NSADs药理学特性与临床价值浅析课件

1、山东省立医院 临床药学 2014.12 NSAIDsNSAIDs简介简介典型典型ADRADR代表药物代表药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. Non-Steroid Anti-Inflammtory Drugs. NSAIDsNSAIDs) ) 又名解热镇痛抗炎药，大多数药物均具有解又名解热镇痛抗炎药，大多数药物均具有解 热、镇痛、抗炎作用，同时尚有抑制血小板热、镇痛、抗炎作用，同时尚有抑制血小板 聚集作用。聚集作用。结构分类结构分类药物名称药物名称甲酸类（水杨酸类）甲酸类（水杨酸类）乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酰水杨酸（阿司匹林）乙

2、酸类乙酸类吲哚美辛吲哚美辛丙酸类丙酸类 布洛芬、萘普生、氟比洛芬、洛索洛芬布洛芬、萘普生、氟比洛芬、洛索洛芬苯乙酸类苯乙酸类双氯芬酸双氯芬酸苯胺类苯胺类* *对乙酰氨基酚、丙帕他莫对乙酰氨基酚、丙帕他莫非酸类非酸类尼美舒利、美洛昔康、依托考昔尼美舒利、美洛昔康、依托考昔药理分类药理分类药物名称药物名称COX-1COX-1特异性抑制剂特异性抑制剂小剂量乙酰水杨酸（阿司匹林）小剂量乙酰水杨酸（阿司匹林）COX-2COX-2倾向性抑制剂倾向性抑制剂美洛昔康、尼美舒利美洛昔康、尼美舒利COX-2COX-2高选择性抑制剂高选择性抑制剂依托考昔、塞来昔布、帕瑞昔布依托考昔、塞来昔布、帕瑞昔布COXCOX非

3、特异性抑制剂非特异性抑制剂吲哚美辛、双氯芬酸吲哚美辛、双氯芬酸抑制前列腺素合成是抑制前列腺素合成是NSAIDsNSAIDs的主要作用机制。的主要作用机制。PGE2PGE2、PGI2PGI2和和PGD2PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，同时能增加伤害感受器和加重水肿、增加血管的通透性，同时能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性。对疼痛刺激的敏感性。PGE2PGE2和和PGI1PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用。对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用。对环氧化酶（对环氧化酶（COX-1COX-1）和）和COX-2COX-2作用的选择性

4、是其发挥不作用的选择性是其发挥不同药理作用和引起不良反应的主要原因同药理作用和引起不良反应的主要原因之一。之一。 大多数大多数NSAIDsNSAIDs是弱酸是弱酸半衰期长短不一半衰期长短不一多数多数NSAIDsNSAIDs都与血浆蛋白广泛结合都与血浆蛋白广泛结合 NSAIDsNSAIDs主要在肝脏代谢成有主要在肝脏代谢成有/ /无活性的代谢产物，无活性的代谢产物，经肾脏排出经肾脏排出肾或肝脏功能降低可能延长一些肾或肝脏功能降低可能延长一些NSAIDsNSAIDs体内的清体内的清除时间除时间NSAIDsNSAIDs简介简介典型典型ADRADR代表药物代表药物消化道毒性消化道毒性 高危人群高危人群

5、：年龄：年龄 65 65岁（男性易发），消化道溃疡病史或酒精滥岁（男性易发），消化道溃疡病史或酒精滥用（用（1 1天天3 3次及以上饮用含酒精饮料），重要器官功能障碍，长期次及以上饮用含酒精饮料），重要器官功能障碍，长期大剂量使用大剂量使用NSAIDs NSAIDs 对应措施对应措施：应与食物同服或用水冲服，或采用肠溶片。应与食物同服或用水冲服，或采用肠溶片。如果如果患者出现胃部不适或恶心，考虑中止使用患者出现胃部不适或恶心，考虑中止使用NSAIDNSAID，或改为选择性，或改为选择性COX-2COX-2抑制剂考虑增加抑酸剂、抑制剂考虑增加抑酸剂、H2H2受体拮抗剂。如果患者出现胃受体拮抗剂。

