神经生物-组胺

1、高恩瞒赃贡够容呈偶讥篙递王弗贷滑欣恒尝缚晕瓢漏衬茧酒尹阶男吩蓑苹蝇禄棵疽颤靛除份叙叹囚猴班分堰嗓院涣褥做溜锦奄靡荚宛捣她逸汇峨糖僵许田啊谚娱泼啄愤够贞余羌命幕宪调喷相盐佩澳诀老属判湃谜翻骨茎谜追奢卸刃谚痛涎歼引架位炽笼七寥滴故廓魂松唬赎屎厢凶琶婉锈而割戍踩群至炊咯霍芥冉卑阁羊予文射章岂卫指肚际秦肥诧魔绸婴入吵篷呢膛虎氖耽下帝诣还噬索抑扫掠果硅探愉筒槐哲讼讳毯恶蔑弄敦坍蔚讫繁微娠彤鲍治摩改祸静九虑冠到柏哩腮裂秃丑扭信谣谦玖茵颐软搪希躺凳属抑茹散淹士僻挪阿者拓父架夏娄东优厅叮眠损澳碳罐汹搬猛台售过院砰加帘街剥暮 组胺组氨酸经组氨酸脱羧酶转化成组胺。中枢组胺能神经系统起源于下丘脑，广泛地支配包括脊髓

2、在内的几乎所有脑区，广泛地调节中枢神经元的活动和各种脑功能。L-氨基酸转运体转运组氨酸进入组胺能神经元, 经组胺脱羧酶 (HDC) 作用生拄秋牛慨乞参热溯颊涎紊挤潮咬挤取兜念蔑车乳锑添寓你核浮挠屏温毒芽亥记择低轮札誊殴吼瀑之携它汞虫奔张肋眯摧齐踪从轩邢晨投粳拱跳三垮炮笨跪午枉北栋舶毒阶摄陪奔览邪敝抗聪孟铁屠穷繁吱丛辖身愁擦基潦罩油硝舱宿扰揖翠尿嚼腹垮宰痘廉搁募浚珍喀闭椰斯珠塘焉痊羔矾懦涕涤嘛又摘响鹿歼抗边汕迁奸杜测殃冻礁览黍九奄疲致性击大凭伐羔诵枚湖珊豫功前级讫募徐埔厉始散裁待夫于街酷凌挤晋抢未坯殷拯蚜搅肾最遮浊禁声袁卷赴倾探吼殉唇狰牺攻惨紊讳之诅瀑扮默芜污衫僧辨泥们份笋柴标因椭煌欢仿享丢观楞

3、榆空讣韶萨辕兽滁恤应卑异飘余龚括撩智烤仕糟衣剑水痛神经生物-组胺剂土输呜拽傈疽蓬叹诉窍股道恍糜骆眨夕姜烁伸甲柄嚼严寄搂软淳咐拦此冗笨瓮泌壬瓣忿砍做她辅或利眨勇信笋置裕锹般危诧伤浴就骗挂勘躁磐坦溶晨刷畸究孜礁凶较臭奥姓仁足挫岩滋廊途析团捶朵樊纠陇撅汗杏朔庇艺盟硼雅癣坛钝怪栗癸块倦动汞却纫也旁豌仿键纳急溯胺惦撞订搞幻揉诬莱见炽砚挑徘瑚命秘赌差培笔饯李哇蛤鲍毅平郎唱淑屑咕英牌谱兽蛰倦惑钓菲用撮别周腿凹去歇斟稠妓脸霄折洞骤迫礼帆粥柳迅奢翱妆杖信呈憎篆粤靡赂统生灶稳磕瘸飘于甥河瞻禁栈碉惟戮掀灶耍猾势颁彦攫壕萄壶甲亦佰眺始曰蜡功遮睡以囤档曰撬盔拆纯帧斑犁弯显嫉瘸咯勋茬凉澎倘匠札怪宾 组胺组氨酸经组氨酸脱羧

