肺栓塞抗凝老问题新选择

1、会计学1肺栓塞抗凝老问题新选择肺栓塞抗凝老问题新选择第1页/共42页1 我国我国PE负担沉重，发病率逐年增加负担沉重，发病率逐年增加2 抗凝抗凝能有效能有效降低降低PE患者的死亡和复发患者的死亡和复发风险风险NOAC为为PE抗凝提供新选择抗凝提供新选择3 利伐沙班，利伐沙班，PE患者简便有效稳妥的单药抗凝选择患者简便有效稳妥的单药抗凝选择第2页/共42页VTE流行病学数据流行病学数据1VTE的诱因分布的诱因分布2发病率, 心脏病, 1518.7发病率, 卒中, 114.3发病率, 静脉血栓栓塞症, 269死亡率, 心脏病, 105.5死亡率, 卒中, 42.3死亡率, 静脉血栓栓塞症, 32.

2、3发病率死亡率人/10万1 Aaron M, et al. Circ Res. 2016;118:1340-1347； 2 Lancet 2016; 388: 306073 2016年柳叶刀发表的一项综述2016年发表的一项美国的研究纳入全球疾病负担报告、系统性综述和近期发表的关于血栓栓塞类疾病流行病学、负担、伤残调整生命年的文献的相关数据，探索血栓栓塞类疾病的现状注：VTE，静脉血栓栓塞症无明显诱因1/350% 手术15%制动15%肿瘤20%第3页/共42页PE是是VTE最严重的表现形式最严重的表现形式，越来越，越来越引发临床关注引发临床关注1 Cardiovasc Diagn Ther 2

3、016;6(6):570-581；2 Open Access Emergency Medicine 2016:8 8795VTE：静脉血栓栓塞症；：静脉血栓栓塞症；DVT：深静脉血栓形成：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞：肺栓塞VTE包含包含DVT和和PE50%的近端的近端DVT患者同时存在患者同时存在PE280%的的PE患者存在患者存在DVT2 第4页/共42页0.000.020.040.060.080.100.120.141996199820002002200420062008发病率（%）中国中国19982008年年PE发生率发生率年份PLoS ONE 6(11): e26861第5页/共42

4、页PE存活率低存活率低1VTE复发率高复发率高2系列 1, 0d, 76.5系列 1, 7d, 71.1系列 1, 14d, 68.7系列 1, 30d, 66.8 系列 1, 90d, 62.8系列 1, 1y, 57.4 系列 1, 2y, 53.6系列 1, 5y, 47.4系列 1, 8y, 41.5发病后时间比例（%）系列 1, 2周, 2.0系列 1, 3个月, 6.4系列 1, 6个月, 8.0系列 1, 1年, 13系列 1, 5年, 23系列 1, 10年, 30比例（%）发病后时间1 J Thromb Thrombolysis (2016) 41:314；2 中华心血管病杂

5、志, 2016,44(03): 197-211.2016年J Thromb Thrombolysis的一项梅奥John AH等发表的研究回顾分析了PubMed, Medline中VTE大型研究，探索VTE的流行病学现状急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识(2015)数据如何降低如何降低PE患者的死亡率和患者的死亡率和复发率复发率，改善改善预后预后是我国乃至全球共同面临的重大健康问题是我国乃至全球共同面临的重大健康问题第6页/共42页1 我国我国PE负担沉重，发病率逐年增加负担沉重，发病率逐年增加2 抗凝抗凝能有效能有效降低降低PE患者的死亡和复发患者的死亡和复发风险风险NOAC为为PE抗凝提供新选

6、择抗凝提供新选择3 利伐沙班，利伐沙班，PE患者简便有效稳妥的单药抗凝选择患者简便有效稳妥的单药抗凝选择第7页/共42页In patients with acute PE, anticoagulation is recommended, with the objective of preventing both death and recurrent symptomatic or fatal VTE.急性急性PE患者推荐抗凝治疗，以防止早期死亡和症状性或致死性患者推荐抗凝治疗，以防止早期死亡和症状性或致死性VTE复复发发2014 ESC肺栓塞诊断和管理指南肺栓塞诊断和管理指南1 Konstan

7、tinides SV, et al. Eur Heart J. 2014 Nov 14;35(43):3033-69, 3069a-3069k.2 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组. 中华心血管病杂志. 2016;44(3):197-211.3 Clive Kearon, et al. Chest. 2016 Oct;150(4):988.给予急性肺栓塞患者抗凝治疗的目的在于预防早期死亡和给予急性肺栓塞患者抗凝治疗的目的在于预防早期死亡和VTE复发复发2015 急性肺栓塞诊断与治疗中国专家急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识共识Each of the NOACs are effective a