6、如果患者出现胃肠道消化性溃疡或胃肠道出血，则停止使用肠道消化性溃疡或胃肠道出血，则停止使用NSAIDNSAID。 肾毒性肾毒性 高危人群高危人群：年龄：年龄 65 65岁，体液失衡，间质性肾炎，肾乳头坏死，岁，体液失衡，间质性肾炎，肾乳头坏死，同时合并使用其他肾毒性药物（包括环孢霉素，顺铂）和经肾脏同时合并使用其他肾毒性药物（包括环孢霉素，顺铂）和经肾脏排泄的化疗药物及利尿剂排泄的化疗药物及利尿剂 对应措施对应措施：如果血尿素氮或肌酐增长如果血尿素氮或肌酐增长1 1倍，停用倍，停用NSAID NSAID 。心血管毒性心血管毒性 高危人群高危人群：禁用于冠状动脉搭桥手术（：禁用于冠状动脉搭桥手术

7、（CABGCABG）围手术期疼痛的）围手术期疼痛的治疗，存在心血管病的病史或存在心血管疾病的高危因素，同治疗，存在心血管病的病史或存在心血管疾病的高危因素，同时服用抗凝剂，如华法令或者肝素，可能显著增加出血风险。时服用抗凝剂，如华法令或者肝素，可能显著增加出血风险。 对应措施对应措施：应该警惕患者在用药中出现的诸如胸痛、气短、无力、应该警惕患者在用药中出现的诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，如果出现高血压或原有高血压进展，则言语含糊等症状和体征，如果出现高血压或原有高血压进展，则中止使用中止使用NSAID NSAID 哮哮 喘喘肝毒性肝毒性20112011年年1 1月，月，FDAFD

8、A要求药品生产企业限制对乙酰氨基要求药品生产企业限制对乙酰氨基酚的含量，不得超过酚的含量，不得超过325325毫克毫克/ /片片美国食品与药物管理局（美国食品与药物管理局（FDAFDA）近日又发出公告，）近日又发出公告，限制医生对含有对乙酰氨基酚成分的感冒药的使用限制医生对含有对乙酰氨基酚成分的感冒药的使用 对应措施对应措施：药物的限量（对乙酰氨基酚、丙帕他莫、氨酚可待：药物的限量（对乙酰氨基酚、丙帕他莫、氨酚可待因）；外源性谷胱甘肽因）；外源性谷胱甘肽72 h 内口服法首剂乙酰半胱氨酸（NAC） 140mg/kg,后每4 h 口服NAC 70 mg/kg，共17 剂，总量1330mgkg病情

9、严重者可采用静脉给药，首剂140 mgkg，以后每4 h 静脉注射70 mgkg，共12 剂，总量980 mgkgNAC应尽早应用，12 h 内给药疗效满意， 24 h 疗效较差。治疗中应进行血药浓度监测，直到用药16 h 后对乙酰氨基酚血药浓度降到25 mg/L为止过过 敏敏 塞来昔布、帕瑞昔布塞来昔布、帕瑞昔布 每日最大量2.4g两种两种NSAIDsNSAIDs不宜联用不宜联用不宜与喹诺酮类药物联用不宜与喹诺酮类药物联用升高降糖药、抗凝药血药浓度升高降糖药、抗凝药血药浓度降低抗高血压药物治疗效果降低抗高血压药物治疗效果与糖皮质激素联用，特别是大剂量长疗程时，增加与糖皮质激素联用，特别是大剂

10、量长疗程时，增加出血风险出血风险NSAIDsNSAIDs简介简介典型典型ADRADR代表药物代表药物抑制环氧化酶所需的药物浓度抑制环氧化酶所需的药物浓度MIC50cox-1IC50cox-2COX-2选择性选择性（cox-1抑制性抑制性/cox-2抑制性）抑制性）依托考昔依托考昔116181.10.1106罗非昔布罗非昔布30.0235伐地昔布伐地昔布70.1130塞来昔布塞来昔布70.187.6双氯芬酸双氯芬酸0.150.040.050.013.0美洛昔康美洛昔康00.282.0依托考昔具有对COX2的高选择性(CO

11、X-1 IC50/COX-2 IC50) 。这里的高选择性是相对概念，是相对于对COX1的选择性。依托考昔对COX2的高选择性意味着对COX1的影响远低于其他药物。但并不意味着依托考昔对COX2的抑制性也远远高于其他COX2抑制剂。从药理上看，选择性COX2抑制剂的IC50抑制COX-2所需浓度均在(0.5-1.1)M之间。D. RIENDEAU, M. D., et al. Etoricoxib (MK-0663): Preclinical Profile and Comparison with Other Agents That Selectively Inhibit Cyclooxyge

