肺癌的免疫靶向治疗蔡兴东

1、会计学1肺癌的免疫靶向治疗蔡兴东肺癌的免疫靶向治疗蔡兴东第1页/共69页经过上述经过上述治疗后，治疗后，肿瘤爆发肿瘤爆发性进展性进展第2页/共69页下一步怎么下一步怎么办？办？手术？手术？化疗？化疗？PS=3放疗？放疗？放疗后病变进展放疗后病变进展分子靶向治疗？分子靶向治疗？颈部淋巴结转移灶颈部淋巴结转移灶EGFR，ALK，KRAS均为野生型均为野生型免疫靶向治疗？免疫靶向治疗？手术？手术？第3页/共69页第4页/共69页詹姆斯阿利森（法国）CTLA-41987年发现邓列明教授 （中国）PD-L11999年发现第5页/共69页第6页/共69页第7页/共69页DrugAbst.NoAbstrac

2、t TitleNivolumabLBA109Phase III, Randomized Trial (CheckMate 057) of Nivolumab (NIVO) Versus Docetaxel (DOC) in Advanced Non-Squamous (non-SQ) Cell Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)8009A Phase III Study (CheckMate 017) of Nivolumab (Anti-Programmed Death-1) vs Docetaxel in Previously Treated Advanc

3、ed or Metastatic Squamous (SQ) Cell Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)8027Phase II studies of nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients with advanced squamous (sq) or nonsquamous (non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC)Pembrolizumab8011Phase I Study of Pembrolizumab Plus Ipilimumab

4、as Second-Line Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: KEYNOTE-021 Cohort D8031Pembrolizumab (pembro; MK-3475) plus platinum doublet chemotherapy (PDC) as front-line therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): KEYNOTE-021 Cohorts A and CTPS8103KEYNOTE-024: Phase III trial of pe

5、mbrolizumab (MK-3475) vs platinum-based chemotherapy as first-line therapy for patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) that expresses programmed cell death ligand 1 (PD-L1).第8页/共69页第9页/共69页Anti-PD-L1Anti-PD-L1Anti-PD1Anti-PD1PD-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2Tumour cellPD-L1XB7.1MacrophageP

6、D-1PD-1B7.1XPD-L1PD-L2Tumour cellPD-L1XB7.1Macrophage阻断了PD-L2/PD-1 作用，影响免疫稳态，可能增加自身免疫反应风险抗PD-L1 可以阻断肿瘤细胞与PD-1及B7.1之间的共抑制信号，避免T细胞活性的下降1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al. 20113. Yang, et al. 2011; 4. Brahmer, et al. 2012保留 PD-L2/PD-1 作用，减少对免疫稳态的影响，可以防止自身免疫反应的发生，特别是在肺抗PD-1阻断肿瘤细胞核PD-1之间的共抑制信好，保留肿瘤

7、细胞核B7.1之间的作用第10页/共69页第11页/共69页IIIb/IV期期 鳞状鳞状NSCLC既往接受过既往接受过1次含铂双次含铂双药化疗药化疗ECOG PS 0-1对治疗前的肿瘤标本（对治疗前的肿瘤标本（档案标本或新鲜标本）档案标本或新鲜标本）进行进行PD-L1分析分析N=272NivolumabNivolumab3mg/kg IVgtt Q2W3mg/kg IVgtt Q2WN=135N=135多西他赛多西他赛75mg/m75mg/m2 2 IVgtt Q3W IVgtt Q3WN=137N=137PD或不可耐受的毒性或不可耐受的毒性ASCO 2015. Abs. 8009.ASCO

8、2015. Abs. 8009.第12页/共69页ASCO 2015. Abs. 8009.ASCO 2015. Abs. 8009.第13页/共69页ASCO 2015. Abs. 8009.ASCO 2015. Abs. 8009.次要终点第14页/共69页NivolumabN=135多西他赛N=137ORR，%（95% CI）20（14,28）9（5,15）P值0.0083最佳缓解，% CR PR SD PD 无法判断11929411009343522中位DOR，月（范围）NR（2.9,21+）8.4（1.4+.15+）中位TTR，月（范围）2.2（1.6,12）2.1（1.8,9.5）

9、ASCO 2015. Abs. 8009.ASCO 2015. Abs. 8009.次要终点第15页/共69页ASCO 2015. Abs. 8009.ASCO 2015. Abs. 8009.第16页/共69页ASCO 2015. Abs. 8009.ASCO 2015. Abs. 8009.第17页/共69页Nivolumabn=131多西他赛n=129任何级别3-4级任何级别3-4级内分泌系统，% 甲减44000000胃肠道系统，% 腹痛 肠炎88110120200220肝脏，% ALT升高 AST升高222000211111肺脏，% 肺炎 肺浸润 间质性肺病55101100100100