8、t preventing recurrent VTE without being associated with a high risk of bleeding抗凝（抗凝（NOACs）可有效预防）可有效预防VTE复发，且不增加出血风险复发，且不增加出血风险2016 ACCP静脉血栓栓塞症抗血栓治疗指南静脉血栓栓塞症抗血栓治疗指南第8页/共42页确诊确诊DVT或或PE孤立远端孤立远端DVT可逆性诱因可逆性诱因首次无诱因发作首次无诱因发作再次无诱因发作再次无诱因发作恶性肿瘤或怀孕恶性肿瘤或怀孕监测或抗凝监测或抗凝3个月个月DOAC抗凝抗凝3个月个月DOAC抗凝抗凝3个月个月定期评估抗凝治疗的获益风

9、险比定期评估抗凝治疗的获益风险比出血风险大于出血风险大于VTE复发风险复发风险VTE复发风险复发风险大于出血风险大于出血风险停止抗凝停止抗凝延长抗凝延长抗凝LMWH抗凝抗凝抗凝降低抗凝降低80%90%的的VTE再发再发风险，年大出血风险约为风险，年大出血风险约为1%3%Lancet 2016; 388: 306073注：DOAC，直接口服抗凝药物第9页/共42页1 Steven B，et al. Adv Ther 2010;27(9):623-633.2 Witt DM, et al. J Thromb Haemost. 2010;8(4):744-9.* INR稳定在2.0-3.0且持续24

10、小时后停用低分子肝素*PE传统抗凝方案传统抗凝方案*第10页/共42页u出院前，出院前，60.1%的患者的患者INR3.0，仅，仅30%患者患者INR达标达标u 回顾性分析我国两大城市中两家三甲医院的住院电子病历数据回顾性分析我国两大城市中两家三甲医院的住院电子病历数据(共包括共包括190万患者数据万患者数据)，纳入，纳入2010年年1月至月至2013年年6月间的月间的1047例例VTE相关住院患者，对相关住院患者，对369例采用华法林治疗的患者进行分析，其中例采用华法林治疗的患者进行分析，其中90.8%的患者住院期间至少有一次的患者住院期间至少有一次INR检测检测Wu EQ, et al.

11、Pharmacoeconomics. 2014;32(3):305-13.系列 1, INR 2-3, 30, 30%系列 1, INR 3, 9.9, 10%INR 2-3INR 360.1%60.1%30.0%9.9%9.9%INR3.0出血或死亡出血或死亡风险增加风险增加抗凝需要高效安全抗凝需要高效安全第11页/共42页Thromb Res. 2010 Dec;126(6):481-5.比例, 出院时INR达标, 48.8%, 49%比例, 出院时INR未达标, 51.2%, 51%患者比例（%）出院时INR达标出院时INR未达标所有所有PE患者平均患者平均INR达标时间为达标时间为9.

12、66.5天天与出院时与出院时INR达标达标PE患者患者相比相比，51.2%的的未未达标患者更年轻，病情较轻，住院时间更短达标患者更年轻，病情较轻，住院时间更短，达标需要时间更长，达标需要时间更长PE患者患者INR首次达标后随访首次达标后随访3个月的个月的INR监测监测过程中过程中，64%至少有至少有1次次INR2.0，而出现，而出现INR不达标时，临床并不重启不达标时，临床并不重启LMWH治疗治疗第12页/共42页临床需要临床需要更更 简便简便 高效高效 安全安全 的抗凝的抗凝 简便（无需监测简便（无需监测INR，依从性更好），依从性更好） 高效（疗效稳定）高效（疗效稳定） 安全（更低出血风险

13、）安全（更低出血风险）第13页/共42页全面比较全面比较达比加群达比加群 vs. VKA依度沙班依度沙班 vs. VKA利伐沙班利伐沙班 vs. LMWH + VKAACCP 10不合并肿瘤的不合并肿瘤的DVT或或PE患者患者，长期（个月）抗凝长期（个月）抗凝，建议建议使用使用NOAC，优于，优于VKA。（。（Grade 2B）CHEST 2016; 149(2):315-352第14页/共42页1 我国我国PE负担沉重，发病率逐年增加负担沉重，发病率逐年增加2 抗凝抗凝能有效能有效降低降低PE患者的死亡和复发患者的死亡和复发风险风险NOAC为为PE抗凝提供新选择抗凝提供新选择3 利伐沙班，利

