甲状腺功能异常与不孕

1、甲状腺功能异常与不孕概 述 甲状腺是调节机体代谢的重要内分泌器官，影响包括女性的生殖腺等器官，干扰人类的生殖生理，减少受孕的机会，且对妊娠的结局不利 甲状腺功能异常在生育年龄人群中很常见，女性发病率约为男性的4 - 5倍 甲状腺功能异常的妇女易发生月经紊乱、不孕和妊娠并发症，可能对后代健康产生长期的影响概 述 甲状腺功能是由下丘脑-垂体-甲状腺相互作用而调节 甲状腺通过分泌甲状腺素（thyroxine）发挥作用 腺垂体分泌促甲状腺素（thyroid-stimulating hormone, TSH）促进甲状腺的分泌功能，TSH与FSH、LH的化学结构相似，都是糖蛋白 TSH的分泌受下丘脑分泌的

2、促甲状腺素释放激素（thyrotropin-releasing hormone, TRH）的调节甲状腺素对卵巢功能的影响 甲状腺素直接影响雌激素的代谢，是卵巢甾体激素合成分解和转化过程中不可缺少的重要因素 小鼠和人类卵母细胞内均已发现特异性的T3结合域，说明T3可以直接作用于卵母细胞而对其功能进行调控 甲状腺素通过垂体Gn调节卵巢功能 少量的甲状腺素促进LH的分泌，适量的甲状腺素维持垂体与性腺功能的平衡，而大剂量甲状腺素抑制Gn的分泌-Poppe K, et al. Clin Endocrinol. 2007甲状腺素对卵巢功能的影响 甲状腺对卵巢有直接抑制作用，降低卵巢对Gn的反应 甲状腺素使

3、SHBG增加，影响循环血中的性激素活性 无论甲状腺功能亢进或减退，都可引发不孕或流产无论甲状腺功能亢进或减退，都可引发不孕或流产相关指南 母体甲状腺激素对胎儿的脑发育有重要影响 近十年来成为各个学科的研究热点，十余个大样本的研究结果得到发表 国外有相关指南的颁布2007年妊娠和产后甲状腺功能异常的处理：内分泌学会临床实践指南 2011年妊娠和产后甲状腺疾病诊断和处理：美国甲状腺学会指南（ATA）妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值 指南推荐的正常值 ATA（American Thyroid Association Guideline，2011） 早孕期：TSH 0.1-2.5 mIU/L; 中孕期

4、：TSH 0.2-3.0 mIU/L 晚孕期：TSH 0.3-3.0 mIU/Lu本医院或者地区建立的妊娠期正常值（推荐）： 国内目前报告的妊娠期TSH正常值高于ATA提出的正常值。 同一种测定方法，不同公司实际的测定值也存在较大差异。 TSH值还受到碘摄入量的影响。甲状腺功能减退与不孕甲状腺功能减退 甲状腺功能减退是由于甲状腺激素分泌不足引起的综合症侯群 育龄期妇女甲状腺功能减退的患病率约为2%-4%，发病率随着年龄增加而升高，其中自身免疫性甲状腺疾病（AITD）及亚临床甲减（ subclinical hypothyroidism，SCH）是引起甲状腺功能减退的最主要原因，其次是甲亢的过度治

5、疗-Bjoro T, et al. Eur J Endocrinol. 2000甲状腺功能减退的病因 甲减的常见病因 先天性甲减 先天性无甲状腺、甲状腺激素合成缺陷、甲状腺激素运转缺陷、甲状腺激素先天性抵抗 后天性甲减 碘缺乏和地方甲状腺肿、药物性抑制、手术和放射性损伤、甲状腺炎、继发性甲状腺功能低下甲状腺功能减退的临床表现 甲减的临床表现 畏寒、乏力、脱发、体重增加、月经失调、性功能减退、不孕、少汗、食欲减退等甲状腺功能减退与不孕（1） 甲状腺功能减退常伴有 生殖功能的失常、黄体功能不足和不排卵、子宫内膜持续的增生状态 有排卵患者的受孕概率下降，流产率高 若因甲状腺功能不足发生继发性垂体功能

6、低下，患者不排卵，出现闭经、性欲低下等Krassas GE, et al. Clin Endocrinol. 1999甲状腺功能减退与不孕（2） 甲状腺功能减退妇女激素水平的变化 血浆SHBG结合能力下降 血浆总睾酮及雌二醇水平下降，游离水平升高 Gn水平正常，但LH对GnRH刺激不反应或反应迟钝 PRL分泌增加Gordon GG, et al. Bull NY Acad Med.1997MarinoM, et al. Endocrinology. 2006甲状腺功能减退与不孕（3） 甲状腺功能减退妇女月经失调 甲减妇女月经失调患病率（68%）显著高于健康妇女（12%） 表现为月经稀发及闭经、

