药物合成反应(第三版_闻韧)第四章 缩合反应

1、Organic Reactions for Drug Synthesis第四章第四章 缩合反应缩合反应 Condensation Reaction Organic Reactions for Drug Synthesis缩合反应：缩合反应： 两个及两个以上有机化合物通过反应形两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应反应。缩合过程常伴有小分子消除。缩合过程常伴有小分子消除。 用途：用途：形成新的碳形成新的碳-碳键或碳碳键或碳-杂键杂键本章讨论：本章讨论：具

2、有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应具有活泼氢的化合物与羰基化合物之间的缩合反应Organic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构特征之一：羰基化合物的结构特征之一：羰基羰基C=O，可以接受亲核试剂的进攻，可以接受亲核试剂的进攻，发生亲核加成反应、亲核取代反应。发生亲核加成反应、亲核取代反应。C OC OENuNuE C OH2NYC NYC OPh3PC CR1R2CR1R2C OYNuC ONu+YOrganic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的结构与反应特征

3、羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构特征之二：羰基化合物的结构特征之二：羰基羰基C=O的吸电子作用使得的吸电子作用使得a-H具有明显具有明显的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇的酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或负离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。卤代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定HOC CBCCOCCO烯醇负离子Organic Reactions for Drug Synthesis羰基化合物的结构与反应特征羰基化合物的结构与

4、反应特征烯醇中的烯醇中的C-C双键接受亲电试剂进攻，发生双键接受亲电试剂进攻，发生a 卤代反卤代反应；醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应应；醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳，烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳，则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应；则发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应；CCOCCOCOCOHC CO烯醇负离子R-ClCCOR亲核取代亲核加成 -羟基酮烷基化反应Aldol-反应羟醛反应X-XC CXO亲电取代 卤代反应Organic Reactions for Drug Synthesis1 Aldol缩合缩

5、合 （羟醛缩合）（羟醛缩合）定义：含有定义：含有-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成 羟基醛或羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）第一节第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应R CH2C RORH2CCCCRRROHOCCCRR- H2OORRH2C2OHH或HOrganic Reactions for Drug Synthesis无机碱无机碱: NaOH, Na2CO3 有机碱有机碱: EtONa, NaH 机机 理理 a： 碱催化碱催化 RCH2CRORCH CRORCHCROB：慢R CH

6、2CCCRRORHORCH2CRO+RCH CRO快R CH2CCCRROHRHOR CH2CCCRRROB：-H2OH2OOrganic Reactions for Drug Synthesis 机机 理理 b b： 酸催化酸催化 H H2 2SOSO4 4 HClHCl TsOHTsOHRCH2CRORCH2CROHRCH2CROHH+RCHCROHRCH2CROHRCH2CCH CRRROHOH+RCH2CCH CRRROHOCCCRR-H- H2OORCH2ROrganic Reactions for Drug Synthesis1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性

7、催化剂） CH3CH2CH2CHOHCH CHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH3NaOH25NaOH802CH3CH2CH2CHOOHOOOO+Al(t-BuO)3-H2OOrganic Reactions for Drug SynthesisCHOC3H7CHOC3H7OHCHOC3H7OCHOC3H7HCOCH2CH2CH2CHC3H7CHOOrganic Reactions for Drug Synthesis2 2）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合a、 甲醛甲醛与含与含-H醛酮的反应（羟甲基化醛酮的反应（羟甲基化Tollens） 含有含有 - -氢的醛或酮

8、在氢的醛或酮在Ca(OH)Ca(OH)2 2、K K2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的等碱的存在下，用甲醛处理，在醛、酮的 - -碳原子碳原子上引入羟甲基的反应称为上引入羟甲基的反应称为TollensTollens缩合反应缩合反应。CH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CH C CH3OH C HO+NaOH草酸CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+Ca(OH)23HCHO同时发生卡尼查罗反应同时发生卡尼查罗反应Organic Reactions for

