溶血磷脂酸与心肌重塑

1、溶血磷脂酸与急性心肌梗死后的心肌重塑王阶1 苏玲2(中国中医研究院广安门医院心血管内科 北京 100053)关键词：溶血磷脂酸；心肌梗死；心肌重塑急性心肌梗死(acute myocardial infarction , AMI) 后的心肌重塑是影响AMI 死亡率及其预后的重要因素，它与心脏破裂、室壁瘤形成、心律失常及心力衰竭等严重并发症密切相关。目前的研究表明,心肌细胞的严重损伤和坏死、心脏的机械负荷过重(血流动力学异常) 以及神经内分泌的激活(包括多种生物活性分子) 是导致急性心肌梗死(acute myocardial infarction , AMI) 后心肌重塑的关键。尤其是在神经内分泌

2、激活介导的心肌重塑中,生物活性分子与心肌重塑的关系及其作用的分子机制是新近心肌重塑形成机制的研究热点，受到越来越多的重视。溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid , LPA)是近年来发现的一种在动脉粥样硬化、AMI和其它缺血性心脑血管病发生过程中起核心作用的脂类分子1 ,2 。研究发现, LPA在心肌重塑中有着重要的作用机制，可刺激体外培养的心肌细胞肥大3 ,还可诱导大鼠心脏体外成纤维细胞的增殖,心肌细胞外胶原增生和沉积等4, 并可刺激新生大鼠心肌细胞上的LPA1 和LPA2 受体,诱导其细胞核的信号转导和蛋白质合成3。LPA还是一种血管活性物质, 可以引起许多血管反应,可促进

3、血小板聚积、诱导血管平滑肌收缩、刺激血管平滑肌细胞增殖等,可诱导和维持血管壁的炎症反应、内皮细胞功能障碍，增加斑块不稳定性、导致斑块破裂和局部栓子形成，进而导致心肌梗死或卒中发生等，这些无不与LPA 密切相关。研究表明LPA与动脉粥样硬化、心肌梗死、高血压等多种心血管疾病密切相关5 ,6 。但LPA 在AMI 后的心肌重塑中的作用机制仍不明确，故进一步探讨LPA 在AMI 后心肌重塑的作用机制有着重要的意义。1. LPA的生物学效应LPA是迄今为止发现的一种分子量最小且结构最简单的甘油磷脂，新鲜全血、血浆和脑脊液中LPA的含量很低或不能检测到 7 。而在血清中LPA为正常成分之一，因为血清是经

4、过凝血和血块退缩后生成的，在凝血过程中,血小板受到凝血酶活化产生LPA ,释放到血清中,导致血清LPA 水平的大幅度增高。LPA主要以血清白蛋白结合的形式在血液中运输，并保持其活性，凝胶溶素（gelsolin）是新发现的参与LPA结合和运输的重要蛋白，它与LPA结合的亲和力与LPA受体类似，但要高于血清白蛋白，gelsolin与LPA的结合是作为配基影响LPA与其受体结合，为肌动蛋白的组装提供位点，参与LPA的血液运输3。体内的LPA主要由激活的血小板释放,另外,各种血细胞、氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)是LPA其他可能的来

5、源8,9 。成纤维细胞、脂肪细胞、肿瘤细胞在一定条件下也能生成LPA 10 。但其具体的产生机制仍未完全阐明,目前所知血浆中LPA主要来源于活化血小板释放,通过磷脂酶A1 (phospholipase A1, PLA1)及磷脂酶A2（PLA2）介导的对磷脂酸（PA）的水解作用下产生LPA11；组织中LPA通过激活的磷脂酶D降解磷脂而产生 12；;动脉粥样硬化斑块中LPA主要由低密度脂蛋白氧化产生1。LPA被称为细胞间的“多功能磷脂信使”，具有广泛的生物学效应10,13，可以促进细胞增殖和凋亡，血小板聚集，肿瘤细胞浸润，神经递质的释放，细胞骨架的改变等，参与多种病理生理过程。尤其是作为心血管活性

