变武汉大学中南医院武汉大学中南医院

10、放疗技术的发展（放疗技术的发展（4DCT/IMRT与与CT/3DCRT）Liao ZX et al Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys 2010 76, 775781 生存延长，放射性肺炎减少武汉大学中南医院武汉大学中南医院连续超分割放射治疗（连续超分割放射治疗（CHART）VS常规常规放疗放疗入组患者：N=563病理确诊不可手术NSCLCWHO performance status of 0 or 1常规放疗组：n=225 2Gy/d d1-d5Dt=60Gy/30FCHART组：n=3991.5Gy3F/d d1-d7Dt=54Gy/36F随机分组E

11、ndpoints：survival, disease-free interval, local tumour control, andmorbidity.Saunders M.et al. Lancet 1997; 350:1611652:3武汉大学中南医院武汉大学中南医院CHART较常规放疗组延长生存期较常规放疗组延长生存期local tumor controlOverall survivalhazard ratio of 076(p=0004, 95% CI 063092)hazard ratio was 077(p=0027, 95% 061097)CHART较之常规放疗提高两年生存率较

12、之常规放疗提高两年生存率9%（20-29%），），2年疾病局控率年疾病局控率提高提高8%（15%-23%），有明显统计学意义），有明显统计学意义.但目前没有有力证据但目前没有有力证据CHART在同步放化疗中疗效优于常规放疗。在同步放化疗中疗效优于常规放疗。Saunders M.et al. Lancet 1997; 350:161165武汉大学中南医院武汉大学中南医院急性食管炎反应情况急性食管炎反应情况NONESome discomfortSoft dietFluid onlySever difficultyPatients（%）Dysphagia during the initial 3 m

13、onthsPatients（%）CHART组食管炎发生的更早，更严重（组食管炎发生的更早，更严重（19%仅能进流食，仅能进流食，3%吞咽吞咽严重困难）严重困难）Saunders M.et al. Lancet 1997; 350:161165武汉大学中南医院武汉大学中南医院超分割累计野照射实施的可行性超分割累计野照射实施的可行性ENIIFRIesophagusprimary tumormetastatic lymphnodesMatsuura K et al. Int J Clin Oncol ,2009.14:408415.武汉大学中南医院武汉大学中南医院OS of patients wit

14、h locally advanced NSCLC after hypofractionated IFRIwith concurrent carboplatin/paclitaxel (CBDCA/PTX)Matsuura K et al. Int J Clin Oncol ,2009.14:408415.武汉大学中南医院武汉大学中南医院Toxicity武汉大学中南医院武汉大学中南医院Dose escalation(LCCC9603)GOALS：放射剂量提高至：放射剂量提高至74Gy是否安全？病人生存是否能是否安全？病人生存是否能获益？获益？ROSENMAN JG, Radiation Onco

15、logy Biol. 2002. 54（2）：348356.武汉大学中南医院武汉大学中南医院Dose escalation(LCCC9603)Survival for 48 patients who completed the protocol对于不可手术切除对于不可手术切除的的IIIA/IIIB NSCLC患者给予患者给予74Gy的的放射治疗可能有助放射治疗可能有助于延长生存，且安于延长生存，且安全全ROSENMAN JG, Radiation Oncology Biol. 2002. 54（2）：348356.武汉大学中南医院武汉大学中南医院Dose escalation武汉大学中南医院武

16、汉大学中南医院RTOG0617武汉大学中南医院武汉大学中南医院NCCN2012 有关剂量的叙述有关剂量的叙述武汉大学中南医院武汉大学中南医院一般状况差的如何处理？一般状况差的如何处理？武汉大学中南医院武汉大学中南医院小剂量顺铂同步放化疗的可行性小剂量顺铂同步放化疗的可行性EORTC 08972-22973Primary Outcome Measures：OSSecondary Outcome Measures:：DFS，local control, acute and late toxicities武汉大学中南医院武汉大学中南医院survival (EORTC 08972-22973) the

17、 sequential arm the concurrent armThe median survival： 16.2（95% CI: 12.822.6）16.5（95% CI: 11.324.3）The 1-year survival ： 69（95% CI: 58.779.3）55.9（95% CI: 45.066.9）The 2-year survival ： 33.6（95% CI: 23.044.2）38.5（95% CI:27.649.4）The 3-year survival ： 21.6(95% CI: 12.031.2)29.2 (95% CI: 043.1)武汉大学中南医院

18、武汉大学中南医院晚期毒性反应晚期毒性反应(EORTC 08972-22973）晚期食管炎：S=C=4%晚期肺炎：SC (14%VS 18%)C组：同步放化疗组 S arm 序贯治疗组武汉大学中南医院武汉大学中南医院放疗的进展小结放疗的进展小结RTOG的系列随机对照研究显示的系列随机对照研究显示,因为毒因为毒性关系，每天性关系，每天2次放疗不如每天次放疗不如每天1次的同次的同时化放疗。时化放疗。超分割放疗仅提高有利型超分割放疗仅提高有利型NSCLC的局控的局控率和生存率。率和生存率。四维适形放疗，三维适形放疗（四维适形放疗，三维适形放疗（3DCRT）明显提高）明显提高NSCLC的放射剂量，提高局的放射剂量，提高局控率，合并化疗有可能提高生存率。控率，合并化疗有可能提高生存率。武汉大学中南医院武汉大学中南医院提纲提纲概述概述治疗策略治疗策略问题问题总结总结武汉大学中南医院武汉大学中南医院总结总结1.不可切除不可切除期非小细胞肺癌是一组异质期非小细胞肺癌是一组异质性很大的疾病。如何给予有效的治疗是性很大的疾病。如何给予有效的治疗是我们值得高度重视的问题我们值得高度重视的问题2.对于一般状况较好的患者，同步放化疗对于一般状况较好的患者，同步放化疗是目前标准治疗模式，疗效优于序贯化是目前标准治