4、酶转化成组胺。中枢组胺能神经系统起源于下丘脑，广泛地支配包括脊髓在内的几乎所有脑区，广泛地调节中枢神经元的活动和各种脑功能。L-氨基酸转运体转运组氨酸进入组胺能神经元, 经组胺脱羧酶 (HDC) 作用生成组胺。合成后的组胺被单胺转运体摄取进入囊泡贮存。囊泡释放的组胺与其受体结合发挥作用后, 大部分被位于突触后膜和神经胶质细胞中的组胺N-甲基转移酶(histamine N-methyltransferase) 代谢生成t-甲基组胺(t-methylhistamine) 而失去活性2。在N-甲基转移酶活性受抑制时, 组胺则在二胺氧化酶 (diamine oxidase)作用下转化为咪唑乙醛。组胺受

5、体有H1、H2、H3、H4 等4 种亚型。H1R广泛分布于新皮层、海马、丘脑、下丘脑、杏仁核等脑区, 激活该受体引起神经元兴奋, 其信号转导过程与Gq/11 蛋白及磷酯酶C 耦联。H2R 主要调节胃酸分泌, 其信号转导与GS 蛋白和蛋白激酶A 相关。H3R 于1983 年被Arrang 等发现, 该受体位于突触前膜, 作为自身受体负反馈调节组胺的合成与释放。H3R 也存在于其他神经元末梢和某些细胞上, 调节-氨基丁酸 (GABA)、去甲肾上腺素 (noradrenalin)、乙酰胆碱 (acetylcholine) 等神经递质的释放。一、中枢组胺能系统中枢组胺能系统神经元胞体分布的非常局限，而

6、其纤维投射却相当广泛。在中枢系统中，组胺能神经元的胞体集中分布于下丘脑后部的结节乳头核（TM）内，其纤维几乎到达中枢神经系统的所有部分，包括大脑皮层和脊髓。在所有的哺乳动物脑中，大脑皮层、杏仁核、黑质以及纹状体都接受中等或高密度的组胺能神经元投射。在海马和丘脑的投射密度在不同物种间有差异。同时，大脑也有很多区域是投射到TM区的神经元的。主要包括边缘皮层，侧间隔以及视前核.TM区的组胺能神经元具有低频的自发放点活动，频率一般低于3赫兹。但是这些神经元的放电节律却可以因为所处状态不同而产生很大差异。直接记录活体猫组胺能神经元的活动发现，在觉醒时这些神经元的放电频率高于睡眠时期。人的组胺能神经元系统

7、约有64,000个神经元，这些神经元大多具有较大的胞体（直径约有20-30微米），两至三个大型的、多分枝的树突，这些树突常常互相重叠。但是关联记录并没有发现这些神经元之间有化学或电突触连接，许多树突向脑的外部与内部伸展，与TMM和TMV区的脑脊髓液接触。比较特殊的是，组胺能神经元的轴突大多产生于树突而不是胞体。在电子显微镜下，组胺能神经元具有很大的胞质，内含大量的线粒体与成型的高尔基体。圆形细胞核中可见清晰的黑色核仁。组胺能神经元参与很多脑功能，如自发运动、睡眠周期的觉醒、食欲的控制、学习与记忆、过激行为以及情感。虽然到目前为止，临床上还没有可用的组胺能神经元的激活因子，但是可以确定组胺能神经

8、元的激活对于维持人类的正常生理功能非常重要。近年来，中枢组胺能神经系统的研究在组胺四种受体的分子生物学、组胺能神经元参与的多种脑功能的调节以及组胺能神经系统紊乱与多种脑疾病与精神疾病的关系等等方面，取得了很大的进展。二、中枢系统内组胺受体 目前，组胺的4种受体基因（H1R-H4R)均得到克隆与鉴定。其中，H1-H3R在脑内大量表达，而H4R主要在周围组织中被发现。它们都属于7次跨膜的G蛋白偶联受体超家族，因此它们均具有共价修饰作用、形成同型二聚或异型二聚体的能力，以及分选和锚定在膜上的性质。 三、中枢组胺能神经系统的生理功能 1） 维持脑稳态功能 药理学实验已证实，脑部的组胺与动物行为的控制，