7、月经频发及经量增多等-Joshi JV, et al. J Postgrad Med. 1993-Krassas GE, et al. Clin Endocrinol. 1999甲状腺功能减退与不孕（4） 关于甲状腺功能减退妇女中不孕症患病率的研究极少，且大多是甲状腺功能减退妇女中不孕症的现况调查，或者是不孕症患者中特定人群的甲状腺功能调查 Joshi等学者报道了不同人群的妊娠情况，发现甲状腺功能减退、甲状腺功能正常伴甲状腺肿以及健康妇女的不孕症患病率分别为6%、5%和2.4%-Joshi JV, et al. J Postgrad Med. 1993甲状腺功能减退与不孕（5）另有学者分析了2

8、99例不孕妇女的甲状腺功能，发现其中4%有TSH异常升高，3.3%存在显性甲状腺功能减退按照不孕的病因将研究对象分为4组，分别计算每一组中TSH异常升高者所占的比例排卵功能障碍组（6.3%）特发性不孕组（4.8%）输卵管因素组（2.6%）子宫内膜异位组（0%）4组间显性甲状腺功能减退的发生率并无统计学差异-Arojoki M, et al. Gynecol Endocrinol. 2000甲状腺功能减退与不孕（6） 在临床实践中，很多显性甲状腺功能减退在赴不孕门诊就诊之前就已经被发现，给予甲状腺功能减退患者L-T4口服治疗后，患者甲状腺功能恢复正常，继而PRL和LH水平恢复正常，月经紊乱得以纠

9、正，自然受孕机率增加 鉴于甲状腺功能减退与排卵功能的潜在联系，排卵功能障碍的妇女应筛查甲状腺疾病甲减合并不孕的处理 甲状腺功能减退应用甲状腺素治疗，用药宜小剂量开始 由于胎儿脑组织为T4选择性，故一般选用L-T4进行治疗，常用“优甲乐” 甲状腺功能减退继发不孕症，纠正甲状腺功能后多数恢复排卵和受孕，不能恢复排卵的可予以促排卵治疗，采用克罗米酚等方法 如受孕，维持黄体功能，预防流产的发生甲减合并不孕的处理 妊娠前发现甲减，应在TSH、FT4控制正常后再妊娠 妊娠后发现甲减，尽早用药，尤其是妊娠早期 起始剂量：TSH 2.5-5.0mu/l 50ug/d, TSH 5.0-8.0mu/l 75ug

10、/d, TSH 8.0mu/l 100ug/d，控制目标 TSH 4.2mIU/L，不孕患者中SCH患病率显著高于对照组（14% vs. 4%, P 20mIU/L ）是不孕的一个独立因素-Gerhard I, et al. Hum Reprod. 1991-Bohnet HG, et al. Lancet. 1981SCH与不孕（5） Grassia等研究了129例不孕患者（不孕原因有排卵障碍、男性因素及特发性），其中，有6例血TSH基础值大于4.5 mU/L，其中又有5例有AITD。结果发现合并TSH异常和（或）AITD者的不孕状态平均持续时间（3.8年）明显长于甲状腺正常者（2.6年）-

11、Grassia G, et al. Gynecol Endocrinol. 2001SCH与不孕（6） Raber等学者前瞻性研究283例不孕患者，其中34合并SCH , （TRH兴奋试验血TSH15mU/L诊断为SCH），L-T4治疗并随访SCH者5年。在治疗随访期怀孕的妇女中，超过25在发现怀孕时仍有SCH。那些从未达到治疗目标 （血TSH基础值小于2.5mU/L）的妇女受孕概率明显小于曾经达到上述治疗目标的妇女；且血基础TSH值异常升高的孕妇更易发生流产（不依赖于自身免疫的存在）-Raber W, et al. Hum Reprod. 2003 临床甲状腺功能减退： 左甲状腺素可以降低患

12、者的的流产率和早产率，推荐使用 亚临床甲状腺功能减退： 有文献提示临床/亚临床甲状腺功能减退、甲状腺自身免疫抗体阳性均和智商评分低下有关，故亚临床甲减合并抗体阳性患者应用左甲状腺素是临床用药的理由之一，但尚缺乏有力的证据 没有足够的证据显示必须常规使用左甲状腺素AITD与不孕 AITD与不孕（1） AITD是指机体免疫状态异常，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb），TSH受体刺激性抗体（TSAb）等甲状腺自身抗体的出现 AITD是女性最常见的自身免疫性疾病，育龄期妇女患病率约为5%-10%-Bjoro T, et al. Eur J Endocrinol. 2000AITD与不孕（2） 较多研究

13、发现AITD在不孕人群中患病率逐渐增加 1996年第一个病例对照研究发现不孕人群中AITD患病率显著高于对照组（65% vs. 7%） AITD不孕妇女早期流产率增加-Roussev RG, et al. Am J Reprod Immunol.1996AITD与不孕（3） 有一项研究为438例首次在不孕门诊就诊妇女，对照组为100例年龄匹配的生育功能正常的经产妇，Poppe等发现女方为不孕因素的妇女患AITD的相对危险度（RR）为2.25；而当不孕因素为子宫内膜异位症（EMs）时，RR显著增加（RR= 3.57），均显著高于对照组 EMs是一种免疫性疾病。-Poppe K, et al. T

