高尿酸血症与痛风药物防治策略

1、高尿酸血症与痛风药物治疗高尿酸血症（HUA）诊断标准 正常血尿酸浓度（1mg/dl=59.45mol/L） 男性 150-350 umolL (2.5-5.83mg/dl) 女性 100-300 umolL（1.66-5.0mg/dl)高尿酸血症（正常嘌呤饮食，非同日两次空腹） 男性血尿酸浓度420 umolL(7.0mg/dl) 女性血尿酸浓度357 umolL(6.0mg/dl) 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。分型诊断 HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型： （一）尿酸

2、排泄不良型：尿酸排泄600mg/24h ，尿酸清除率600mg/24h，尿酸清除率6.2 ml/min （三）混合型：尿酸排泄600mg/24h ，尿酸清除率7.0易形成草酸钙及其他类结石。 碱化尿液过程中要检测尿pH。 常用药物： 碳酸氢钠 1g，每日三次 或枸橼酸氢钾钠。积极治疗与SUA升高相关的危险因素 积极控制肥胖、MS、T2DM、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。 二甲双胍、阿托伐他汀、非诺贝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、调脂、降压的同时，均有不同程度的降尿酸作用，建议优先选择。痛风/HUA的药物治疗1619601960年年20082008年年19671967年年195019

3、50年年1313世纪世纪20092009年年FDAFDA批准：非批准：非布司他片上市布司他片上市 2013 2013年年6 6月月痛风的防治靶点示意图嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢 尿尿 酸酸黄黄 嘌嘌 呤呤胃肠道排泄胃肠道排泄过度循环过度循环肾脏排泄肾脏排泄尿素尿尿素尿促尿酸排泄促尿酸排泄剂：丙磺舒剂：丙磺舒、苯溴马隆、苯溴马隆黄嘌呤氧化酶抑制剂：黄嘌呤氧化酶抑制剂：非布司他非布司他别嘌呤醇别嘌呤醇痛风痛风结节结节尿酸盐尿酸盐沉淀沉淀炎症体激活炎症体激活急性痛风发作急性痛风发作尿囊素尿囊素促尿酸分解促尿酸分解: :尿酸酶尿酸酶抑制抑制刺激刺激炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、炎症抑制剂：非

4、甾体类抗炎药、秋水仙碱、激素、激素、IL-1IL-1抑制剂抑制剂痛风的治疗路径l急性痛风性关节炎发作必须采取药物治疗，且最好在发病之初的24h 内开始l急性发作时，不开始给予降尿酸药（不加）l已服用降尿酸药者出现急性发作不需停药（不减）lACR指南推荐非甾类抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、秋水仙碱是急性关节炎发作的一线治疗药物,3种药同等推荐，医师根据患者偏好、以前治疗反应、合并症综合考虑急性痛风的处理l应根据关节炎的严重程度和受累关节数目选用治疗方案。l对于轻中度发作，特别是累及1个或几个小关节，或12个大关节的病例，推荐单药治疗。l对重度、多关节受累或l2个大关节受累的病例推荐联合治疗

5、。l推荐的联合方案有NSAIDs和秋水仙碱，口服糖皮质激素和秋水仙碱，关节内注射糖皮质激素可以和NSAIDs、秋水仙碱、口服糖皮质激素中的任一种药物相联合。l考虑到不良反应，全身用糖皮质激素不与NSAIDs相联合。急性痛风的处理l早期服用l足量、足疗程：开始使用足量，症状缓解后减量，须坚持使用直至急性关节炎发作完全缓解l在传统NSAID不耐受或有禁忌时，可使用环氧合酶2（COX-2）抑制剂。l同时患有其他疾病或有肝肾功能损害的患者应酌情减量。NSAID的使用l吲哚美辛（消炎痛）：有指南建议一般可用吲哚美辛，开始50mg立即口服，接着每6 h服用2550 mg持续24 h，症状减轻后逐渐减量至每