6、物质，与动脉粥样硬化、AMI等疾病密切相关。作为脂质第二信使，它主要通过G蛋白偶联受体（GPCR）介导。目前，在哺乳动物中已经确定存在5种LPA受体，LPA1 LPA5。其中同属于内皮分化基因( endothelial differentiation gene, Edg)，LPA4与 LPA5则不属于这一分支。LPA1即Edg2，是第一个被确认的LPA受体。分析显示人的LPA1广泛分布于脑、心、胃肠道与生殖系统，其中心脏组织中含量仅次于脑，位居第二14,15，因此推测LPA在心脏中有特定的生物学功能。LPA2即Edg4，人的LPA2受体主要分布于睾丸、胰腺、前列腺、脾脏、胸腺，而脑、心脏等LP

7、A1受体高表达的脏器中几乎检测不到16。LPA3即 Edg7，主要分布在睾丸、前列腺、心脏、肺、胰腺17，而对LPA4与 LPA5受体还不甚了解。研究表明，LPA的各种受体亚型在生物学功能上存在差异，甚至引起相反的生物学效应18。LPA经GPCR介导多种信号通路，它至少与4种不同的G蛋白偶联调控生物学效应。其主要的信号通路包括：(1)激活磷酸肌醇通路： 通过Gq的偶联作用激活磷酸脂酶C (phospholipase C)，分解二磷酸磷脂酰肌醇( PIP2 )产生三磷酸肌醇( IP3 )和二酰基甘油（DG），前者使细胞内Ca2+浓度增高，后者激活蛋白激酶C,产生相应磷酸化; (2)抑制cAMP通

8、路： 通过Gi的偶联作用抑制腺嘌呤核苷酸环化酶活性并抑制cAMP形成; (3) 激活Ras-MAPK通路：通过Gi的偶联作用引起Ras/丝裂原蛋白激酶级联(MAPK)的活化,促进有丝分裂; (4)激活Rho通路： 通过Ga12 /13激活Rho,可以介导生长因子引起的细胞形变； (5) 激活PI3-激酶：通过Gi 介导三磷酸肌醇激酶( PI3-激酶)活化并进一步导致Rac活化,促进细胞迁移; P I 3-激酶活化后激活蛋白激酶B /Akt,延长细胞寿命19。2.LPA对AMI后细胞增殖的影响2.1 LPA对心脏成纤维细胞增殖和胶原合成的影响心肌由心肌细胞和间质细胞组成,间质细胞占心肌细胞总数的

9、2 /3, 其中心肌成纤维细胞（CF）占绝大多数( > 90% ) 。CF具有增殖能力,构成心肌间质网络的基本结构蛋白、型胶原主要是由CF分泌的。总的来说心肌间质是一个复杂的多层次的三维空间结构,主要由型和型胶原纤维围绕心肌细胞、交织形成的立体胶原网络和散布于其中的心肌间质细胞组成,心肌细胞被包围固定和活动于这个胶原网络中,并与心肌胶原网络形成有机的整体。心肌胶原的组成和含量与心脏的收缩和舒张功能密切相关。CF增殖及其合成分泌胶原增多,直接导致心肌肥厚、蛋白结构成分改变，心肌兴奋-收缩耦联过程改变，心肌间质构型重建,引起心肌代谢及功能异常,僵硬度增高、舒缩功能障碍,最终引发心律失常和心力

10、衰竭。因此,CF及其分泌胶原过度增殖在心肌重塑过程中起着至关重要的作用。在AMI 后，LPA急剧增加，促使心肌细胞本身结构和功能发生改变, 研究发现LPA可刺激新生大鼠心肌细胞上的LPA1 和LPA2 受体,诱导其细胞核的信号转导和蛋白质合成，通过该途径刺激心肌细胞的肥大3 , LPA 可激活核糖体p70 和p90 的S6 激酶(RSK) 的磷酸转移酶及其上游激活元件ERK1 和2 ,由于RSK已经被证实能调节蛋白合成的转译控制,因此研究者提出LPA可能是利用这种级联反应来刺激心肌细胞肥大的20 。心肌细胞肥大，心脏间质组织发生异常变化,如心脏成纤维细胞的增殖,心肌细胞外胶原增生和沉积等3 。