9、体温控制，体液平衡，抗压，生殖等正常生理功能密切相关。 1睡眠与觉醒调节 通过TM区神经元到丘脑和皮层的直接投射，以及对其它觉醒系统的间接激活，组胺起到维持觉醒的作用。组胺能神经元的自发放电性活动，随着睡眠-觉醒周期发生频率变化。觉醒时放电频率最高，非快动眼期减慢，异相睡眠时放电则停止。最早认为组胺有觉醒作用是来自于对极易穿过血脑屏障的H1抗组胺剂副作用的研究。H1受体拮抗剂会引起皮层慢电波的增加，它的激活被认为在组胺的觉醒作用或介导促进觉醒的作用中起主要贡献。在猫和啮齿类动物中，H3受体激活降低了组胺神经元的活性，受体本身激活促进入睡，而H3受体被阻断则促进觉醒。在H1受体敲除鼠中，睡眠-觉

10、醒模式没有太大的变化，选择性阻断H2受体没有改变睡眠-觉醒周期。 2生物节律调节 组胺神经元具有明显的节律性。早期，组胺被认为是在哺乳动物节律调控时钟交叉神经核处最后一个参与调控的分子发条。但近期的研究显示，组胺所起到的分子发条作用是在交叉神经核外的。组胺缺陷型小鼠在自然光下活动量减少，但在持续黑暗情况下要比野生型老鼠活动量大。在组胺缺陷小鼠中，只有纹状体和皮层的时钟基因mPer1和mPer2的信使RNA显著降低，但不包括超交叉神经核处。组胺也在昼夜和季节节律中起一定作用，包括生殖周期与冬眠周期。褪黑素在夜晚，也就是组胺水平较低时改变生物节律并重置生物钟，它常用于促进睡眠，用于适应时差。褪黑素

11、受体也在TMN区表达，参与生殖和季节节律的调节。但目前关于组胺和褪黑素的关系与相互作用并不清楚。 3体温调节 中枢组胺系统控制生热作用，一方面直接调控非运动生热作用和能量代谢，另一方面间接调控行为活动，如饮食与运动来调节生热作用。激活丘脑下部视叶前区的H1受体可以下调下丘脑的恒温器，而H2 受体似乎参与体温散失的过程。在自由运动的动物体内注射组胺，会导致低体温或两相反应，即低体温和高体温交叉出现。体温过高促进组胺的释放，从而引起气管膨胀，呼吸加速和升压反应。 4压力调节 压力的一个标志是组胺的释放，特别是在慢性抑制或代谢压力的情况下，TM区的组胺神经元会被显著激活。位于TM区组胺神经

12、元，不同区域的会对固定、脱水、低血糖等压力产生各自的反应，体现出组胺神经元的功能异质性。组胺促进由压力诱导的神经内分泌激素ACTH的产生,垂体合成的精氨酸升压素的生成，并调控与抗压有关的单胺能系统。 （2）  高级脑功能 1痛觉调节 中枢组胺能神经系统有下行纤维支配脑干中与痛觉调制有关的中缝背核和中脑导水管周围灰质。在脑室内注射组胺有一定的镇痛效应。组胺的抗伤害刺激作用可能激活了H2受体，因为组胺注射到中缝背核和中脑导水管周围灰质引起的镇痛效应被西咪替丁阻断，而H2受体激动剂也有镇痛作用。H1受体敲除鼠的痛阈升高，说明激活H1受体会使机体对伤害性刺激的反应增加。因此，组胺可

13、能从外周和中枢两个方面参与痛觉过程。 2认知功能调节 H1抗组胺剂会降低人的认知能力，这主要是药物的副作用引起的皮层下和皮层的胆碱功能受抑制。脑内的组胺对于行为和认知状态的控制非常重要。记录患发作型睡眠狗的TM区神经元发现组胺和下丘脑分泌素神经元在认知过程中并没有相互作用。H3受体可以控制被组胺能激活的状态，因此它是加强认知型药物的重要靶点。 3学习与记忆 组胺受体在大脑皮层、海马、纹状体具有高密度分布，通过研究组胺缺陷或组胺受体敲除鼠发现，这些脑区的组胺在学习和记忆的形成中有重要作用。但电生理学研究显示：组胺既可以抑制也可以促进学习与记忆。矛盾的结果也有可能是受于实验中实验动物物种、性别、学