9、 Drug Synthesis2 2）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b、 苯甲醛苯甲醛与含与含-H醛酮的反应醛酮的反应(Claisen-Schimidt)CH3CHOCHOHCH2C HOCH CH C HOCHO+KOH- H2O肉桂醛（反式）CHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHCHCCH3OCCHCH3+KOHH+13怎么理解？怎么理解？Organic Reactions for Drug Synthesis强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇。酸性条件则有利于形成热力学控制

10、的多取代烯醇。弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子OCH3OCH3BOCH3OCH3OHCH3H动力学控制产物热力学控制产物Organic Reactions for Drug SynthesisOCHO+CCH3OH3CNaOHH2OOCCHHCCH3O+CCH2CH3OEtONaCHOCHOCH3CH2OCH3CH3Organic Reactions for Drug Synthesis如果两个反应物都具有如果两个反应物都具有a-H，则将得到四个产物则将得到四个产物Org

11、anic Reactions for Drug SynthesisLDAOLDATHF -78oC+99:1OLiOLiOLDATHF -78oCOLiOLi+80:203)定向醇醛定向醇醛(酮酮)缩合缩合烯醇盐法烯醇盐法Organic Reactions for Drug Synthesis烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定弱碱如弱碱如NaOH，RONa作用下，反应只能达到一定的平衡作用下，反应只能达到一定的平衡强碱如强碱如LDA作用下，可以定量地转化为烯醇负离子作用下，可以定量地转化为烯醇负离子O+LiNCH(CH3)2CH(CH3)2OLi+100%

12、HNCH(CH3)2CH(CH3)2O+ OHO+H2OBrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5CCOOC2H5XR1R2CHCOOC2H5XR1CH2COOC2H5X2) 2) 无水操作无水操作:Et:Et2 2O O、THFTHF等。等。ZnZn需活化需活化( (用用20%HCl20%HCl处理处理) )Organic Reactions for Drug Synthesis合成合成 -羟基羧酸酯羟基羧酸酯合成合成 -羟基羧酸羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一Reformatsky反应的应用：反应的应用：Organic Reactions for Drug

13、SynthesisOrganic Reactions for Drug SynthesisCHOCHCOOC2H5BrR+Zn/PhH/Et2OCHCHCOOC2H5OHRH2OCHCCOOC2H5R还原CH2CHCH2OHR氧化CH2CHCHORCHOCH2CHCHOR?Organic Reactions for Drug Synthesis5. Grignard和和Normant反应反应 Grignard试剂和试剂和Normant试剂与羰基化合试剂与羰基化合物物(醛、酮醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。反应，生成相应的醇类的反应。+R XMg(C2H5)2ORMgXC CXR1R2R3T

14、HF4050+ MgC C MgXR1R2R3Normant试剂试剂Organic Reactions for Drug Synthesis 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应） 机理机理:(苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应,因为此为亲电反应因为此为亲电反应)ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2Cl 芳香化合物用芳香化合物用甲醛甲醛、氯化氢氯化氢及及ZnClZnCl2 2或或AlClAlCl3 3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为的反应称为BlancBlanc氯甲基化反应。

15、氯甲基化反应。HCHOHCHOHH+H2COHArHArCH2OHHClArCH2ClOrganic Reactions for Drug SynthesisCOCH3OHCOCH3OHClH2CCOCH3OHClH2CCH2ClHCl/ZnCl2HCHO 30HCHO 70HCl/ZnCl2位阻小Organic Reactions for Drug SynthesisArCH2Cl可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2) 及延长碳链ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOH

16、H2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3ClOrganic Reactions for Drug SynthesisBlanc氯甲基化反应可用于延长碳链氯甲基化反应可用于延长碳链CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解 酸式分解酸式分解Organic Reactions for Drug Synthesis 含有含有 - -活泼氢的醛、酮与甲醛及胺活泼氢的醛、酮与甲醛及胺( (伯胺、仲胺或氨伯胺、仲胺或氨) )反应，反应，结果一个结

17、果一个 - -活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为所得产物称为MannichMannich（曼尼奇）碱。曼尼奇）碱。三三 -氨烷基化反应氨烷基化反应1. Mannich1. Mannich反应反应RHNRHClRH2CNRRRH +HCHO+or苯EtOH通 式：活性氢化合物活性氢化合物: : 醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。的炔、活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。Organic Reactions for Drug Synthesis机理：机