11、LPA 还能促进体外培养的成纤维细胞的DNA合成增加21 ;在研究LPA 水平与左心室功能关系的临床试验中,发现在急性心肌梗死的患者,其血清LPA的水平与型前胶原水平呈明显的正相关。由此推测LPA是通过促进心脏内成纤维细胞增殖来提高胶原的合成 22修春英23等观察不同浓度LPA对CF增殖和胶原合成的影响。研究发现 LPA具有促进新生SD大鼠CF增殖作用, 可明显促进CF的胶原合成作用,并呈现时间和浓度依赖性。说明LPA可通过调节CF的生长影响心肌肥厚的形成和发展。何兰杰24发现LPA 以浓度依赖方式刺激心脏成纤维细胞DNA 和蛋白质的合成增加，c-FOSmRNA 表达上升,苏拉明能够抑制LPA

12、 诱导的心脏成纤维细胞增殖和c-FOS mRNA 上升,说明LPA 对心脏成纤维细胞有促增殖作用,其机制可能是LPA通过G蛋白偶联受体激活c-FOS ,刺激心脏成纤维细胞增殖。结果提示心脏损伤后血小板活化释放的LPA 很可能参与了局部成纤维细胞增殖的调节,以利于修复损伤的心脏组织。但这种促增殖活性在急性心梗造成心脏损伤发生后,很可能也是影响心肌重塑的重要原因。曲秀芬25等研究发现,AMI 后患者LPA 水平明显高于正常对照组,而以入院第4 天的LPA 水平最高。且AMI 后LPA 水平升高与左室舒张末期直径呈明显正相关性。AMI 后患者血清PC水平在发病当天和第4 天均高于正常人。因此推论LP

13、A 可能通过刺激心脏成纤维细胞增殖,增加胶原蛋白的合成和分泌,促进AMI 后的心肌重塑。CF增殖和胶原合成加速是是急性心肌梗塞过程中心肌重塑的重要因素之一，是多种因素相互作用的结果。其中LPA在急性心肌梗死后和缺血再灌注过程中的大量产生和释放，以及与CF增殖和胶原合成加速的正相关性，可以认为LPA 是引起心梗后心肌重塑过程中CF增殖和胶原合成加速的一种重要的生物活性物质。2.2 LPA对血管平滑肌增生的影响血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecells,VSMCs)增殖是高血压、动脉粥样硬化、AMI和其它血管损伤性疾病发病的重要环节,受到神经内分泌和心血管组织旁/自分泌因子

14、的调控26。LPA是由活化的血小板和心血管组织的内皮及VSMCs产生的强丝裂素原,以内分泌和旁/自分泌的方式调节VSMCs的增殖,其过度生成对高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死和脑卒中等疾病的发生有重要意义10,27,28。血液中L PA 主要来源为活化的血小板。而血管组织的成纤维细胞、VSMCs 和血管内皮细胞受各种因素刺激后均可生成和释放LPA ,以旁/ 自分泌方式调节循环稳态27 。L PA 是多功能的磷脂信号分子, 可诱导血小板聚集,引起平滑肌收缩,促进儿茶酚胺、花生四烯酸的释放,抑制腺苷酸环化酶活性,并刺激VSMCs 增生等10 ,27 。LPA 作为强丝裂素原可加速组织创伤的愈合,但其

15、过度生成对动脉粥样硬化、心肌梗死和脑卒中等疾病的发生具有重要的发病学意义5 ,28 ,29 。L PA 促细胞增殖的机制尚未完全阐明。已知L PA 有4 种G蛋白介导的细胞内信号转导途径。其中GTP 依赖的磷脂酶激活途径是由LPA 激活磷脂酶C ,导致三磷酸肌醇和甘油二脂形成,继而引起短暂性Ca2+i升高和蛋白激酶C 及丝裂素活化蛋白激酶(MAPK) 的激活,引起细胞增殖28 ,30 ,31 。已知MAPK途径是细胞外信号引起细胞增殖、启动基因转录等核反应的共同通路或汇聚点30 。因此L PA 也可能通过激活MAPK通路诱导其它生物活性因子基因表达,发挥其生物学效应。Seewald5等报告，L