6、次25mg，每日23次。 l【禁 忌】活动性溃疡病、溃疡性结肠炎及病史者，癫痫，帕金森病及精神病患者，肝肾功能不全者，对本品或对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏者，血管神经性水肿或支气管哮喘者禁用。孕妇、哺乳期妇女禁用。 NSAID药物l双氯芬酸（英太青、扶他林） 首次50mg，以后2550mg，每68小时1次。l【禁 忌】对本品或其他非甾体抗炎药可引起过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。l有肝、肾功能损害或溃疡病史者慎用。用药期间应常规随访检查肝肾功能。l布洛芬(芬必得) 每日剂量为1.2-3.2mg，分3-4次服用。l【禁 忌】对本品或其他非甾体抗炎药过敏者禁用。孕妇及哺乳期妇女禁用。严重肝肾

7、功能不全者或严重心力衰竭者禁用。NSAID药物l塞来昔布胶囊 100mg至200mg，每日两次l【禁 忌】对本产品中任何成份过敏者。已知对磺胺过敏者。l依托考昔片(安康信)l急性痛风性关节炎-推荐剂量为120毫克，每日1次。本品120毫克只适用于症状急性发作期，最长使用8天。l选择性COX-2抑制剂的心血管危险性会随剂量升高和用药时间延长而增加，所以应尽可能减短用药时间和使用每日最低有效剂量。l【禁 忌】对其任何一种成份过敏；充血性心衰（纽约心脏病学会NYHA心功能分级-）；确诊的缺血性心脏病和/或脑血管病（包括近期进行过冠状动脉搭桥术或血管成形术的患者）。NSAID药物l发作后36小时内服用

8、。l鉴于其不良反应明显，目前更倾向于小剂量治疗l秋水仙碱剂量l开始负荷剂量 1.2mg（1mg）l1 hr 后 0.6 mg （0.5mg）l12小时后 0.6mg qd-bid （0.5mg tid）l直至症状完全缓解。（疗程7-10天）秋水仙碱的使用l禁忌l对骨髓增生低下，肾和肝功能不全者禁用。l孕妇及哺乳期妇女禁用。l用药期间应定期检查血象及肝、肾功能秋水仙碱的使用l中国指南建议糖皮质激素用于不能耐受NSAIDs和秋水仙碱或肾功能不全者。l口服泼尼松l开始 0.5mg/kgl用药 510天，停药/用药 25天，710天内逐渐减量，停药。l关节内注射l对累及l2个大关节，关节内注射长效糖皮

9、质激素也是一个安全有效的治疗方法。注射剂量根据受累关节大小而定。l关节内注射糖皮质激素也可和NSAIDs、口服糖皮质激素或秋水仙碱联合应用糖皮质激素的应用l泼尼松禁忌l对本品及肾上腺皮质激素类药物有过敏史患者禁用。高血压、血栓症、胃与十二指肠溃疡、精神病、电解质代谢异常、心肌梗塞、内脏手术、青光眼等患者一般不宜使用，特殊情况下权衡利弊，注意病情恶化的可能。糖皮质激素的应用治疗糖皮质激素秋水仙碱NSAIDs急性发作的治疗选择NSAIDs无需考虑哪一种更有效-FDA批准的萘普生、吲哚美辛和舒林酸以及其他NSAIDs都有效关键是尽快治疗，足量药物和适当疗程（7-10d）-如大剂量塞来昔布（开始800

10、mg，第1天再加400mg，接下来400 mg，每日2次，持续1周）依托考昔有循证医学证据初始一次剂量1.2 mg 或1.0mg1小时后单次附加0.6mg或0.5mg 12小时后继续使用（最大0.5mg，每日3次）强调服药12小时后，因此时血浆秋水仙碱药物浓度已显著下降 疗程7-10天 可采用口服、肌注、静脉或关节内注射 方法1：口服泼尼松开始0.5mg/kg，用5-10天，停药方法2：开始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天内逐渐减量并停药l若开始进行ULT，须进行适当抗炎治疗，以预防SUA下降过程中痛风性关节炎再次发作。l预防发作首选口服秋水仙碱（0.5 mg或0.6 mg bid或