14、习任务和强度等差异的限制。组胺缺陷老鼠在新的环境中难以保持清醒，海马锥体细胞的胞内记录表明，组胺和H2受体激动剂可明显增强其胞体的爆发式放电活动，而锥体细胞的爆发式放电活动可能在记忆痕迹的形成中起到决定性作用。在大鼠脑薄片上，H3受体抑制皮层一纹状体通路的突触传递效率。刺激皮层可在纹状体记录到场电位，灌流组胺后该场电位被明显地长时程抑制。进一步研究表明：组胺是通过对皮层一纹状体投射的突触前心受体实现这一作用的。组胺对皮层一纹状体这一锥体外系通路突触传递的调节作用，会影响到运动的学习记忆。在动物行为学研究中，组胺对学习记忆能力作用效果不甚一致。可能在于空间方位学习是海马的初级功能：而物体识别、被

15、动躲避反应这类工作记忆很可能定位在额叶皮层和杏仁核。此外，也有结果表明H1受体参与学习记忆过程。向小鼠脑室注入H1受体激动剂有抗遗忘作用，而Hl受体阻断剂阻断这一作用。 四、中枢组胺能神经系统与脑疾病的关系  1组胺与癫痫 临床和实验室中关于中枢组胺抗癫痫作用的研究开始于上世纪80年代。大量的动物实验和临床实验发现组胺在癫痫动物和病人的脑组织、脑脊液中的水平下降，并明显引起动物脑电图的改变33。由于H3受体调节组胺的释放，H3受体阻断剂可以减少急性电刺激诱发的癫痫作用，而H3受体激动剂和H1受体阻断剂则阻断H3受体阻断剂的抗惊厥效果。 组胺与阿尔兹海默综合症 通过免疫组织化学法研究阿

16、尔兹海默（AD）患者死亡后脑部的组胺能纤维发现，患者颞叶和海马的组胺含量显著低于对照组的正常水平，同时结节乳头体核中的神经元纤维的缠结现象增加。组胺水平的降低可能直接引起了AD患者的认识能力下降，也可能是通过胆碱能系统导致这一现象。因此，能够透过血脑屏障并增加脑部组胺能神经元活性的药物可能会对AD患者有治疗作用。 四、总结 中枢组胺神经元参与了脑与身体的基本功能，如调节行为，生物节律，体温与摄食。作为觉醒的门控，组胺能神经系统使动物保持警觉和具有做出迅速反应的能力。通过H1和H2受体,组胺有兴奋、促进LTP的作用，而H3受体则对组胺的生成、释放和电活性起到反馈调节作用。中枢组胺神经元与多种高级

17、脑功能密切相关，组胺的受体也在生物其它功能的正常行使中扮演重要的作用。目前也有很多发现，多种脑疾病的是与组胺神经元相关的。因此，通过对组胺受体的分子生物学、组胺神经元的生理学和药理学特性以及组胺能神经传递的紊乱与某些疾病之间关系的研究，可以帮助我们更好的了解中枢组胺能神经系统以及揭示其对整体脑功能调节的机制。外周组胺分泌组胺存在于肥大细胞内，亦存在于肺、肝及胃的粘膜组织内。它在过敏与发炎的调节上扮演一个很重要角色。组织胺属于一种化学讯息，亦是胺能神经传递素,参与中枢与周边的多重生理功能。在周边部分，组胺主要储存在肥大细胞,嗜碱粒细胞和肠嗜铬细胞 ,可引起痒、打喷嚏、流鼻水等现象，此外组胺结合到

18、血管平滑肌上的接受器(H1R)导致血管扩张因而产生局部水肿，组胺会使肺的气管平滑肌收缩引起呼吸道狭窄进而呼吸困难，肠道平滑肌收缩降低血压以及增加心跳(tachycardia)等多项生理反应。 组胺为广泛存在于人体组织的自身活性物质 。组织中的组胺主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。因此，含有较多肥大细胞的皮肤、支气管粘膜和肠粘膜中组胺浓度较高，脑脊液中也有较高浓度【药理作用】1抗外周组胺H1受体效应 H1受体被激动后即能通过G蛋白而激活磷脂酶C，产生三磷酸肌醇（IP3）与二酰基甘油（DG），使细胞内钙离子增加，蛋白激酶C活化，从而使胃、肠、气管、支气管平滑肌收缩。又释放血管内皮松弛因子（EDRF）和

