铱催化氨基-N-烷基苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成

1、.硕士学位论文摘要摘要有机氮以及氮杂环化合物如磺酰胺、喹唑啉酮及其衍生物是药物化学中非常重要的 合成中间体，磺酰胺结构化合物广泛存在于具有生理和药物活性的化合物和天然产物中； 喹唑啉酮衍生物也是一类重要的含氮杂环化合物，具有很高的药物活性，具有广泛应用 价值。正由于这两类化合物重要的应用价值，但是原有的合成方法步骤长、污染大、缺 点多，这就需要我们去设计出高原子经济性、步骤经济性的新方法以替代原有的的传统 方法。本文中，我们利用过渡金属铱催化分别设计出两种环境友好的合成方法，实现了 两类具有医药和生物活性分子中重要结构单元的合成制备。首先，我们报道了一种简单、高效、通用的合成方法，利用带有两种

2、不同氨基的氨 基苯磺酰胺与作为烷基化试剂的醇反应，实现了直接合成制备氨基一(-烷基)苯磺酰胺。 从环保的角度来看，该方法极具有吸引力，是因为该方法中低毒性醇的使用，反应步骤 简单，底物适用性广泛，高选择性以及水是作为反应唯一的副产物。值得注意的是，这 项研究表现出的潜力是-烷基化反应中复杂分子对于不同氨基基团的识别。促进了铱催化“氢自动转移(借氢)过程”研究的发展。近年来，过渡金属催化非受体脱氢反应得到了很多的关注。与传统的氧化反应相比 较，这类型的反应代表了一种清洁和高原子经济性的合成策略。反应过程中释放的氢气 被认为是未来最有前途的能源之一。根据这一策略，我们设计了一种通用、高效的方法 合

3、成喹唑啉酮，该方法是邻氨基苯甲酰胺与醛在水作为反应溶剂的条件下，经过非受体脱氢缩合的过程制备喹唑啉酮。水溶性Cp*Ir(H20)3OTf2催化剂的作用下，在有益于环境的条件下，反应以高收率高原予经济性得到了一系列的目标产物。关键词：磺酰胺，喹唑啉酮，_烷基化，醇，铱催化，氢自动转移，无受体脱氢，氢气万方数据.;Abs仃act 硕士学位论文Abstra ctNitrogencontaining compounds，such as sulfonamides and quinazolinones are two very important intermediates in organic and

4、pharmaceutical chemistry,they exhibited high pharmacological and physiological activitiesHowever,the traditional synthesis methods need multireaction steps，which might cause the environmental pollutionIn present work，we designed environmental friendly methods for synthesis of two very important stru

5、ctural units in many molecules which exhibit a wide range of pharmaceutical and biologicalactivities catalyzed by iridium complexes，respectivelyFirst，we reported a simple，highly efficient and general strategy for the direct synthesis of amino-(N-alkyl)benzenesulfonamides via direct N-alkylation of a

6、minobenzenesulfonamides bearing both different types of amino groups with alcohols as alkylating agentsFrom environmental point of view,the method is highly attractive becauseof lowtoxic alcohols using，simple reaction step，broad substrate scope，excellent selectivity and the formation of water as the

7、 only byproducesNotably,this research exhibited thepotential for the recognition of different types of amino groups in the N-alkylation ofcomplex molecules with alcohols，facilitating the progress of iridiumcatalyzed“hydrogenautotransfer(or hydrogenborrowing)process”In recently years，much attention h

8、as been attracted to the transition-metal-catalyzed acceptorIess dehydrogenative reactions with the liberation of hydrogen gasCompared with traditional oxidation reactions it represent a clean and high atom economical strategyThe liberated hydrogen gas is also regarded as one of the most promising e

9、nergies in the futureAccording tO this progress，a general and efficient method for the synthesis of quinazolinonesvia aceeptorless dehydrogenative condensation of Daminobenzamides with aldehydes in water instead of organic solvent has been accomplishedIn the presence of water-soluble CpIr(H20)3OTf2，