10、00肾脏，% 血肌酐上升 间质性肾炎331101220000皮肤，%9092过敏/输液反应，% 过敏 输液相关反应101000221111ASCO 2015. Abs. 8009ASCO 2015. Abs. 8009. .第18页/共69页ASCO 2015. Abs. 8009.ASCO 2015. Abs. 8009.第19页/共69页第20页/共69页入组标准： B/期 non-SQ NSCLC 治疗前的（存档的或近期的）肿瘤标本来检测PD-L1 ECOG PS 0-1 既往1种含铂化疗失败 允许既往维持治疗a 允许既往TKI治疗（ALK重排或EGFR突变）N=582Nivolumab

11、 3mg/kg iv q2w直到疾病进展 或不可耐受的毒性N=292多西他赛 75mg/m2 q3w直到疾病进展 或不可耐受的毒性N=290随机分组 1：1主要终点： - OS次要终点：- ORR b- PFS b- 安全性- 根据PD-L1表达的疗效- 生活质量（LCSS）患者根据既往维持治疗和治疗线数分层（二线 vs 三线）PD-L1表达利用Dako/BMS自动化IHC分析14，15a 维持治疗包括培美曲塞，贝伐单抗，或厄洛替尼；b 由研究者评估的RECISTv1.1标准第21页/共69页第22页/共69页Nivolumab (n=292)多西他赛 (n=290)ORR(95%CI)19%

12、(15, 24)12%(9, 17)Odds Ratio (95%CI)P value a1.72(1.1, 2.6)0.0246最佳总体缓解，% CR PR SD PD 无法确定118254411112422916中位缓解持续时间 b，月(范围)2.1(1.2, 8.6)2.6(1.4, 6.3)中位缓解持续时间，月(范围)17.2(1.8, 22.6+)5.6(1.2, 15.2+)持续缓解 c，%521471例（24%）接受Nivolumab治疗的患者在RECIST标准进展后继续治疗16例患者在治疗观察中无规定性的获益（不包括最佳总体缓解）a two-sided stratified C

13、ochran Mantel Haenszel test; b 包括所有有效者(Nivolumab, n=56, 多西他赛, n=36); 持续缓解在末次肿瘤评估后和审查期之前。+代表审查过的值。第23页/共69页没有疗效的患者，恶化很快没有疗效的患者，恶化很快有效的患者，起效慢，持续时间长有效的患者，起效慢，持续时间长第24页/共69页Nivolumab(n=287)多西他赛(n=268)中位给药次数6 (1, 52)4 (1, 23)相对剂量强度，90%8366继续接受治疗的患者，%150接受后续系统治疗的患者，%4250任何级别3-4级任何级别3-4级治疗相关的AE，%69108854治疗

14、相关的SAE，%752018导致治疗中断的治疗相关的AE，%54157导致死亡，%01第25页/共69页第26页/共69页第27页/共69页第28页/共69页转移性或局部晚期NSCLC(2L/3L)既往一种含铂化疗方案进展N=287分层因素 PD-L1 IC表达 (0 vs 1 vs 2 vs 3) 病理类型(鳞癌 vs 非鳞癌) 既往化疗线数 (1 vs 2)R1:1MPDL3280A1200mg iv q3w直到临床获益终止多西他赛75mg/m2 iv q3w直到疾病进展主要研究终点： 在PD-L1选择人群和ITT人群的估计OS次要研究终点： 在PD-L1选择人群和ITT人群的PFS，OR

15、R和DOR 评估安全性中期分析基于153例患者至少随访10个月第29页/共69页第30页/共69页Presented By Alexander Spira at 2015 ASCO Annual Meeting第31页/共69页第32页/共69页筛选12个月的治疗周期MEDI4736 ivQ2w(0.1, 0.3, 1, 3, 10mg/kg)Q3w(15mg/kg)随访Day-28-1+1疾病进展疾病进展后，在随访期间的患者允许重新接受MEDI4736治疗主要终点： 安全性和耐受性 抗肿瘤活性探索终点：收集组织和血浆标本 肿瘤的PD-L1表达状态(PD-L1检测方法：IHCSP263诊断检测

16、) 25例患者在治疗前后CD8+TIL的配对分析（CD28检测方法：IHCSP57检测）关键入组标准： 组织学/细胞学证实NSCLC ECOG PS 0-1 允许既往接受过抗CTLA-4治疗关键排除标准： 自身免疫疾病 既往发生严重的免疫相关性不良事件 既往接受过抗PD-1和抗PD-L1治疗第33页/共69页48%患者出现药物相关AEs，其中最常见的为： - 乏力（14%）,食欲下降（9%），恶心（8%）6%患者出现3级药物相关AEs2%患者因药物相关Aes中止试验1%（2例）患者出现1-2级肺炎第34页/共69页肿瘤自基线的最佳缓解情况根据PD-L1表达状态所有患者PD-L1+PD-L1-O