11、qd，肾功能损害者酌情减量）或口服小剂量NSAID。l对上述药物存在禁忌或不耐受时，可考虑使用小剂量泼尼松或泼尼松龙（10 mg/d）。预防急性痛风发作l若患者存在痛风石、最近有过急性痛风发作、慢性痛风性关节炎或无法达到目标SUA浓度时，均应予药物治疗，具体用药时限未达成一致。l无痛风石者血尿酸达标后预防治疗3个月l有痛风石者血尿酸达标后预防治疗6个月l其他观点：不用预防急性发作的药物，让患者持药备用，如遇发作尽早使用。预防急性痛风发作l非药物治疗适用于所有患者l经非药物治疗血尿酸（SUA）仍7 mg/dl患者，应予药物。l血尿酸的目标值：对所有的患者， SUA应6 mg/dl；对于痛风性关节

12、炎症状长期不缓解或有痛风石的患者，SUA应5 mg/dl。降尿酸治疗l痛风反复发作（2次/年）l有痛风石l尿酸性肾石l痛风性关节炎l有痛风的放射性改变l无症状高尿酸血症（无并发症，9；有并发症，8）（中国日本指南）（治疗前移）降尿酸治疗的指征l原则：小剂量开始，逐渐加量l减少诱发急性痛风的可能性，减少毒副反应，剂量个体化，强调SUA达标的重要性l时机：急性发作平熄至少2周lACR：只要有有效的抗炎治疗，可在急性期降尿酸l传统观点：降尿酸药物无消炎止痛作用，反而有可能诱发或加重痛风，一般不宜急性期开始，除非严重慢性痛风，无缓解期降尿酸治疗l疗程：长期甚至终身使用l持续降尿酸治疗比间断服用者更能有

13、效控制痛风发作，建议在SUA达标后应持续使用，定期监测。l在开始使用降尿酸药物同时，服用低剂量秋水仙碱或NSAIDs至少1个月 l监测不良反应降尿酸治疗降尿酸药降尿酸药物物抑制尿酸生成的药物抑制尿酸生成的药物黄嘌呤氧化酶抑制剂黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌呤类：嘌呤类：别嘌醇、奥昔嘌醇别嘌醇、奥昔嘌醇非嘌呤类：非布索坦非嘌呤类：非布索坦促进尿酸排泄的促进尿酸排泄的药物药物促尿酸肾脏排泄药：促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮苯溴马隆、丙磺舒、苯磺唑酮促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂促进尿酸分解的药物促进尿酸分解的药物尿酸氧化酶尿酸氧化酶降尿酸药物降尿酸药物的选

14、择 根据患者的病情及HUA分型，药物的适应证、禁忌证及其注意事项等进行药物的选择和应用。 目前临床常见药物包含抑制尿酸合成的药物和增加尿酸排泄的药物，其代表药物分别为别嘌呤醇、非布索坦和苯溴马隆。2012ACR2012ACR首选抑制尿酸合成药物首选抑制尿酸合成药物2012 ACR2012 ACR指南推荐首选降尿酸药物指南推荐首选降尿酸药物别嘌呤醇、非布司他（别嘌呤醇、非布司他（A A）丙磺舒是至少对一种黄嘌呤氧化酶抑制剂禁忌或不能耐受，才作为一线丙磺舒是至少对一种黄嘌呤氧化酶抑制剂禁忌或不能耐受，才作为一线的促尿酸排泄药（苯溴马隆，的促尿酸排泄药（苯溴马隆，ACRACR指南未推荐指南未推荐(

15、(美国没上市美国没上市) )）別嘌呤醇l别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂l于1966年获得美国FDA批准，是过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物l价格低廉，历史长，从“源头”控制尿酸，可用于肾结石、肾功能不全的患者，在西方长期作为首选药物l用法及用量：l小剂量起始逐渐加量。初始剂量每次50 mg，每日23次。小剂量起始可以减少早期治疗开始时的烧灼感，也可以规避严重的别嘌呤醇相关的超敏反应。l23周后增至每日200400 mg，分2-3次服用；严重痛风者每日可用至600 mg。维持量成人每次100200 mg，每日23次。