10、a variety of desirable products were obtained in high yields with high atom economy under environmentally benign conditionsKey word：sulfonamides，quinazolinones，N-alkylation，alcohols，iridiumcatalyzed，hydrogen autotransfer,acceptorless dehydrogenative，hydrogen gas，II万方数据硕士学位论文目录目录摘要IAbstract II目录Ill注释

11、表。V1绪论111氢自动转移机理在CN成键的应用1111氢自动转移机理的提出1112过渡金属催化剂催化磺酰胺-烷基化反应2113过渡金属催化剂催化选择性-烷基化反应412非受体脱氢反应机理的提出6121醇发生非受体脱氢反应6122有机氮杂环化合物非受体脱氢反应8123 CC单键发生非受体脱氢反应8124胺发生非受体脱氢反应913本论文研究内容92铱催化激活醇识别不同氨基合成氨基(舭烷基)苯磺酰胺衍生物1121概述一1122实验结果与讨论13221反应可行性的探索13222反应底物的适用性扩展1 3223反应机理的探索一1923实验部分20231实验仪器与试剂一20232部分氨基苯磺酰胺底物的制

12、备一20233 4氨基(-烷基)苯磺酰胺的制备21234反应机理验证实验2123，5 C一7280948(4氨基-苯乙基苯磺酰胺)的制各21236产物核磁以及质谱实验数据2224本章小结31万方数据目录硕士学位论文3水溶性铱催化非受体脱氢缩合反应制备喹唑啉酮衍生物3331概述33311铜催化剂催化合成喹唑啉酮衍生物34312钯催化剂催化合成喹唑啉酮衍生物一35313其它金属催化剂催化合成喹唑啉酮衍生物一37314铱金属催化剂催化合成喹唑啉酮衍生物3832实验结果与讨论39321反应可行性的探索一39322反应底物的适用性扩展43323反应机理的探索一4433实验部分46331实验仪器与试剂46

13、332部分邻氨基苯甲酰胺底物的制备46333喹唑啉4(34)酮的制备一47334反应机理验证实验47335产物的表征数据4834本章小结55结论57致谢58参考文献59附勇乏68攻读硕士学位期间发表的论文和出版著作情况126万方数据硕士学位论文注释表注释表Toluene(t01)甲苯Cp*五甲基环戊二烯cod1，5一环辛二烯Py吡啶dppf1，1一双(-苯基膦)二茂铁DEPphos2,2双(-苯膦基)二苯醚P。cymene4异丙基甲苯P-xylene对二甲苯 dioxane二氧六环DMSO二甲基亚砜 DMFM弘二甲基甲酰胺CDCl3氘代氯仿 CD30D氘代甲醇HRMS高分辨质谱 TLC薄层分析

14、mp熔点6化学位移，偶合常数S单重峰d双重峰t三重峰m多重峰quart四重峰quint五重峰sext六重峰br S单重峰宽峰dd双重双分裂峰V万方数据硕士学位论文铱催化氨基-(-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成1绪论有机氮以及氮杂环化合物如磺酰胺14】、喹唑啉酮【5-131及其衍生物是药物化学中非常 重要的合成中间体，磺酰胺结构化合物广泛存在于具有生理和药物活性的化合物和天然 产物中；喹唑啉酮衍生物也是一类重要的含氮杂环化合物，具有很高的药物活性，具有 广泛应用价值。正由于这两类化合物重要的应用价值，而且原有的合成方法步骤长、污 染大、缺点多，这就需要我们去设计出高原子经济性、步骤经济性的