12、nase-2. JPET2001;296:558566高选择性环氧酶- 2抑制剂依托考昔在疼痛应用中的进展依托考昔药学专家顾问会议纪要 中国医院用药评价与分析 2013 ，13 （10 ）：865-868ClSO2CH3CH3NN化学名称：5-氯-6-甲基-3-(4-甲基磺酰苯基)-2,3-联吡啶。分子式C18H15CIN2O2S，分子量358.84 甲磺酰基1. 增加药物对COX-2的选择性 2. 不产生与磺胺类药物的交叉过敏 3. 磺胺类过敏患者可用Friesen RW, et al. Bioorg Med Chem Lett. 1998;8:27772782; Penning TD, e

13、t al. J Med Chem. 1997;40:13471365; Riendeau D, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:558566.依托考昔主要代谢途径是由细胞色素P450 3A4代谢酶细胞色素P450 3A4抑制剂与本药联用不会产生具有临床意义的相互作用抗酸剂对本品的药代动力学不产生具有临床意义的影响qP450是一个超基因家族，参与编码500多种酶蛋白qP4503A4酶在多数人群中占人体总P450的50%v 塞来昔布的代谢酶是P450 2C9 代谢酶v 塞来昔布与抗酸剂（铝剂和镁剂）同服，其血药浓度会降低v 根据病史在已知或怀疑有P450

14、 2C9 代谢酶缺乏的患者，应慎用塞来昔布，因为代谢清除的减低会导致塞来昔布的血药浓度异常增高1。依托考昔说明书2。生物药剂学与药物动力学，第4版，刘建平主编肝功能不全轻度肝功能不全患者（ChildPugh评分56），本品使用剂量不应超过60mg每日1次。中度肝功能不全患者（ChildPugh评分79），应当减量，不应超过每隔一日60mg的剂量，且可以考虑30mg每日1次的使用剂量。重度肝功能不全患者（ChildPugh评分9），目前尚无临床或药代动力学资料。肾功能不全对于轻度肾功能不全(肌酐清除率30mL/min)患者不需要调整剂量。对晚期肾脏疾病患者，不推荐用本品治疗。肌酐清除率30ml/

15、min的患者应用本品的临床经验非常有限。如必须用本品开始治疗这些患者，建议密切监测患者的肾功能。 1、依托考昔说明书老年人不需调整剂量。1老年人(65岁及以上)的药代动力学特性与年轻人类似。11、依托考昔说明书2、塞来昔布说明书华法林q长期使用华法林治疗稳定的患者，应用依托考昔每日120mg，凝血酶原时间国际标准化比值（INR）约增高13%。对接受华法林或类似药物治疗的患者，开始用本品治疗或改变治疗方案时，应当监测INR值，尤其是在初始的几天。1低分子肝素钠q低分子肝素钠说明书在药物相互作用中提及不建议同非甾体类消炎镇痛药（全身性）联合使用，因为有增加出血的风险（非甾体类消炎镇痛药抑制血小板功

16、能和对胃十二指肠的侵蚀作用）。2q如必需与非甾体抗炎药联合使用，需加强临床监测。21、依托考昔说明书2、低分子肝素钠说明书Published online May 30, 2013 /10.1016/S0140-6736(13)60900-9荟萃分析：NSAIDs 对血管和上消化道的影响目前对非甾体类抗炎药(NSAIDs) 包括选择性COX2 抑制剂(coxibs) 和传统NSAIDs(tNSAIDs) 对血管和消化道影响差异还不清楚，尤其是在血管疾病高危患者中。本文旨在对RCT研究进行Meta分析来提供这方面的资料信息。研究背景与目的 该荟萃分析纳入280 项

17、比较NSAIDs 和安慰剂的研究(124513 名患者) 及474 项一种NSAID 对比另一种NSAID 研究(229296 名患者)。Total participants: 353809coxib vs placebo : 184 trials coxib vs tNSAID : 113 trials Any tNSAID vs any other tNSAID: 335 trialsCoxib vs other coxib: 35 trials血管事件主要终点是主要血管事件( 非致命性心肌梗塞、非致命性卒中或血管死亡)，次要终点是主要冠脉事件( 非致命性心肌梗塞或冠脉死亡)，卒中，心衰入

18、院的，任何原因导致的死亡；上消化道事件主要终点是上消化道并发症( 穿孔、梗阻或出血)。研究设计与方法纳入的RCT研究中主要NSAIDs的使用剂量和药理特性平均年龄: 61 years女性: 68%动脉粥样硬化史: 9%糖尿病史: 7%上消化道溃疡史: 7%正在使用阿司匹林: 20%正在使用PPI: 17%吸烟者: 13%RA or OA: 83%Coxib和双氯芬酸增加主要血管事件风险(RR: 1.37)和主要冠脉事件风险（RR: 1.76)布洛芬显著增加主要冠脉事件(RR: 2.22)，增加主要血管事件未达到统计学差异(p=014)萘普生未增加主要血管事件和主要冠脉事件风险DrugEvent