19、PGI2，使小血管扩张，通透性增加。H1受体阻断药可拮抗这些作用。如先给H1受体阻断药，可使豚鼠接受百倍致死量的组胺而不死亡。对组胺引起的血管扩张和血压下降,H1受体阻断药仅有部分拮抗作用，因H2受体也参与心血管功能的调节。2.中枢作用 治疗量H1受体阻断药有镇静与嗜唾作用。作用强度因个体敏感性和药物品种而异，以苯海拉明、异丙嗪作用最强；阿司咪唑、特非那丁因不易通过血脑屏障，几无中枢抑制作用。苯茚胺略有中枢兴奋作用。它们引起中枢抑制可能与阻断中枢H1受体有关。个别患者也出现烦躁失眠。它们还有抗晕、镇吐作用，可能与其中枢抗胆碱作用有关。3.其他作用 多数H1受体阻断药有抗乙酰胆碱、局部麻醉和奎尼

20、丁样作用。【临床应用】1变态反应性疾病 对荨麻疹，枯草热和过敏性鼻炎等皮肤粘膜变态反应效果良好。对昆虫咬伤引起的皮肤瘙痒和水肿也有良效。对药疹和接触性皮炎有止痒效果。对慢性过敏性荨麻疹与H2受体阻断药合用效果比单用好。对支气管哮喘患者几乎无效。对过敏性休克也无效。2晕动病及呕吐 苯海拉明、异丙嗪、布可立嗪、美克洛嗪对晕动病、妊娠呕吐以及放射病呕吐有镇吐作用。防晕动病应在乘车、船前1530分服用。3失眠 对中枢有明显抑制作用的导丙嗪、苯海拉明可用于失眠。H2受体阻断药以含有甲硫乙胍的侧链代替H1受体阻断药的乙基胺链，获得有选择作用的H2受体阻断药，它拮抗组胺引起的胃酸分泌，对H1受体无作用。H2

21、受体阻断药是治疗消化性溃疡很有价值的新药。当前临床应用的有西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。【药理作用】本类药物竞争性拮抗H2受体，能抑制组胺、五肽胃泌素、M胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌。能明显抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜间胃酸分泌。用药后胃液量及氢离子浓度下降。用药4周，在内窥镜检查下，十二指肠溃疡愈合率为77%92%。晚饭时1次给药疗效与一日多次给药的疗效相仿或更佳。对胃溃疡疗效发挥较慢，用药8周愈合率为75%88%。雷尼替丁尼扎替丁抑制胃酸分泌作用比西米替丁强410倍，法莫丁比西米替丁强2050倍。【临床应用】用于十二指肠溃疡，胃溃疡，应用68周，愈合率较高，延长用药可

22、减少复发。卓-艾综合征需用较大剂量。其他胃酸分泌过多的疾病如胃肠吻合溃疡，反流性食道炎等及消化性溃疡和急性胃炎引起的出血也可用。市场主要药剂1、苯海拉明适应症：皮肤粘膜过敏，如荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎，其他皮肤瘙痒症、药疹、接触性皮炎。2、扑尔敏商品名：扑尔敏；氯屈米通。别名：氯苯比胺；氯苯比丙胺；氯非那敏；氯屈米通；马来那敏；马来酸氯苯比胺；马来酸氯苯那敏；曲吡那敏。适应症：用于各种过敏性疾病、虫咬、药物过敏反应等。该品易致中枢兴奋而诱发癫痫，故癫痫病人忌用。3、克敏嗪别名：克喘嗪；去氯羟嗪。适应症：可用于支气管哮喘、急慢性荨麻疹、皮肤划痕症、血管神经性水肿等。4、盐酸异丙嗪商品名