15、新方法以替代原有 的的传统方法。而如今化学过程的设计均要以绿色化学为研究的准则。绿色化学，上世纪90年代早期新兴的概念，其定义为“对化学产品及其化学工艺进 行设计来减少或者消除有害物质的使用和生成”。如今，绿色化学的导向是设计出更加 清洁和更加温和的化学工艺过程来制备所需要的化学物质。“绿色化学”已经作为一种 指导性的原则推进着化学研究工作的进步，并且取得了卓越的成绩。比如说，水相催化 剂的研究；催化剂的循环利用；超临界流体的应用；离子液体以及氟两相方法的运用； 微波辅助化学合成反应技术的运用等等。全球的化学家们正在提多更多更好的催化体系， 以提高有机反应原子与反应步骤的经济性14-28J。而

16、过渡金属催化剂的深入研究为合成磺酰胺、喹唑啉酮及其衍生物打开了一扇大门。 而这其中氢自动转移机理以及非受体脱氢机理方法学的提出，为合成这两类物质提供了 新的思路与想法。11氢自动转移机理在CN成键的应用111氢自动转移机理的提出醇是一种基本的有机化工原料，因为醇的CO键的键能高(约为90 kcalm01)，R八OHRN，RH陋。：吲R'O等罢pN皿万方数据1绪论硕士学位论文有机合成中醇通常不能作为亲电试剂。但是过渡金属催化剂的研究为我们将激活醇作为 亲电的烷基化试剂提供一种路径。这就是“氢自动转移”或者称为“借氢机理”29-31。 在过渡金属催化激活醇的反应体系下，反应只生成水作为副产

17、物，整个过程环境友好， 反应的原子经济性高，符合绿色化学的发展方向，具有广阔的应用前景。如图11所示， 过渡金属催化激活醇与胺的-烷基化需要经过三步进行，首先，原料醇中氢转移给金 属催化剂M】，形成【MH2】物种，同时将醇氧化成醛，而醛可以作为亲电试剂，然后， 醛与胺脱水缩合生成亚胺中间体，最后MH2】催化还原亚胺，MH2将转移来的氢自 动加给亚胺，生成饱和的目的产物，并再生催化剂【M，使得催化得到循环。 112过渡金属催化剂催化磺酰胺-烷基化反应在2009年，Shi和Bellerl32，33J等报道了空气气氛下，利用Cu(OAc)2和K2C03催 化体系，很好地实现磺酰胺与醇-烷基化反应，取

18、得不错的收率，苄醇、脂肪族的二 级醇都能很好的与磺酰胺发生反应，但在胺方面，底物仅局限于磺酰胺。R+R舢百Cu(OAc矿)2K2COsq,o、拦一R2+H2。2R1，R2 aLkyl，aryl图12铜催化磺酰胺与醇-烷基化2010年，Shi课题组【34】报道了以氯化亚铁为催化剂，在20 m01K2COs碱存在的 条件下，5 equiv醇作为溶剂，惰性气体m保护，反应温度1350C反应20 h，实现了 磺酰胺与苄醇的_烷基化反应，产物的收率达到89曲8。该条件下，底物包括脂 肪磺酰胺、芳香磺酰胺以及杂环磺酰胺适用范围广。但是这类反应需要在惰性气体的保 护下进行，这在一定程度上限制了该类反应的应用

19、。在2012年，Xu Qing课题组口5J报道了在空气条件下，磺酰胺能够与醇在1 m01的 Cu(OAc)2"H20和碱的共同催化下，实现了-烷基化，以高收率得到目的产物，底物也 扩展到芳香伯胺和脂肪胺磺酰胺，噻唑，苯胺，杂环胺，但是醇还是仅局限苄醇和杂原 子苄醇。R麓，+R。H筹燃R。鬻八R。R1。alkyl，aryl R2=aryl图13铜催化酰胺和胺与醇的N-烷基化万方数据硕士学位论文铱催化氨基一(-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成同年该课题组删报道了他们在空气气氛下利用Rh(PPh3)3cl作催化剂催化磺酰胺 与苄醇在不加溶剂的条件下发生-烷基化反应，该Rh催化的体系适用