19、sRR(vs.placebo)Coxib主要血管事件主要冠脉事件137 (114166) p=00009176 (131237) p=00001双氯芬酸主要血管事件主要冠脉事件141 (112178) p=00036170 (119241) p=00032布洛芬主要血管事件主要冠脉事件144 (089233) p=014222 (110448) p=00253萘普生主要血管事件主要冠脉事件093 (069127) p=066084 (052135) p=048主要研究结果：主要血管事件和主要冠脉事件主要研究结果：上消化道并发症DrugEventsRR(vs.placebo)Coxib溃疡、梗阻

20、或出血181 (117281) p=00070双氯芬酸溃疡、梗阻或出血189 (116309) p=00106布洛芬溃疡、梗阻或出血397 (222710) p00001萘普生溃疡、梗阻或出血422 (271656) p00001所有NSAIDs都有增加上消化道并发症的风险（以出血最为常见）布洛芬和萘普生增加上消化道并发症的风险更高在使用NSAIDs药物6个月内使主要血管事件风险增加的证据非常有限。 coxibs (p=006) 双氯芬酸(p=00329)在使用NSAIDs药物6个月内使上消化道并发症风险增加的证据多且确切。 coxibs (255, 99% CI 149435) 双氯芬酸(3

21、93, 216713) 布洛芬(573, 3241014) 萘普生(631, 3811044)研究结果：用药时间与不良事件的发生对于血管疾病的低危患者，可预见的血管事件的绝对发生率是很小的，和选择哪一种NSAIDs没有关系。高剂量的布洛芬也会增加血管事件的发生风险，其上消化道事件的风险高于任何一种coxib或双氯芬酸高剂量萘普生与增加血管事件的风险无相关性，其上消化道事件的风险高于任何一种coxib或双氯芬酸研究结果：血管事件与上消化道事件大剂量双氯芬酸和布洛芬的血管性风险与昔布类药物相似NSAIDs 增加血管和消化道风险，但这些风险可以预估，有助于临床医师决策研究结论服用NSAIDs的人数众

22、多，特别是老年人，危险更高，减少NSAIDs相关胃肠道事件发生，推动了选择性COX2抑制剂的发展。在关节疼痛方面，COX2抑制剂被证实与传统NSAIDs有相近的止痛作用，但却能明显减少严重的胃肠道并发症。COX2抑制剂是除了消灭幽门螺旋杆菌和质子泵抑制剂的广泛使用以外，自1994年以来大量减少了因胃肠道并发症而住院治疗的又一重要因素。 Kellys Textbook of Rheumatology，第8版（上卷），北京大学医学出版社MEDAL研究 46 个国家、1380个中心参与 纳入34,701位病人(24,500 OA + 9,700 RA)规模最大规模最大MEDAL：依托考昔与双氯芬酸长

23、期治疗关节炎的对比研究：依托考昔与双氯芬酸长期治疗关节炎的对比研究 平均追踪时间达18 月 10,000人追踪 24月 最长追踪至 40 月观察时间最长观察时间最长第一个以心血管安全为首要终点的关节炎长期研究证据可信证据可信 38% 有心血管风险病人 35%低剂量阿司匹林常规服用患者模拟真实状况模拟真实状况EDGE IEDGE IIMEDAL研究规模7111人4086人23,504人患者OARAOA(76%)RA (24%)主要目标胃肠道耐受性胃肠道耐受性心血管安全性治疗药物依托考昔90 mg,qd双氯芬酸50mg,tid依托考昔90 mg,qd双氯芬酸75mg,bid依托考昔60 /90mg

24、（OA），90 mg（RA），qd双氯芬酸 75mg,bid平均持续时间9 个月19 个月*20 个月*最长持续时间16 个月34 个月*40 个月*总计=34,701人Adapted from Cannon CP, et al. Lancet. 2006;368:17711781.急性痛风痛经骨科术后痛 手术痛骨关节炎类风关下背痛强直性脊柱炎急性疼痛急性疼痛慢性疼痛慢性疼痛Cannon CP, et al. Lancet. 2006;368:17711781.风险人群风险人群依托考昔依托考昔 16,819 13,362 10,735 8,2776,4274,024805 双氯芬酸16,483 12,801 10,144 7,9036,2