16、PA可明显促进体外培养的兔血管平滑肌细胞的生长，表现为在培养的细胞中加入LPA后，LPA促进血管平滑肌增殖，刺激细胞内Ca2+浓度升高。对MAPK信号转导途径的激活以及对细胞Na/H+交换体的激活作用大部分是由Gi蛋白介导的，一小部分可能是由Gq蛋白介导的。Genneri32等在体外培养的成人血管平滑肌细胞中也得到类似结果。Hayashi33等发现，从人血清中提取的不饱和LPA可通过激活细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinase,ERK）和p38MAPK途径诱导血管平滑肌细胞表型的转变，促使细胞移行和增殖，诱发动脉粥样硬化。任永生34等在离体

17、培养的大鼠胸主动脉VSMCs 上发现LPA 以浓度依赖方式刺激VSMCs DNA的合成(以3H-TdR 参入为DNA 合成指标) 。李夏35在培养的家兔血管平滑肌细胞上,测定3H-胸腺嘧啶核苷(3H-TdR ) 参入和丝裂素活化蛋白激酶(MAPK) 活性。结果发现L PA 浓度依赖地促进VSMC 增殖,其细胞内信号转导与百日咳毒素(PTX)敏感的G蛋白介导的蛋白激酶C(PKC) 和MAPK途径有关。LPA 促进血管细胞尤其是VSMCs 增殖的效应在AMI等许多心血管疾病中具有重要的发病学意义，其增殖效应部分为血管的其它旁/ 自分泌的因子(如ET-1 等) 介导。提示L PA与一些心血管活性物质

18、相互作用,在心血管稳态与疾病过程的调节中具有重要的作用。这一现象在认识心肌重塑的发病机制和探寻新的防治策略中有重要意义。3. LPA对细胞凋亡的影响急性心肌梗死引起的心肌损伤将导致心脏细胞的一系列病理生理改变，引起心肌重塑。近年来研究发现在心肌重塑过程中心肌细胞凋亡现象起重要作用36。心肌重塑可分为早期重塑（72h内）和晚期重塑（72h后）37。陈静海38等研究发现大鼠急性心肌梗死后48h，心肌梗死组织标本DNA凝胶电泳呈现典型的DNA梯带，缺口末端标记技术原位检测的结果在梗死区、梗死边缘区有大量的心肌细胞发生凋亡，分别是假手术组的16.8 和15.6 倍。提示急性心肌梗死48h后，梗死区及梗

19、死边缘区大量的心肌细胞凋亡，引起心肌细胞数量显著减少。上述数据提示，在大鼠急性心肌梗死后重塑早期(48h)，心功能异常，梗死区的凋亡现象为心肌重塑的主要病理因素。心肌梗死后心肌细胞的凋亡机制可能与病理条件下生物活性分子有关，如血管紧张素II、肿瘤坏死因子等。作为脂质第二信使溶血磷脂酸，来源于应激的血小板，同时也是一种血管活性物质，可能通过其受体参与心血管疾病的调节。根据本实验组的报道，急性心肌梗死患者血清溶血磷脂酸水平显著升高，48h起达到峰值，高于正常人6.3倍39。急性心肌梗死后显著升高的血清溶血磷脂酸水平，是否通过不同的溶血磷脂酸受体亚型介导心肌梗死后心肌重塑中复杂的病理现象，尤其与心肌

20、梗死后早期的凋亡是否相关，成为这个研究主要的着眼点。溶血磷脂酸是类生长因子脂质小分子,最初认为其主要生物学效应是在促增殖作用方面。但研究也发现溶血磷脂酸与细胞凋亡同样密切相关，LPA 可诱导原代海马神经元及神经生长因子分化的PC12 细胞发生凋亡37,40，活性氧、一氧化氮及线粒体功能异常共同参与了LPA 诱导的海马神经元及PC12 细胞凋亡,而抗氧化剂、一氧化氮合酶抑制剂、环孢菌素A 等可对抗LPA 诱导的神经细胞凋亡。溶血磷脂酸对呼吸道平滑肌细胞则具有促增殖和凋亡的双重作用41。溶血磷脂酸有广泛的生物学功能，推测是以受体依赖的方式发挥作用。溶血磷脂酸受体为G蛋白偶联受体家族中内皮分化基因受