20、于磺酰胺、酰 胺、芳胺以及苄醇、杂原子苄醇、烯丙醇等一系列底物。底物范围广，产物的收率较高。，j螺+鼻2 RhCI(PPh3)30，9+H20base 00-20 m01)R17s：N八R2Hair，135 oC，24-36hR1aryl，heteroaryl，alkyiR2=aryl，heteroaryl，al坶l图14铑催化酰胺和胺与醇烷基化反应同年，Li Feng371课题组将激活醇拓展到甲醇，因为甲醇的CO键能很高，其对 应的活性就越低。报道了适用Cp水IRCl212NaOH催化体系催化伯胺、磺酰胺、苯并噻 唑和苯并嗯唑的单一甲基化反应，取得了不错的结果。这个结果与之前报道的过渡金属

21、Rul38，39催化甲醇实现烷基化反应相比，具有以下的优点：产物选择性高；所需催化 剂含量少；无过甲基化产物生成。但是此反应也有一定的局限性就是反应温度较高，同 时使用了当量的强碱。一：2+Me0HCp*I矿rCl2NaOHO Oo o150 oCR7、矿+H2。H图15铱催化磺酰胺与甲醇直接甲基化2014年，该课题组f401报道了磺胺与醇在水相中进行-烷基化反应的方法，以高收 率获得了-烷基磺胺衍生物。如图16所示，该反应选用水溶性双功能催化剂，该催 化此首次运用于烷基化反应中，该反应在底物应用范围广泛，并且反应有很好的适应性。 绝大多数产物只需要过滤就可以纯化。万方数据l绪论硕士学位论文吣

22、沪Cs2C03(0Iequiv)咚夕R，义NH2+R2八OHR，5、N'-R2Water1200C15h1HoTq2H图1。6水溶性双功能金属铱催化剂催化磺胺与醇在水相中反应制备_烷基磺胺113过渡金属催化剂催化选择性_烷基化反应201 1年，Li Feng课题组【4l】报道了CuCl和NaOH催化体系下，N2气氛下利用2一 氨基苯并噻唑衍生物和苄醇反应，选择性_烷基化合成2一C-苄基氨基)苯并噻唑衍生 物，反应显示了高的选择性，只生成了期待的产物，没有生成其他异构体。根据该实验 结果提出选择性-烷基化的概念，利用环内亚胺与环外碱性的不同，醇变为醛，亲电 试剂更容易与碱性强的氨基反应。

23、但是醇只适用苄醇，脂肪醇不适用，反应有一定的局限性。aR19啦+一一一一啡R。龠V石群弋夕LS7一一州吣m一巧协蹦 陋嘞一埘慨删图17 2氨基苯并噻唑衍生物与醇烷基化在2012年，Li Feng课题组【421报道了利用Cp*IrCl2】2NaOH催化2氨基噻唑与 2一氨基噫唑与醇反应，以高收率获得了唑类杂环化合物8097，前面报道的CuCl催 化2氨基苯并噻唑不能与脂肪醇反应，而该反应体系可以，以高收率合成了带有支链的 唑类化合物。此反应方法具有的优点有：直接使用醇做溶剂，高选择性，催化剂用量为 02，节约了成本。但是该反应的温度较高。莎m+八H Cp4IrCl2NaOH萨R26 exampl

24、es图18铱催化氨基唑与醇舭烷基化同年，Li Feng课ANt431继续报道了Cp*IrCl22NaOH催化以2氨基苯并咪唑为底 物与醇反应，成功合成含三个氮原子的咪唑类衍生物，该反应方法的优点有：催化剂负4万方数据硕士学位论文铱催化氨基一C-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成载量低，弱碱K2C03参与反应，温度较温和等，而且脂肪醇也能使用，甚至活性较低 的仲醇也可以适用。R拶2一八叫Cp*lrC12(02)R1'aryl，alkyl图19CptIrCl22NaOH催化2一氨基咪唑与醇选择性-烷基化在2013年，Li Feng课题组删探索并利用-取代脲在Cp丰IrCl22NaOH催化