14、伐沙班，PE患者简便有效稳妥的单药抗凝选择患者简便有效稳妥的单药抗凝选择第15页/共42页利伐沙班: 全球第一个口服直接Xa因子抑制剂Mantha S,et al.Clin Pharmacol Ther.2013;93(1):68-77.u 口服，生物利用度高u 快速起效u 治疗窗宽，无需监测INRu 食物药物相互作用少第16页/共42页a 自基线变化（ng/ml 依诺肝素）b 依诺肝素40mgc 拜瑞妥10mgKubitza D. et al. Clin Pharmacol Drug Dev. 2013;2(3):2707.u 拜瑞妥拜瑞妥无需注射无需注射第17页/共42页IV期临床期临床I

15、II期临床期临床真实世界真实世界纳入纳入10%DVT合并合并PE患者患者纳入纳入87.8%PE患者患者REMOTREMOTE EV V第18页/共42页EINSTEINPE Investigators, Bller HR, et al. N Engl J Med 2012; 366:1287-97.随机、开放标签、事件驱动的非劣效试验随机、开放标签、事件驱动的非劣效试验主要主要疗效终点：症状性复发性静脉血栓栓塞疗效终点：症状性复发性静脉血栓栓塞症（症（VTE）主要安全性终点：严重出血或临床相关的非严重出血主要安全性终点：严重出血或临床相关的非严重出血15 mg BID利伐沙班第1天第21天依诺

16、肝素 BID 至少5天，后接 VKA目标 INR 2.5 (INR 范围23)急性症状性肺栓塞急性症状性肺栓塞、伴有或不伴有深、伴有或不伴有深静脉血栓形成患者静脉血栓形成患者20 mg ODN=4,83230-天观察期天观察期利伐沙班R预定疗程 3, 6 或 12 月Oral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary EmbolismOral Rivaroxaban for the Treatment of Symptomatic Pulmonary Embolism口服利伐沙班用于治疗症状性肺栓塞的研究口服利伐沙班用于治疗症

17、状性肺栓塞的研究第19页/共42页EINSTEINPE Investigators, Bller HR, et al. N Engl J Med 2012; 366:1287-97.3.02.52.01.51.00.00.50306090120150180210240270300330360累积事件发生率(%)至事件发生的时间 (天)利伐沙班组N=2419依诺肝素/VKA组N=2413 HR=1.12；P=0.003 (非非劣劣效性效性)风险患者数风险患者数利伐沙班组利伐沙班组2419235023212303218021672063837794785757725672依诺肝素依诺肝素/VKA组

18、组2413231622952273215521462050835787772746722675ITT人群第20页/共42页EINSTEINPE Investigators, Bller HR, et al. N Engl J Med 2012; 366:1287-97. Supplementary Appendix.利伐沙班组利伐沙班组依诺肝素依诺肝素/VKA组组HR (95% CI)n/N(%)n/N(%)总体人群50/2419(2.1)44/2413(1.8)年龄75 岁11/441(2.5)13/402(3.2)体重70 kg17/653(2.6)10/621(1.6)7090 kg20

19、/1081(1.9)24/1119(2.1)90 kg13/683(1.9)10/672(1.5)肌酐清除率80 ml/min30/1555(1.9)22/1617(1.4)5080 ml/min12/637(1.9)16/593(2.7)50 ml/min7/211(3.3)5/193(2.6)有心脏病9/428(2.1)10/374(2.7)ITT人群利伐沙班更优利伐沙班更优依诺肝素依诺肝素/VKA更优更优0.11 110第21页/共42页EINSTEINPE Investigators, Bller HR, et al. N Engl J Med 2012; 366:1287-97. 3

20、.02.52.01.51.00.00.50306090120150180210240270300330360累积事件发生率(%)至事件发作的时间 (天)利伐沙班N=2412依诺肝素/VKAN=2405 风险患者数风险患者数利伐沙班组利伐沙班组2412228122482156209120631317761735700669659350依诺肝素依诺肝素/VKA组组2405227022242116206320361176746719680658642278安全性评估人群HR=0.49（95%CI 0.31-0.79）；）；P=0.003第22页/共42页对EINSTEIN DVT和EINSTEIN