21、体亚族。陈静海38等研究发现采用反转录聚合酶链反应的方法首次在大鼠心脏组织中成功克隆到溶血磷脂酸3种受体亚型表达片断，确认在正常及心肌梗死大鼠左心室中均存在溶血磷脂酸3种受体亚型基因的表达。本实验进一步发现在心肌梗死后48h，梗死区大量心肌细胞凋亡的同时，溶血磷脂酸3受体亚型表达显著增加，而另两种受体亚型溶血磷脂酸1，溶血磷脂酸2 的表达与对照组并无差异。本实验结果揭示了溶血磷脂酸3受体表达与心肌梗死后早期心肌凋亡相关，而溶血磷脂酸1、溶血磷脂酸2与此病理现象无关。推测大鼠急性心肌梗死后48h，由于体液神经因素的影响而使血清溶血磷脂酸水平显著增加至峰值，并且由特定部位左心室梗死区特异受体溶血磷

22、脂酸3来介导调节溶血磷脂酸对心肌梗死后心肌细胞的大量凋亡的诱导，以至于产生心肌细胞的大量丢失，并影响心肌梗死后心功能的异常及晚期重塑的发生。本实验结果对进一步探讨心肌梗死后心肌重塑的机制有重要意义。4LPA对血小板的影响心肌梗死时,被激活的血小板释放大量的LPA可能进一步激活血小板,引起血小板聚积,导致梗死区扩展,加重心肌细胞的缺血损伤和坏死，这可能是LPA 引起心肌梗死后心肌重塑的又一机制。血小板形状变化是聚集和黏附的早期变化,LPA是导致血小板形状改变强有力的激活剂,低浓度即半数有效浓度( EC50 ) = 18 nmol/L的LPA就能引起反应42 。较低浓度的LPA和mox-LDL引起

23、的血小板形状变化与Ca2 + 无关,而是通过激活Rho /Rho激酶途径介导肌球蛋白轻链和膜突蛋白的磷酸化实现的35 。较高浓度的LPA和mox-LDL能提高血小板胞质内的Ca2 + 浓度,从而引起血小板的聚集。这种反应是通过刺激Ca2 +内流实现的,而不是来自细胞内储备的Ca2 +动员43 。以上结果都来自于体外实验,但暴露于破裂的粥样硬化斑块内的LPA是否会引起血小板聚集和血栓形成,并最终导致心肌梗死尚需要体内试验结果来证实。因此,证实全血中的LPA是否会引起血小板聚集显得尤为重要,研究结果表明,LPA能引起全血中血小板形状改变和聚集、血小板-单核细胞聚集体形成,导致血小板聚集的阈值是2.

24、5mol/L,仅稍高于血浆中的LPA水平。因此当LPA 暴露于粥样斑块时,在达到一定浓度下完全有可能引起血小板聚集及血管内血栓的形成44 。而临床诊断为急性心肌梗死的患者,在入院时及入院后4 d内血清LPA水平较正常对照组显著升高22 。在体外LPA是可引起血小板聚集的强效促进因子，然而在体研究还未被证实，因此,急性心肌梗死后LPA 水平升高引起血小板的进一步激活可能导致梗死区扩展,这可能是LPA 引起心肌梗死后心肌重塑的一重要机制。总之，AMI后和缺血再灌注过程中有大量的LPA的产生和释放，可以认为LPA 是引起心梗后心肌重塑的一种重要生物活性物质。但是，目前关于LPA 对心肌重塑影响的研究

25、较少。且仅止于对体外培养的动物心肌细胞的研究，因此进一步研究LPA对心肌细胞外基质成分改变的影响以及LPA在整体水平对AMI后心肌重塑的影响，有利于深入了解AMI后心肌重塑的发病机制，为预防和治疗AMI后心肌重塑提供新的研究方向。参考文献：1 Siess W, Athero- and thrombogenic actions of lysophosphatidic acid and sphingosine-1-phosphate1 Biochim Biophys Acta , 2002 , 1582 :204-215.2 Rother E , Brandl R , Baker DL , et

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