25、体系 下催化下醇选择性A旧一烷基化生成芳基烷基脲和二烷基脲，目的产物收率 可以达到7093。该反应具有的优点有：高原子经济性，生成的副产物只有水等。【Cp+IRCl212(04 m01)NaOH fO4 m01)广t-amyl alcohol,1 10 oCo几 八 憋。址叭R NIHNlH-H20Rl，R2=Alkyl or Aryl group图110脲与醇选择性-烷基化如图111所示，课题组提出了可能的机理：该反应之所以能够生成N3烷基化， 在于脲与醛的选择性缩合，生成更稳定的中间体tt,f3不饱和化合物，因为们位置与醛 缩合形成的亚胺中问体稳定性远大于由M位置与醛形成的亚胺正离子，继而

26、由醇脱除 的氢加成到N3位置的亚胺上比M位置亚胺正离子概率要大很多，最终选择性生成N3 烷基化产物。OR1OHR，、蔷儿rR2>>Rok mR吣-：k一妙。j可M-HIRok煳队博k乏。R了：图111脲与醇选择性M烷基化的可能机理万方数据1绪论硕士学位论文12非受体脱氢反应机理的提出在20 1 3年，Gunanathan和Milstein42J针对过渡金属催化剂催化非受体脱氢氧化反 应(Acceptorless Dehydrogenation， AD反应)进行了总结，他们认为AD反应是一 种高效、高原子经济性的反应。该反应生成的唯一副产物是氢气，而氢气是未来高效的 能源之一。如图1

27、12所示，传统的CH，NH以及0H键的脱氢过程需要当量或者过量的氧化剂，而生成目标产物的同时，也产生了大量的有毒副产物。这些氧化剂有过 氧化物，碘以及金属氧化物等等。另外，氢转移反应，这类反应需要有氢受体，将底物 反应脱去的氢气，转移到氢受体上，但这样会产生目标产物与副产物需要分离的过程， 同时也会造成副产物的浪费。与前两者相比，AD反应的优势脱颖而出，伴随着氢气的释放，我们以高原子经济性获得了目标产物，且便于纯化。瓜早xHL，J眦。X，Dn竺翌竺!0、v，v蛾metal saltsRXCatalystsacrificial【I+、-、，一7wasteSacrifieialp一acceptor

28、Product hydrogenR'、XHR瓜XLJ、JSubsta'ateProductOnly byproductX2CH2，CH，NIt，O图112脱氢反应的分类121醇发生非受体脱氢反应在2012年，Fujita和Yamaguchi f46】课题组首次报道了种水溶性双功能金属铱催 化催化伯醇和仲醇在水相中脱氢氧化成醛酮，都获得了不错的收率，可以重复使用八次， 催化剂不失活。6万方数据硕士学位论文铱催化氨基一(-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成囝 <9明+H2图113水溶性双功能金属铱催化催化伯醇和仲醇在水相中脱氢氧化成醛酮在2014年，Soon Hyeok H

29、ong课题组【471报道了一种使用铁催化剂，邻二氮菲为配 体，碳酸钾为碱的催化体系，用于芳基仲醇的脱氢氧化反应，反应收率很高。该方法的 优点在于铁催化剂廉价易得。Fe(acac)3OH1，10一phenanthrolineO心八RlK2C03船八R+H2Toluene，reflux，48 hupto>99yields 18 examples图114铁催化芳基仲醇非受体脱氢在2013年，Nathaniel KSzymczak课题组48】报道了一种钌络合州齿型配体的催化剂催化二醇为内酯以及对伯醇和仲醇氧化具有选择性的方法，反应收率很高。Ru】o彳O器9 nU+2H2LnOHR飞凹Ru】OR帮