16、l肾功能下降时，如Ccr60 mlmin，应减量，推荐剂量为50-100 mgd，Ccr15 mlmin禁用。別嘌呤醇l不良反应：l包括胃肠道症状、皮疹、肝功能损害、骨髓抑制等，应予监测。大约5患者不能耐受。偶有发生严重的“别嘌呤醇超敏反应综合征”。l禁忌证：l对别嘌呤醇过敏、严重肝肾功能不全和明显血细胞低下者、孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。別嘌呤醇别嘌呤醇应用中注意事项别嘌呤醇应用中注意事项1.1.HLA-BHLA-B* *58015801是引起是引起AllopurinolAllopurinol过敏反应过敏反应的高风险基因的高风险基因(OR=3.94)(OR=3.94)，汉族人携带

17、该基因，汉族人携带该基因型频率高，在使用前最好检测该基因。型频率高，在使用前最好检测该基因。2.Ccr15ml/min 2.Ccr1100，20 ml/min的肾功能不全患者。对于Ccr60 ml/min的成人无需减量，每日50100 mg。 作用： 通常情况下服用苯溴马隆68天SUA明显下降，降SUA强度及达标率强于别嘌呤醇，坚持服用可维持体内SUA水平达到目标值。 长期治疗年以上（平均13.5个月）可有效溶解痛风石苯溴马隆 用法及用量： 成人开始剂量为每次口服50 mg，每日一次，早餐后服用。用药13周检查血尿酸浓度，在后续治疗中，成人及14岁以上患者每日50100 mg。 注意事项： 治

18、疗期间需大量饮水以增加尿量（治疗初期饮水量不得少于15002000 ml），以促进尿酸排泄，避免排泄尿酸过多而在泌尿系统形成结石。在开始用药的前2周可酌情给予碳酸氢钠，使患者尿液的pH调节在6.26.9之间。定期测量尿液的酸碱度。苯溴马隆 不良反应： 可能出现胃肠不适、腹泻、皮疹等，较为少见。罕见肝功能损害，国外报道发生率为1/17000。 禁忌证： 对本品中任何成分过敏者。严重肾功能损害者（肾小球滤过率低于20 ml/min）及患有严重肾结石的患者。孕妇、有可能怀孕妇女以及哺乳期妇女禁用。1.治疗前治疗前2周应大量饮水（每日饮水量周应大量饮水（每日饮水量1.5升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预

19、防尿升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿路结石；路结石；2. 严重肾结石患者禁用；严重肾结石患者禁用；3. 血肌酐水平血肌酐水平356umol/L或内生肌酐清除或内生肌酐清除 率率20ml/min时禁用；时禁用；4.肾积水、多囊肾、海绵肾肾积水、多囊肾、海绵肾 等导致等导致尿液排尿液排出障碍的疾病出障碍的疾病禁用；禁用；5.嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧嘌呤代谢酶的异常、血液病或体重急剧 下降引起的下降引起的尿酸大量产生或过度排泄尿酸大量产生或过度排泄时时相对禁忌。相对禁忌。苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆应用中注意事项苯溴马隆苯溴马隆作用部位作用部位立加利仙众多指南推荐立加利仙用于轻中度肾

20、功能不全患者立加利仙用于轻中度肾功能不全患者 EULAR BSR&BHPR台湾指南台湾指南2013年内分泌中国专家共识2014欧洲多国痛风诊治指南中国原发性痛风诊疗指南 2004年1月1日至2013年12月31日，国家药品不良反应监测数据库中收到苯溴马隆药品不良反应/事件报告533例，不良反应/事件主要为胃肠系统损害、皮肤及其附件损害、全身性损害、肝胆系统损害、泌尿系统损害等。 一、严重病例报告情况 苯溴马隆严重药品不良反应/事件报告23例，占该药品整体报告的4.31%，不良反应主要表现为肝功能异常8例次，肝细胞损害3例次，肾功能损害3例次等。 二、肝损害病例报告情况 533例报告中涉

21、及肝损害报告例报告中涉及肝损害报告28例（占例（占5.25%），），不良反应表现主要为肝功能异常14例次、肝细胞损害9例次，肝酶升高2例次、肝炎2例次、谷丙转氨酶升高2例次、谷草转氨酶升高1例次、肝区疼痛1例次。 1、用药人群： 28名患者，男性26人，女性2人；平均年龄59.5514.84岁，45岁以下7例，45-64岁11例，65岁及以上9例，年龄不详1例。 2、用药情况分析 1）用法用量： 28例患者均为口服用药，26例用药剂量在用药说明书规定范围，50mg /次，1次/日；仅2例为超说明书用药，分别为100mg/次和150mg/次。 2）用药时间： 用药10天以内的14例，11-30天