21、PE这两项设计完全一致的随机、开放性、事件驱动、非劣效性研究进行汇总分析，共包括全球的8282例急性DVT或急性肺栓塞患者，其中中国亚组为439例患者。主要疗效终点为VTE复发率，主要安全性终点为大出血或临床相关非大出血3.23.2VTE复发率(%)u拜瑞妥拜瑞妥VTE复发率与传统抗凝方案相当复发率与传统抗凝方案相当HR=1.04; 95%CI (0.36-3.0)Wang Y, et al. Thromb J. 2013 Dec 16;11(1):25.拜瑞妥治疗PE适应症在中国尚未获批症状性VTE, 依诺肝素/VKA, 2.3症状性VTE, 利伐沙班, 0大出血发生率(%)u拜瑞妥拜瑞妥组

22、无大出血事件发生组无大出血事件发生中国亚组中国亚组 n=439第23页/共42页IV期临床期临床III期临床期临床真实世界真实世界纳入纳入10%DVT合并合并PE患者患者纳入纳入87.8%PE患者患者REMOTREMOTE EV VAgeno W, et al. Lancet Haematol. 2016;3(1):e12-21. 第24页/共42页研究者在首次访视、1个月时及之后的每个季度访视一次最终评估利伐沙班 3 个月 标准方案抗凝，如LMWH/磺达肝癸钠，桥接VKA；或胃肠外给药抗凝 3个月抗凝药物的种类、剂量和疗程, 均由主诊医师决定(治疗结束后1个月)主要主要终点终点： 大出血事件

23、 症状性复发性VTE 全因死亡次要终点：次要终点： 主要心血管不良事件 患者报告的治疗满意度 医疗资源利用度 药物转换或停药的原因 不良事件入选标准：入选标准： 男性或女性、年龄18岁急性DVT*患者，具有长期抗凝( 3个月)指征 随着利伐沙班PE治疗适应症获批，DVT合并合并PE的患者允许纳入该研究排除标准：排除标准： 单纯PE患者 其他排除标准与当地产品信息一致Ageno W, et al. Lancet Haematol. 2016;3(1):e12-21. 第25页/共42页Rivaroxaban, 大出血* (19/2505), 0.8Rivaroxaban, VTE复发* (36/

24、2505), 1.4利伐沙班XALIA研究21 N Engl J Med 2012;366:1287-97.2 Ageno W, et al. Lancet Haematol. 2016;3(1):e12-21. Rivaroxaban , 大出血(26/2412), 1.1Rivaroxaban , VTE复发(44/2419), 2.1事件发生率 (%)利伐沙班EINSTEIN-PE研究研究1患者特征57.9年龄 (岁)57.354.1%男性54.5%18.8%既往VTE/血栓栓塞24.1%4.7%基线时伴活动性肿瘤5.6%5.7%已知患有易栓症6.0%第26页/共42页分析组住院时长(平

25、均住院天数，天)风险比 (95% CI)*利伐沙班标准抗凝治疗倾向性评分调整前4.87.5倾向性评分调整后5.07.7Unadjusted Adjusted, 0.6Unadjusted Adjusted, 0.6利伐沙班更优利伐沙班更优标准治疗更优标准治疗更优*仅计算了住院患者的平均住院时间； 基于对数转换的数据方差分析Ageno W, et al. Lancet Haematol. 2016;3(1):e12-21. 第27页/共42页IV期临床期临床III期临床期临床真实世界真实世界纳入纳入10%DVT合并合并PE患者患者纳入纳入87.8%PE患者患者REMOTREMOTE EV VIn

26、ternational Journal of Cardiology 226 (2017):103109.第28页/共42页VTE再发、大出血再发、大出血、临床相关非大出血临床相关非大出血和全因死亡组成和全因死亡组成的的复合终点复合终点65%International Journal of Cardiology 226 (2017):103109.REMOTEV：在症状性：在症状性VTE人群中，与传统抗凝相比人群中，与传统抗凝相比第29页/共42页Rivaroxaban , 大出血(26/2412), 1.1Rivaroxaban , VTE复发(44/2419), 2.1Rivaroxaban

27、, 大出血* (3/280), 1.1Rivaroxaban, VTE复发* (4/280), 1.4患者特征57.9年龄 (岁)62.254.1%男性49.0%18.8%既往VTE/血栓栓塞29.2%4.7%基线时伴活动性肿瘤2.6%5.7%已知患有易栓症4.2%事件发生率 (%)利伐沙班EINSTEIN-PE研究研究1利伐沙班REMOTEV研究研究21 N Engl J Med 2012;366:1287-97.2 International Journal of Cardiology 226 (2017):103109.*ITT人群第30页/共42页Thrombosis Research