30、H+ H2PPh3图115 NNN齿型配体钌催化剂催化二醇为内酯以及对伯醇和仲醇选择性氧化同年，Fujita和Yamaguchi课题组49手艮道了一种水溶性双功能金属铱催化剂催化二醇为内酯的方法，该过程在水相中进行，产物收率较高。万方数据1绪论硕士学位论文O嚣图116水溶性双功能金属铱催化催化二醇在水相中脱氢反应生成内酯122有机氮杂环化合物非受体脱氢反应在2014年，Fujita和Yamaguchi课题组首次报道了一种双功能催化剂催化2 甲基四氢喹啉脱去两分子氢气生成2一甲基喹啉，该方法十分高效，产物收率高。作者提 出了Cp*IrH4】络合物是反应过程真实的活性物种，并且通过检测手段确定其存

31、在，这为我们研究铱催化反应的机理提供了很好的思路。啄图117金属铱双功能催化剂催化四氢喹啉脱氢制备喹啉同年，William DJones课题组报道了一种使用铁络合物催化剂催化含氮杂环化 合物脱氢的反应，该铁催化剂是膦胺配体络合形成的，该催化体系优点在于底物的适用 性广泛。H，BH3N庀H?Fe一Lu；四Pxylene，reflux，30 hRt¨2心(Pr)2图11 8铁络合物催化剂催化含氮杂环化合物脱氢万方数据硕士学位论文铱催化氢基一(N-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成 123 CC单键发生非受体脱氢反应在2013年，Kyoko Nozaki课题组刚报道了一种CC单键脱氢的反

32、应方法，连接 官能团的CC单键在铱金属催化剂的催化下，生成c【，D一不饱和化合物。该方法的报道 为cH键的活化以及。【，p一不饱和化合物的合成提供一种新的策略。辣“曲夕 E一曲夕忸。脚r“H、H，曲曲X竺UNH图11 9功能化配体络合的铱催化剂催化CC单键脱氢氧化生成0l，B不饱和化合物124胺发生非受体脱氢反应在2013年，Nathaniel KSzymczak课题组153报道了一种有伯胺仲胺直接脱氢制备 腈以及亚胺的方法。如图120所示，该方法使用一种钌络合NNN齿型的配体的催化 剂，甲苯为溶剂，反应温度llO oC，反应24 h，以较高收率获得了目标产物。该方法 十分新颖，为腈的制备提供

33、新的合成策略。RNNH2肇靠 R念N+2H2Ph"NNN，WPh公N，RR+H2一H图120 NNN齿型的配体钌氢络合物催化伯胺和仲胺分别生成腈与亚胺13本论文研究内容过渡金属催化“氢自动转移反应”机理形成CN键的反应与经典的-烷基化反应相 比有着很明显的优势：在反应的过程中选择使用醇代替毒性很大的卤代烷；在整个过程 中水作为唯一的副产物，环境友好；反应的原子经济性高，符合绿色化学的发展方向， 具有广阔的应用前景。同时过渡金属催化“非受体脱氢氧化反应”与传统的氧化反应以及氢转移反应相比有着明显的优势：在整个过程中氢气作为唯一副产物，环境友好；反应的原子经济性高，9万方数据1绪论硕士学

34、位论文且产物容易提纯，符合绿色化学的发展方向，具有广阔的应用前景。本论文探索过渡金属催化激活醇与氨基苯磺酰胺的-烷基化反应以及过渡金属催 化喹唑啉酮衍生物的合成：(1)寻找到一种催化体系，能够利用氢自动转移机理，实现对磺酰氨基有效识别， 高选择性地合成氨基二烷基苯磺酰胺；(2)研究水溶性铱催化剂，在该催化剂体系下，邻氨基苯甲酰胺与醛发生非受体脱 氢缩合反应来制备喹唑啉酮衍生物。发展一种新型的环境友好，且原子经济性高的合成 _烷基磺胺衍生物的方法。万方数据硕士学位论文铱催化氨基(-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成2铱催化激活醇识别不同氨基合成氨基。0v烷基)苯磺酰胺衍生物21概述氨基_-烷基