17、RR, n/N16%，32/20027%, 23/845%, 5/92DCR, n/N42%，84/20048%, 40/8438%, 35/9225%临界值定性分析第35页/共69页第36页/共69页第37页/共69页ASCO 2015. Abs. 8011.ASCO 2015. Abs. 8011.AntiAnti PD-1+Anti CTLA4PD-1+Anti CTLA4联合治疗的原理联合治疗的原理第38页/共69页ASCO 2015. Abs. 8011.ASCO 2015. Abs. 8011.入组标准：-18-75岁-组织学验证的晚期或转移性NSCLC-既往1个治疗方案，包括1个

18、含铂化疗-ECOG PS 0或1-1个可测量病灶-任何PD-L1状态-任何EGFR及ALK状态-既往未接受抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗-无自身免疫性疾病-无需要类固醇治疗的间质性肺病3+3剂量爬坡设计：-如果6例患者中，1例出现DLT，则招募12患者推荐下一阶段剂量-如果3例患者或6例患者中，2例出现DLT，则终止探索研究终点：-首要终点：前3周的DLT发生率-次要终点：总体安全性和耐受性ORR第39页/共69页ASCO 2015. Abs. 8011.ASCO 2015. Abs. 8011.第40页/共69页ASCO 2015. Abs. 8011.ASCO 2015. A

19、bs. 8011.第41页/共69页Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 1或3mg/kgN=6Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kgN=12总共N=18中位治疗时间，周（范围）29（6-54）17（3-36）20（3-54）中位给药次数（范围）10（3-18）6（2-12）5（2-18）中断治疗，n（%） 不良事件 疾病进展3（50）0（0）3（50）5（42）1（8）4（33）8（44）1（6）7（39）仍在治疗，n（%）3（50）7（58）10（56）中位随访时间，周（范围）48（43-54）23（9-36）31（9-54）ASCO 2015. Abs.

20、 8011.ASCO 2015. Abs. 8011.第42页/共69页不良事件，n（%）Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 3mg/kgN=3Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 1mg/kgN=3Pembro 2mg/kg Q3W + lpi 1mg/kgN=12总共N=18任何3（100）3（100）9（75）15（83）疲劳1（33）2（67）4（33）7（39）食欲减退2（67）0（0）2（17）4（22）肌肉疼痛1（33）0（0）2（17）3（17）瘙痒0（0）1（33）2（17）3（17）皮疹1（33）0（0）2（17）3（17）ASCO 2015. A

21、bs. 8011.ASCO 2015. Abs. 8011.第43页/共69页不良事件，n（%）总共N=18任何6（33）肾上腺功能不全（3级）1（6）自身免疫性甲状腺炎（2级）1（6）甲状腺功能减退（1级）1（6）甲状腺机能亢进（2级）1（6）斑状丘疹（3级）1（6）肌无力（2级）1（6）心肌炎（2级）1（6）肺炎（1级）1（6）甲状腺炎（2级）1（6）眼葡萄膜炎（2级）1（6）ASCO 2015. Abs. 8011.ASCO 2015. Abs. 8011.第44页/共69页Pembro 10mg/kg Q3W + lpi 1或3mg/kgN=6Pembro 2mg/kg Q3W + l

22、pi 1mg/kgN=12总共N=18ORR，n（%）95% CI3（50）12-884（33）10-657（39%）17-64DCR，n（%）95% CI6（100）54-1009（75）43-9415（83）59-96最佳缓解率，n（%） CR PR SD 6周 PD1（17）2（33）3（50）0（0）0（0）4（33）5（42）3（25）1（6）6（33）8（44）3（17）ASCO 2015. Abs. 8011.ASCO 2015. Abs. 8011.第45页/共69页ASCO 2015. Abs. 8011.ASCO 2015. Abs. 8011.第46页/共69页ASCO

23、2015. Abs. 8011.ASCO 2015. Abs. 8011.第47页/共69页ASCO 2015. Abs. 8011.ASCO 2015. Abs. 8011.第48页/共69页第49页/共69页第50页/共69页Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014第51页/共69页主要入组标准主要排除标准PS 0-1分目前或先前存在自身免疫性疾病足够的脏器功能储备曾经发生或目前存在的免疫相关不良事件未接受过任何免疫治疗（排除疫苗）；治疗线数不限合并其他抗肿瘤治疗；入组前14天内进行进行过免疫抑制治疗Anton

24、ia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014第52页/共69页Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014 截止到2015年4月15日，共入组102例受试者，接受MEDI4736联合tremelimumab治疗第53页/共69页第54页/共69页试验结果- -安全性数据小结2/22/2Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014第55页/共69页Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster Discussion Session,3014第56页/共69页Antonia SJ, et.al. 2015 ASCO, Poster D