14、hyroid. 2002AITD与不孕（4） Janssen等发现，AITD与多囊卵巢综合征(PCOS)所致不孕密切相关。PCOS致不孕者患AITD比例为26.9，而不患PCOS的不孕妇女AITD患病率仅8.3，此研究认为PCOS患者体内性激素比例失调与AITD发生有一定关系-Janssen OE, et al. Eur J Endocrinol. 2004甲状腺功能亢进与不孕甲状腺功能亢进 甲状腺功能亢进是由于甲状腺激素分泌过多而引起的甲状腺疾病 病因包括弥漫性毒性甲状腺肿（GD），结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤 GD是甲亢最常见的病因，约占甲亢80%-85%，普通人群患病率为1%

15、，女性显著高发（4-6:1），高发年龄为20-50岁-Jacobson DL, et al. Clin Immunol Immunopathol. 1997甲状腺功能亢进的临床表现 甲状腺功能亢进的临床表现 心悸、多汗、神经过敏、易激动、畏热、消瘦、突眼、甲状腺肿大有关甲状腺的疾病、基础代谢率高等，女性可出现月经不调和不孕 甲状腺功能亢进与不孕（1） 甲亢引起不孕的病因 感染和创伤 精神刺激：如紧张、惊恐等 遗传因素 缺碘 下丘脑-垂体肿瘤 免疫功能障碍等甲状腺功能亢进与不孕（2） 甲亢妇女激素水平的变化 血清SHBG增加，结合型雌二醇水平增加 睾酮和雄烯二酮分泌增加 雄烯二酮与雌二醇及睾酮与

16、雌二醇间转化率升高 整个月经周期中平均LH水平升高，基础FSH水平升高或不变-RidgwayEC, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1975-Zahringer S, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000甲状腺功能亢进与不孕（3） 甲亢妇女月经失调 甲亢妇女月经紊乱的患病率（22%）约为健康女性（8）的2.5倍 闭经、月经稀发、经量减少及不排卵 激素变化、营养代谢紊乱及情绪波动是引起月经失调的单独或混合因素- KrassasGE, et al. Clin Endocrinol. 1994-KrassasGE, et

17、al. Thyroid. 2005甲状腺功能亢进与不孕（4） 一项调查53例甲亢妇女的研究发现她们的不孕症患病率为5.8% 目前广泛认为重度甲亢可导致不孕，但轻、中度甲亢是否会导致不孕尚不明确- Joshi JV, et al. J Postgrad Med. 1993甲亢合并不孕的处理 控制甲亢为基础治疗 症状控制后常可自然恢复排卵和月经，不能恢复者可以促排卵治疗 如果受孕，应当继续控制病情 抗甲状腺药物的使用甲亢合并不孕的处理 妊娠期可耐受轻度甲亢，一般不用抗甲状腺药物治疗（透过胎盘影响胎儿甲状腺功能）；但病情重者，仍继续用。 剂量不宜过大，一般以维持母血TT4水平不超过正常上限的1.4倍

18、为度； 丙基硫氧嘧啶常用剂量150300mg/d，或他巴唑1530mg/d，甲亢控制后可逐渐减量； 受体阻滞剂心得安的应用，剂量1020mg，每日3次。 对于在应用抗甲状腺药物治疗中是否加用甲状腺激素的问题有争论。对甲状腺功能进行常规筛查缺乏足够证据支持，需要进行性价比研究难点-筛查的时点妊娠后由于对甲状腺素的需求增加，产前甲状腺功能检查正常者仍可以出现功能异常很多患者8-10周产检才发现甲状腺功能异常，治疗为时已晚进展一项关于TSH的临床试验2015年结束，纳入人群为孕3月内发现亚/临床甲状腺功能减退的患者，应用左甲状腺素治疗后，随访子代智商评分到5岁谢谢！谢谢！概 述 甲状腺是调节机体代谢

19、的重要内分泌器官，影响包括女性的生殖腺等器官，干扰人类的生殖生理，减少受孕的机会，且对妊娠的结局不利 甲状腺功能异常在生育年龄人群中很常见，女性发病率约为男性的4 - 5倍 甲状腺功能异常的妇女易发生月经紊乱、不孕和妊娠并发症，可能对后代健康产生长期的影响妊娠期特异的血清甲状腺指标参考值 指南推荐的正常值 ATA（American Thyroid Association Guideline，2011） 早孕期：TSH 0.1-2.5 mIU/L; 中孕期：TSH 0.2-3.0 mIU/L 晚孕期：TSH 0.3-3.0 mIU/Lu本医院或者地区建立的妊娠期正常值（推荐）： 国内目前报告的妊娠期TSH正常值高于ATA提出的正常值。 同一种测定方法，不同公司实际的测定值也存在较大差异。 TSH值还受到碘摄入量的影响。甲状腺功能减退与不孕甲状腺功能减退与不孕（4）