35、苯磺酰胺衍生物是一类重要的药用价值的化合物，其被广泛用作抗菌 药物。它能干扰PABA(对氨基苯甲酸)生物合成四氢叶酸，四氢叶酸是细菌的代谢 过程重要的生长因子。当然氨基-烷基苯磺酰胺还有很多重要的生理和药理活性。如 图2，1所示，组蛋白精氨酸甲基转移酶PRMTI的抑卷0剂C一7280948：HIV1蛋白酶抑 制剂APV；12脂氧合酶抑制剂A、B【54等。09h洲【lj“N-A心躐cr飞、b、Nv心。C72809482承呲N娄、爸，i叔M。臼5APVlnhibitors of 12-Lipoxygenase(B)图2。1具有氨基苯磺酰胺结构的生理、药物活性分子由于氨基-烷基苯磺酰胺衍生物的重要性

36、，而传统的合成方法主要有以下两种路 径：第一种方法以乙酰苯胺为起始原料，经一步磺酸氯化，得到乙酰氨基苯磺酰氯，随 后芳基苄胺或者脂肪胺参与反应，生成4一乙酰氨基烷基苯磺酰胺，最后加入HCl溶 液加热，氨基去保护，得到目标产物。第二种方法551，是以对硝基苯胺为起始原料，经 过一步重氮盐反应，在CuCl催化下，与二氯亚砜反应生成对硝基苯磺酰氯，随后与芳 基苄胺或者脂肪胺参与反应，生成4一硝基一-烷基苯磺酰胺，最后经过一步硝基还原得 到目标产物。但这两种方法，可以看出以下几处不足：(1)反应步骤繁琐，最短的第一种方法也需要经过三步反应得到产物；(2)反应收率不高，经过至少三步反应的过程，最终产物的

37、收率不会很理想；(3)反应都为传统经典的有机反应，需要使用大量的有机有毒试剂；(4)反应产生大量的副产物，比如磺酰氯与胺反应会生成多取代烷基化的产物，1】万方数据2铱催化激活醇识别不同氨基合成氩基(N-烷基)苯磺酰胺衍生物硕士学位论文原子经济性不高；(5)需要对苯环上的氨基进行保护脱保护，无形中增加了反应的步骤。匝三五且。囝以。旖。”AR州n且。囝以囝。95、”。囝声二n啦。9呲飞。州硝R_j叫9川2叫巧5r叫巧3：a一图22氨基N烷基苯磺酰胺传统的合成路径在2012年，Belen MartinMatute课题组56】报道了利用醇作为烷基化试剂与胺发生 _烷基化反应，如图23所示，在其报道的底

38、物中，氨基苯磺酰胺作为一种底物与苯 甲醇在过渡金属铱络合物催化下发生M烷基化反应，得到氨基-烷基苯磺酰胺。但催 化剂的使用量为25 m01，并且底物并没有拓展，底物的适用性很窄。吣洲刚9文叼图23过渡金属铱催化剂催化对氨基苯磺酰胺与苯甲醇的N烷基反应而在这之前，2010年，Fujita和Yamaguchi课题组【5刀报道了在过渡金属铱络合物Cp*IrCl2】2与t-BuOK体系催化磺酰胺与醇的烷基化反应，实验条件如图24所示，底物适用范围广泛，芳香苄醇与脂醇都能很好的与磺酰胺发生-烷基化反应，收率都很理想。V+早z【c矿IRCl212，一Bu0K吣沪；·R。7“NH2 HO-&quo

39、t;K-RRtiS-N、R，。Pxylene，refluxH图24磺酰胺与醇的_烷基化反应前两个报道的实验结果给了我们的研究带来了很大的启发。如图25所示，我们设 想寻找到一种催化体系，能够利用氢自动转移机理，实现对磺酰氨基的有效识别，高选 择性地合成氨基一烷基苯磺酰胺。12万方数据硕士学位论文铱催化氨基一(N-烷基)苯磺酰胺和喹唑啉酮衍生物的合成。、q 。酽LCatalystBase酗Solvent,T oC图25合成氨基-烷基苯磺酰胺的设计路线22实验结果与讨论221反应可行性的探索 研究起初，选择了商品化的Cp木IRCl212作为催化剂，Cp木IRCl212是一种常见的用于胺类物质-烷基