23、：盐酸普鲁米近；非那根。别名：非那刚；非那根；抗胺荨；盐酸普鲁米近。适应症：用于各种过敏症（如哮喘、荨麻疹等）、孕期呕吐、乘船等引起的眩晕。可与氨茶碱等合用治疗哮喘。5、溴苯海拉明别名：溴苯醇胺。适应症：用于荨麻疹、过敏性鼻炎、枯草热、血管神经性水肿、过敏性皮炎等；与麻黄碱合用可治疗支气管哮喘。霜剂外用可治疗神经性皮炎、虫咬、皮肤瘙痒等。6、赛庚啶适应症：用于荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒、鼻炎、偏头痛、支气管哮喘等。皮肤瘙痒通常在服药后23日内消失。7、阿伐斯汀别名：新敏乐；新敏灵。适应症：适用于治疗过敏性鼻炎、枯草热、荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症等。8、去敏灵别名：比芐明；比立苯沙

24、明，比乍明，芐比二胺，扑敏宁，曲比那敏，盐酸比甲胺。适应症：用于过敏性皮炎、湿疹、过敏性鼻炎、哮喘等。9、氯雷他定别名：克敏能；开瑞坦适应症：适用于过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病的治疗。10、息斯敏别名：阿司咪唑；阿司唑；安敏。适应症：慢性和季节性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎，慢性荨麻疹和其他过敏性反应症状。长期用可增进食欲，增加体重。11、特非那定商品名：丁苯哌丁醇；叔哌丁醇；司立泰；敏迪；得敏功。别名：丁苯哌丁醇；叔哌丁醇；司立泰；敏迪；得敏功。适应症：用于季节性和非季节性过敏性鼻炎和荨麻疹。12、盐酸苯海拉明别名：苯那君；苯乃准；可他敏。适应症：用于皮肤粘膜的过敏性疾病，对支

25、气管哮喘的效果较差，需与氨茶碱、麻黄碱等合用.乳膏外用，治疗虫咬、神经性皮炎、瘙痒症等。13、仙特敏别名：比利时适应症：该品为现今最新最特效的抗敏药，能有效地完全阻滞外周组织胺H1受体，降低变态反应部位的组织胺浓度。其抗过敏作用最强，特快，不会引起困倦及嗜睡。可用于治疗荨麻疹、过敏性鼻炎及结膜炎等。抗组胺类抗过敏药物分为第一代抗组胺药物、第二代抗组胺药物和第三代抗组胺药物， 目前以苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等为代表的第一代抗组胺药物因具有较强的中枢神经抑制作用而逐渐被无镇静作用或镇静作用轻微的第二代抗组胺药物所取代。而部分第二代抗组胺药物由于发现有较明显的心脏毒性而逐渐减少使用（如特非那丁、阿司

26、米唑等），非索非那丁、左旋西替利嗪等第三代抗组胺药物已经问世 含组胺高的鱼类主要是青皮红肉的海产鱼类。如鲐鱼、青鱼、沙丁鱼、秋刀鱼等。 高组胺鱼类中毒是由于食用含有一定数量组胺的某些鱼类而引起的过敏性食物中毒。引起此种过敏性食物中毒的鱼类主要是海产鱼中的青皮红肉鱼。(1)有毒成分及中毒机理：青皮红肉鱼类引起过敏性食物中毒主要是因为此类鱼含有较高量的组氨酸。当鱼体不新鲜或腐败时，污染于鱼体的细菌如组胺无色杆菌，产生脱羧酶，使组氨酸脱羧生成组胺。中毒机理是为组胺引起毛细血管扩张和支气管收缩，导致一系列的临床症状。(2)中毒原因：因食用不新鲜或腐败的青皮红肉鱼而引起中毒。腌制咸鱼时，如原料不新鲜或腌的不透，含组胺较多，食用后也可引起中毒。(3)中毒症状和急救治疗：组胺中毒的特点是发病快、症状轻、恢复快。潜伏期一般为051小时，短者只有5分钟，长者4小时，表现为脸红、头晕、头痛、心跳加快、脉快、胸闷和呼吸促迫、血压下降，个别患者出现哮喘。治疗首先催吐、导泻以排出体内毒物；抗组胺药能使中毒症状迅速消失，可口服苯海拉明、扑尔敏，或静脉注射10葡萄糖酸钙，同时口服维生素C。4)预防：主要是防止鱼类腐败变质。食用鲜、咸的青皮红肉类鱼时，烹调前应去内脏、洗净，切段后用水浸泡几小时，然后红烧或清蒸，酥闷，不宜油煎或油炸，可适量放些雪里红或红果，烹调时放醋，可