22、7例，30天以上7例，多数肝损害病例（75%）报告发生于用药1个月之内。 3）合并用药： 28例肝损害报告中有10例存在合并用药并用药物主要涉及秋水仙碱、别嘌醇 、洛芬待因、吲哚美辛、泼尼松、甲氨蝶呤、辛伐他汀、阿托伐他汀、来氟米特、甲磺酸倍他司汀、尿毒清颗粒、肾石通颗粒等。在这些并用药物中，别嘌醇、吲哚美辛、辛伐他汀、阿托伐他汀、来氟米特、尿毒清颗粒、肾石通颗粒亦存在肝损害风险。 3、肝损害程度 根据国家药品不良反应监测中心制定的肝损害药品不良反应判定评价标准（轻度肝损害：ALT异常伴1ULNTB5ULN，病人无症状或仅有轻微症状；重度肝损害：ALT10ULN，伴5ULNTB10ULN，病人

23、出现明显肝损害症状和体征），对28例肝损害病例进行了分类，轻度肝损害16例，重度肝损害3例，无法分级的9例，无肝衰竭病例。丙磺舒 用法及用量： 成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根据临床表现及血和尿尿酸水平调整药物用量，原则上以最小有效量维持。 注意事项： 不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应保持摄入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和尿pH值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。丙磺舒 禁忌证： 对本品及磺胺类药过敏者。肝肾功能不全者。伴有肿瘤的高

24、尿酸血症者，或使用细胞毒的抗癌药、放射治疗患者，均不宜使用本品，因可引起急性肾病。有尿酸结石的患者属于相对禁忌证。也不推荐儿童、老年人、消化性溃疡者使用。痛风性关节炎急性发作症状尚未控制时不用本品。如在本品治疗期间有急性发作，可继续应用原来的用量，同时给予秋水仙碱或其他非甾体抗炎药治疗。尿酸酶（uricase） 尿酸酶可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。 生物合成的尿酸氧化酶主要有： 重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉针剂，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者； 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶（PEG-uricase），静脉注射使用。二者均有快速、强力

25、降低SUA的疗效，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者； 培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。兼有促尿酸排泄的药物兼有促尿酸排泄的药物氯沙坦氯沙坦在降压的同时，在降压的同时，可促进尿酸排可促进尿酸排泄泄，使血尿泄泄，使血尿酸进一步下降酸进一步下降 7-15%7-15%非诺贝特非诺贝特在降甘油三在降甘油三酯的同时酯的同时,可可促进尿酸排促进尿酸排泄，使血尿泄，使血尿酸进一步降酸进一步降 15-30%阿托伐他汀阿托伐他汀在降胆固醇和甘油在降

26、胆固醇和甘油三酯同时三酯同时, ,可促进可促进尿酸排泄，使血尿尿酸排泄，使血尿酸进一步下降酸进一步下降 610%610% 联合治疗 单药治疗不能使SUA控制达标，则可以考虑联合治疗。 即XOI与促尿酸排泄的药物联合，同时其他排尿酸药物也可以作为合理补充（在适应证下应用），如氯沙坦、非诺贝特等。 氯沙坦、非诺贝特可以辅助降低痛风患者的尿酸水平。高血压患者伴血尿酸增高，选用氯沙坦抗高血压的同时，亦能降低血尿酸；另外，氯沙坦治疗合并血尿酸升高的慢性心功不全患者可使血尿酸下降。非诺贝特可作为治疗高甘油三酯血症伴高尿酸血症的首选。 如果仍不能达标，还可以联合培戈洛酶。降尿酸药物治疗起点及治疗目标降尿酸药物治疗起点及治疗目标56789有心血管危险有心血管危险因素或因素或心血管疾病或代谢性心血管疾病或代谢性疾病疾病，开始开始治疗治疗所有对象所有对象开始治疗开始治疗初级治疗目标初级治疗