GMP清洁验证风险分析

1、风险分析应研究整个制药生产工艺流程及厂房中的人、机、料、法、环对清洁 工艺的影响，分析在工程建设阶段对后期设备清洗工艺的影响，同时 也逐一分析每个项目在清洁验证中的风险及制定解决措施。清洁验证 方案主要针对清洁验证风险分析未能解决的问题进一步采用验证措 施来解决，用数据来证明措施的可靠性，清洁验证方案中将描述设备 表面残留的可接受标准计算方法和干净设备规定储存时间内微生物 的限度。而清洁验证报告是在根据清洁验证方案完成后，对相关数据 进行汇总并分析，并给出最终建议。清洗和清洁验证可以从相关的工艺系统知识，污染物和设备清洗辅助 系统（例如，化学和机械特性）中进行风险评估、确认。这些系统要 进行设

2、计审核，然后根据相关的可接受标准确认，证明已经达到系统 的相关要求。在清洁验证执行的过程中，有很多影响清洁验证不成功 的因素，每个因素都存在着不同的潜在风险，必须对每个因素进行充 分的分析、评估，确保清洁验证顺利的进行，下面用鱼骨图（图2） 来表示所有的影响因素：环境 环境因素对清洁验证的影响至关重要，一个良好的环境能够保证清洁 验证顺利的进行。环境因素严重影响着清洁验证过程中的微生物残留 项目，不同级别的环境有不同的微生物和悬浮粒子要求，在进行清洁 验证之前，必须确保HVAC系统的PQ已经完成，环境的温湿度已 经符合工艺要求。特别是对清洗后的设备的储存条件，清洗后的设备 必须储存在干燥的环境

3、中，必要时增加外来的覆盖物，因为一个潮湿 的环境很容易促进微生物的滋长。清洁验证执行的过程中，需要进行 干净设备保留时间(Clean equipment hold time，CEHT)和脏设 备保留时间(Dirty equipment hold time，DEHT)的验证，而这 两个时间的验证主要是针对微生物残留限度，因为环境因素如不能有 效的控制，必定导致清洁验证的失败。方法清洁验证执行之前，必须完成与清洁验证相关的分析方法和取样方法 验证以及所有相关设备的清洗SOP。在设备清洁SOP中必须清楚的 描述 T.A.C.T(Temperature，Action,Concentration，Tim

4、e 惨数， 确保清洁规程的可操作性。人员对于参与清洁验证的相关人员，特别是与清洁验证相关设备清洁的操 作人员，必须对相关的清洗规程进行严格的培训，保证设备清洗的一 致性，必要时在清洁验证过程中可以采用不同的班组人员对设备进行 清洗，从而证明清洗SOP的耐用性。执行清洁验证的人员必须全部 通过清洁验证方案的培训，在执行过程中，尽量采用有经验的人员， 尤其是取样操作人员，必须通过回收率实验的考试，否则不允许进行 取样。为了使设备的清洗达到一定的洁净度，设备的清洗必须严格的选用清 洁剂和清洁工具，清洁剂不能采用大宗芳香型，必须采用成分单一和 制药行业允许的清洁剂，而且在清洁验证执行的过程中要测定清洁

5、剂 残留；清洁工具一定要选择没有任何脱落物质的清洁工具，重要清洁 工具的变更可能导致重新验证清洗程序。设备清洗所采用水的质量对 于最终可接受标准的制定有着很大的影响，不同的水质清洗代表着不 同洁净要求，比如，注射用水清洗一般都是在无菌制药厂房中进行， 而纯化水对设备的清洗一般都在非无菌制药厂房中进行，所以，最终 清洗水的质量好坏决定着清洁验证微生物的限度制订原则。药品生产 过程中，每个公司的每个车间都会有很多品种和剂型药品，由于在清 洁验证过程中，要耗费大量的人力和物力，我们不可能针对每个品种 都要单独的进行清洁验证，为了降低成本和将复杂的清洁验证简单化， 我们需要对车间所有的品种和剂型进行分

6、组分类，从中选择最差条件 的产品进行清洁验证。测量 清洁验证过程中涉及的所有设备的仪器仪表必须进行校验，确保获得 数据的准确性。考虑不同人员操作的差异性，取样操作应经过严格培 训并能严格遵守规程的人员进行洞时为保证样品具有较好的重现性， 取样操作应由完成回收率实验的人员进行操作。棉签使用前用取样溶 剂（水）预先清洗，以防止纤维残留在取样表面。不同材质的回收率 实验在此方案进行前必须完成，应由同一个人至少进行3次操作，应 大于或等于50%, 3次结果的RSD应不大于20% ,为确保产品的安 全性，在计算残留量时应以最低的回收值代入，即算得最大可能残留 量。对于不同材质的回收率结果进行对比，为最大

7、程度的降低污染的 风险，采取回收率最低的材质作为最终回收率。设备制药生产中，每个公司有不同的剂型，每个剂型使用的设备也各不相 同，又存在着不同的产品，在清洁验证的执行过程中，我们不可能对 每个产品的设备链进行验证，如果一个公司某剂型的产品非常多，那 么我们清洁验证的周期会很长，浪费大量的人力和物力资源。所以我 们会根据产品使用的设备链和产品的相似性对设备链进行分组验证， 对于同一类别的设备链，我们只需要选择最差条件的设备链验证，只 要最差条件设备链通过验证，那么其余的设备链也就不需要进行验证 了，大大减轻了清洁验证的负担。制药生产过程中，由于设备的种类非常多，每个设备都有不同的几何 形状，所以

8、设备取样点的选定是非常重要的，所选择的取样点必须有 很强的代表性，最终取样点结果的合格证明该设备的清洗程序是适用 的。因为在清洁验证过程中主要的目的是证明上批产品的活性成分对下 批产品没有造成污染，所以对于有些没有接触到活性成分的设备，我 们可以适当的制定其测试项目，并不是所有设备的测试项目都是一致 的。通过风险分析，应通过风险评估的方式来确定清洁验证中的取样位置。风险评价的结果将记录在清洁验证风险评估矩阵中，如下表所示：凄1清洁雉证风险评估违年序号产骷彝志£星介TDQjmgfMBSi堆也有£Ajzroibir AridHf于*SM?lOUQOE19匹辿£电化米E

9、先曲电住片Huanoe HydradilDcidFR幅干木5m»器!黜ffilU纯化木如帆班霏隼片IVriikKin? ydnlilniid#4000册卫小蛙期济i叶曲片/L梆斜水EMU)和川.n苜明也跳工阻乌5用琴海尔加讦水20UOtoo蛔1SEB.Z源调4腿息痛牛儿f3面nofki萨隔水却had也赳靴本7卡嚏生片jWlmQuodiia2iite儿率襁于干EHMU加她背朋A哇稣片（手利肝+2O0D6UW烟风险分析报告 评估小组可将上述活动形成清洁验证风险分析报告文件。一份风险分 析文件的技术价值应取决于其内容的价值及其所包含的科学知识。已 形成文件的技术评价具有形式简单的优点，并具有如下优点： 可针对一个具体的清洁验证程序和应用。可将精力集中到已知风险上并有效地利用运行经验/历史数据，从而 不必将精力浪费到实际应用中不会发生的失效/危害方面。代表了一种可非常有效地获得风险分析的知识以备现在或将来所用， 可将时间更多地花费到风