18、理：HCHO +R2NHH2COHNR2H+CH2=NR2H3CCORCCOHHHRR2NCH2+CCOHHHRR2NCH2H2CCOR+ H+H+H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis碱催化的反应机理为：碱催化的反应机理为： 由反应机理知，酸不但可以促进酮的烯醇式的形成，而且由反应机理知，酸不但可以促进酮的烯醇式的形成，而且可以帮助醛与胺脱水形成烯胺正离子。而碱性条件下醛与可以帮助醛与胺脱水形成烯胺正离子。而碱性条件下醛与胺形成的是醇胺，之后进行胺形成的是醇胺，之后进行SN2SN2反应，显然，前者的反应反应，显然，前者的反应更容易一些，所以，更容易一些

19、，所以，MannichMannich反应的适宜的介质条件为反应的适宜的介质条件为pH3-7pH3-7，即偏酸性条件。，即偏酸性条件。Organic Reactions for Drug Synthesis影响因素影响因素: :1.1.胺胺: :仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。最 常 用二 乙 胺哌 啶吗 啉吡 咯 烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、醛和活泼氢化合物过量时，氨醛和活泼氢化合物过量时，氨( (胺胺) )上的氢都上的氢都可以被取代。可以被取代。 Organic R

20、eactions for Drug Synthesis2.2.含有两种含有两种-H-H的不对称酮的不对称酮反应发生在多取代反应发生在多取代碳上。碳上。OCH3CH2N(CH3)2+OCH3(H3C)2NH2COCH3+ (CH2O)3+(CH3)2NH.HClH2O回流70%30%Organic Reactions for Drug Synthesis3.3.，-不饱和酮的反应发生在饱和的不饱和酮的反应发生在饱和的碳碳上上,碳有位阻时，发生碳有位阻时，发生氨甲基化。氨甲基化。Organic Reactions for Drug Synthesis4.4.酚和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高酚

21、和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置。的位置。OHOCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+强极性 供电 基中 等极 性供电 基Organic Reactions for Drug Synthesis抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林比较定位强度比较定位强度NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH2Organic Reactions for Drug Synthesis托品醇中间体的合成：托品醇中间体的合成： Organic Reactions for Drug Synthesis1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑托

22、品经典合成法（托品经典合成法（20步反应）步反应）Organic Reactions for Drug SynthesisOH(CH3)2NHOHCH2N(CH3)2H2/Ni,EtOH+HCHO+OHCH3Organic Reactions for Drug Synthesis2. Pictet-Spengler(皮克特皮克特-施本格勒施本格勒 )四氢异喹啉类合成反应四氢异喹啉类合成反应 HRORONHRRORONHCRRCHORORONH2由反应机理可知，此反应将被芳环上的供电子基所由反应机理可知，此反应将被芳环上的供电子基所加速加速( (供电子基的存在是必要的供电子基的存在是必要的) )

23、。- -芳乙胺与醛芳乙胺与醛( (缩醛缩醛) )在酸催化下缩合生成在酸催化下缩合生成1,2,3,4-1,2,3,4-四氢四氢异喹啉的反应，是异喹啉的反应，是MannichMannich反应的特例。反应的特例。 Organic Reactions for Drug Synthesis3.Strecker（斯脱利格）（斯脱利格）氨基酸合成反应氨基酸合成反应 醛或酮用氰化氢、过量氨类作用可一步得到醛或酮用氰化氢、过量氨类作用可一步得到 -氨基腈，水解生成氨基腈，水解生成 -氨基酸的反应称为氨基酸的反应称为Strecker氨氨基酸合成反应。该反应是制备基酸合成反应。该反应是制备 -氨基酸的方便方法氨基