40、化反应的催化剂。对氨基苯磺酰胺(1a，1 mm01)与苯甲醇(2a，12 ret001) 的-烷基化反应被选为模板反应。以叔戊醇(1 mL)作为反应溶剂，加入催化Cp*IrCl22 (1 m01)，不加碱，在T=120 oC反应12 h，发现并没有目标产物(3aa)生成(Table21，entry 1)。但令我们惊喜的是，当Na2C03(02 equiv)作为添加剂加入反应体系中 后，发现有10的产物生成(Table 21，entry 2)。通过分别加入K2C03和C$2C03 作为添加剂，发现碱性越强，越有利于反应的进行，两者的收率分别为81和88 (Table 21，entry 34)。使

41、用K3P04作为碱添加剂得到类似的实验结果(Table 21，entry 5)。使用其它三种过渡金属催化作为比较，分别是(cod)IrCl2、Cp木RhCl22、【p-cymene)RuCl22，三者催化的效果都不理想，目标产物(3aa)的收率均低于45 (Table 21，entry 68)。当降低反应的温度和碱的添加量，产物的收率会相对降低 (Table 21entry 910)。综上，确定的实验条件为，氨基苯磺酰胺(1 mm01)，醇(12 mm01)，商品化的Cp*IrCl22作为反应的催化剂，使用量为(1 m01)，Cs2C03(O2 equiv)，叔戊 醇(1 mL)，反应温度为1

42、20 oC，反应时间为12 h。222反应底物的适用性扩展以上述确认的实验条件，我们进行了对氨基苯磺酰胺(1a)与其它芳香醇(2)的 -烷基化反应的探索。具体的结果详见表22。实验发现，苄醇的苯环上连有一个供电 基团时，如4甲基苯甲醇、4异丙基苯甲醇、3甲氧基苯甲醇和4甲氧基苯甲醇(2b2e)， 产率可达到8086(3ab3ae，Table 22，entry 1-4)。当苄醇的苯环上连表21不同条件下对氨基苯磺酰胺(1a)与苯甲醇(2a)的烷基化反应。万方数据2铱催化激活醇识别不同氨基合成氨基一(-烷基)苯磺酰胺衍生物硕士学位论文o、，oc酬ys【l too!呦附8、N“肋o、，o酬S-N”确

43、JOH差等 删U Hla2a3aaaReactions conditions：la(1 mm01)，2a(12 mm01)，catalyst(1 tool)，base(X equiv)，tert-amylalcohol(1 mE)，12 h 6Isolated yield有一个或两个卤原子时，如2一氯苯甲醇、4一氯苯甲醇、3，4二氯苯甲醇、2一溴苯甲醇、 4一溴苯甲醇(2f-2j)，这一类的苄醇作为烷基化试剂，其对应的产物的收率为8392 (3af-3aj，Table 22，entry 59)。这种催化体系同样适用于连有强吸电子基的苄醇，如 4一三氟甲基苯甲醇(2k)和4三氟甲氧基苯甲醇(2I)，目标产物的收率分别达到85 和90(3ak-3al，Table 22，entry 1011)。同时，1萘甲醇、2噻吩甲醇以及二茂铁甲醇(2m20)与对氨基苯磺酰胺(1a)反应得到对应的产物的收率分别为87、74和80(3am一3ao，Table 22，entry 1214)。最后我们对脂肪醇进行了探索，其结果见表23。脂肪醇参与反应时，我们的实验 条件加强，醇的量为 (2 mm01)，Cs2C03(04 equiv)，其余实验条件不变。实验发 现