28、 135 (2015):281288.Cano SJ, et al. Health Qual Life Outcomes 2012;10:120.治疗治疗负担负担满意度满意度*平均治疗满意度评分时间（月）*ACTS：The Anti-Clot Treatment Scale，抗血凝块治疗量表（ACTS）包括15个问题，评估患者对他们的抗凝药治疗的满意度，并强调对日常活动、临床获益和总体负担的影响。ACTS负担量表评估项目包括：出血/剧烈运动，出血/日常活动，瘀伤，避免其他药物，麻烦/每日，麻烦/偶尔，治疗难以依从，治疗耗时，担忧，沮丧，负担。ACTS获益量表评估项目包括：自信程度，放心程度、满

29、意程度。第31页/共42页Thrombosis Research 135 (2015) :281288.治疗治疗获益获益满意满意度度*（改善生活程度和对治疗的信任程度）（改善生活程度和对治疗的信任程度）平均治疗满意度评分时间（月）P均均0.05*ACTS：The Anti-Clot Treatment Scale，抗血凝块治疗量表（ACTS）包括15个问题，评估患者对他们的抗凝药治疗的满意度，并强调对日常活动、临床获益和总体负担的影响。ACTS负担量表评估项目包括：出血/剧烈运动，出血/日常活动，瘀伤，避免其他药物，麻烦/每日，麻烦/偶尔，治疗难以依从，治疗耗时，担忧，沮丧，负担。ACTS获益

30、量表评估项目包括：自信程度，放心程度、满意程度。第32页/共42页NOACs，如，如利伐沙利伐沙班班，作为，作为非非肿瘤肿瘤VTE（DVT 或或 PE）患者）患者初始和初始和长期长期抗凝的抗凝的首选首选2016 ACCP静脉血栓栓塞症抗血栓治疗指南静脉血栓栓塞症抗血栓治疗指南急性肺栓塞患者使用急性肺栓塞患者使用口服口服抗凝药（抗凝药（NOAC或或VKA）治疗，如）治疗，如利伐沙班利伐沙班，以预防早期死亡和，以预防早期死亡和VTE复发复发2015 急性肺栓塞诊断与治疗中国专家急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识共识1 Clive Kearon, et al. Chest. 2016 Oct;150(

31、4):988.2 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组. 中华心血管病杂志. 2016;44(3):197-211.第33页/共42页注射抗凝注射抗凝VKA达比加群达比加群利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班急性期（诊断后急性期（诊断后510天天）维持期（维持期（3-6个月）个月）延长期（维持期以后）延长期（维持期以后）Lancet 2016; 388: 306073*2016年柳叶刀发表的一项综述指出，年柳叶刀发表的一项综述指出，DVE和和PE的抗凝治疗可分为三期的抗凝治疗可分为三期第34页/共42页风险持续期起始高风险期自诊断之日起前3周，15mg bid#3周之后，20mg

32、qd # *#拜瑞妥 15 mg 20 mg须与食物同服*对于中度肾功能损害患者，如果评估患者的出血风险大于VTE复发风险，3周之后剂量应调整为15mg qd；重度肾功能损害患者应避免使用拜瑞妥； bid：每日2次；qd：每日1次拜瑞妥说明书第35页/共42页PE出血风险n指南一致推荐利伐沙班用于PE患者抗凝治疗n利伐沙班PE全程单药抗凝，简便有效稳妥的选择第36页/共42页第37页/共42页确诊确诊DVT或或PE孤立远端孤立远端DVT可逆性诱因可逆性诱因首次无诱因发作首次无诱因发作再次无诱因发作再次无诱因发作恶性肿瘤或怀孕恶性肿瘤或怀孕监测或抗凝监测或抗凝3个月个月DOAC抗凝抗凝3个月个月DOAC抗凝抗凝3个月个月定期评估抗凝治疗的获益风险比定期评估抗凝治疗的获益风险比出血风险大于出血风险大于VTE复发风险复发风险VTE复发风险复发风险大于出血风险大于出血风险停止抗凝停止抗凝延长抗凝延长抗凝LMWH抗凝抗凝抗凝降低抗凝降低80%90%的的VTE再发再发风险，年大出血风险约为风险，年大出血风险约为1%3%Lancet 2016; 388: 306073注：DOAC，直接口服抗凝药物第38页/共42页确诊确诊DVT或或PE孤立远端孤立远端DVT可逆性诱因可逆性诱因首次无诱因发作首次无诱因发作再次无诱因发作再次无诱因发作恶性肿瘤或怀孕恶性肿瘤或怀