24、酸的方便方法。CORR(H)HCNNH3CCNRR(H)NH2HClH2OCCOOHRR(H)NH2ONaCNNH4ClCCNNH2水解CCOOHNH2+Organic Reactions for Drug Synthesis反应机理：反应机理： Organic Reactions for Drug Synthesis蛋氨酸可能是用此法生产的产量最大的蛋氨酸可能是用此法生产的产量最大的氨基酸。氨基酸。 Organic Reactions for Drug Synthesis第二节第二节 -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应一、一、 -羟烷基化反应羟烷基化反应1.芳烃的 -羟烷基化CH3

25、CH3H2CCH2O+AlCl3CH3CH3CH2CH2OHH3CH2CHCCH2O+SnCl4-10CH3CH2CHCH2OH + CH3CH2CHCH2OHClOrganic Reactions for Drug Synthesis2.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的 -羟烷基化羟烷基化Organic Reactions for Drug Synthesis3.有机金属化合物的有机金属化合物的 -羟烷基化羟烷基化2CH2CH2O1.2.C4H9MgBrH2OC4H9CH2CH2OHCHCH2OC6H51.2. H2OCH3MgIC6H5CHCH2CH3OHCHCH2OCH3(CH3)2

26、CuLi(C2H5)2O, 0CH3CHCH2CH3OH(89%)(62%)Organic Reactions for Drug Synthesis二、二、 -羰烷基化反应羰烷基化反应Michael（迈克尔）加成（迈克尔）加成 ,-不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物和和活性亚甲基化合物活性亚甲基化合物在碱催化下进行在碱催化下进行共轭加成，称为共轭加成，称为Micheal加成加成CH2=CHCOCH3+ CH2(COOC2H5)2C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3ACHC CAAH+C CAACH2AA、A、A为为-CHO, -COR,-COOR,-CO

27、NH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团等吸电子基团Organic Reactions for Drug Synthesis电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺等电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺等碳负离子接受体：不饱和醛、酮、酯、腈、碳负离子接受体：不饱和醛、酮、酯、腈、硝基化合物等。硝基化合物等。碱：碱：醇钠醇钠(钾钾)、氢氧化钠、氢氧化钠(钾钾)、金属钠砂、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等碱等 Organic Reactions for Drug Synthesis机理机理+CH2(COOC2H5)2C2H5ONa

28、CH(COOC2H5)2NaPhCH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2OPhCH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2OC2H5OHPhCH CH2COC2H5CH(COOC2H5)2OPhCH CH C OC2H5O+ CH(COOC2H5)2C2H5O+Organic Reactions for Drug Synthesis, ,- -烯肟的反应：烯肟的反应： Organic Reactions for Drug Synthesis不对称酮的不对称酮的Michael加成加成 计量碱或酸OAOA+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在取代基多的一侧取代OCH3+

29、NHNCH3H2CCHCOCH31)2) HOAc/NaOAc,H2OOOOOOHONOrganic Reactions for Drug SynthesisMichael反应的应用反应的应用引进三个碳原子的侧链引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类合成二环或多环不饱和酮类 C C CO , -不饱和酮CCO共轭加成Michael 加成CCOOH1, 5-二羰基化合物BHC C COCCOCHCNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OHOrganic Reactions for Drug SynthesisMichael反应的应用反应的应用 Organic Re

30、actions for Drug SynthesisMichael反应的应用反应的应用 CH3CH2NO2+CH2=CHCOCH3CH3ONaCH3CHCH2CH2COCH3NO2OOHO+O2NCH=CH-COCH3130OOHONO2CHCH2COCH3OOOOrganic Reactions for Drug SynthesisMichael反应的应用反应的应用 O123H2CCOOCH3COOCH345+OCHCOOCH3COOCH3(1)(2)CH3CCH2CH2CH(COCH2CH3)2OO1234512345CH3CCH=CH2O1 23CH2(COCH2CH3)245O+Org

31、anic Reactions for Drug SynthesisMichael反应的应用反应的应用 OOO 加成-缩合Robinson成环CCOOH1, 5-二羰基化合物:B-Organic Reactions for Drug SynthesisRobinson成环成环的应用的应用 CH3CCH=CH2OOO+t-BuOKTHFOOCH2CH2COCH3NaOHH2OOOHOOOOrganic Reactions for Drug SynthesisRobinson成环成环的应用的应用CH3CCH=CH2OO+CH3ONaCH3OCH3CH2CH2COCH3NaOHH2OCH3OHOCH3

32、OOrganic Reactions for Drug SynthesisRobinson成环成环的应用的应用CH3OOCH3CH3HO+OCH3O+OOOOEtOrganic Reactions for Drug SynthesisMichael反应的应用反应的应用 OCOOC2H5OCH3COOC2H5OCH3COOC2H5OO+Organic Reactions for Drug Synthesis第三节第三节 亚甲基化反应亚甲基化反应 一一 . 羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Wittig 反应）反应）R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+Wittig 试剂与醛、酮的羰基

33、发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃硫和磷与双键碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此硫和磷与双键碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德叶立德)。由磷形成的。由磷形成的Ylide称为磷称为磷Ylide，又称为，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：试剂，其结构可表示如下： Organic Reactions for Drug Synthesis 制备制备 RX RX： RBrRBr 溶剂：溶剂：EtEt2 2O O、苯、苯、DMFDMF 碱：碱： NaNHNaNH2 2、 RONaR

34、ONa、n-BuLin-BuLiR3CHR4XPh3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3P CR4R3Ph3P +n-BuLiOrganic Reactions for Drug SynthesisPh3PCR4R3R1CR2OPh3PCR4R3COR2R1Ph3PCR4R3COR2R1CR4R3CR2R1+ Ph3P=O Witting Witting 反应机理反应机理 Organic Reactions for Drug Synthesis特点：特点：1.1.反应条件温和，收率较高，且生成的烯键处于原反应条件温和，收率较高，且生成的烯键处于原来的羰基位置，一般不会发生异构化，可以制得能

35、来的羰基位置，一般不会发生异构化，可以制得能量上不利的环外双键化合物量上不利的环外双键化合物2.2.能改变反应试剂和条件，立体选择地合成一定构能改变反应试剂和条件，立体选择地合成一定构型的产物，如异构体型的产物，如异构体3.3.与不饱和醛羰基化合物反应时，不发生与不饱和醛羰基化合物反应时，不发生1.4-1.4-加成，加成，双键位置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化双键位置固定，利用此特性可合成许多共轭多烯化合物（如胡萝卜素合物（如胡萝卜素维生素维生素A A等）等）Organic Reactions for Drug SynthesisWittingWitting试剂的结构与活性试剂的结构与活

36、性CH3SOCH2 / DMSO强碱（不稳定,活性高）CH3CH3(C6H5)3PCH(C6H5)3PBrCH2弱碱（稳定,活性小）CHCH2XNO2Na2CO3(C6H5)3P(C6H5)3PNO2 -C-C上的取代基对上的取代基对ylideylide活性活性( (稳定性稳定性) )有显著影响。有显著影响。为吸电子基（为吸电子基（-COOR-COOR、-CN-CN、-SO-SO2 2C C6 6H H5 5、-COR-COR、-CHO-CHO、-C-C6 6H H5 5）时，活性低。时，活性低。 Organic Reactions for Drug Synthesis反应条件反应条件低活性低

37、活性试剂试剂高活性高活性试剂试剂极性溶剂极性溶剂无质无质子子选择性差，以选择性差，以(E)(E)式式为主为主选择性差选择性差有质有质子子生成生成(Z)(Z)式的选择性式的选择性增加增加生成生成(E)(E)式的选择性式的选择性增加增加非极性溶非极性溶剂剂无盐无盐高选择性，高选择性，(E)(E)式占式占优势优势高选择性，高选择性，(Z)(Z)式占式占优势优势有盐有盐生成生成(Z)(Z)式的选择性式的选择性增加增加生成生成(E)(E)式的选择性式的选择性增加增加WittigWittig反应的立体选择性参考表反应的立体选择性参考表Organic Reactions for Drug Synthesis

38、Witting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）CH3OCH3CH2+DMSO莰酮Ph3P=CH2CHOCOOEtPh3PCOOEt+Organic Reactions for Drug SynthesisWitting 反应的应用（增长碳链）反应的应用（增长碳链）Ph3PCHCH2CH2CH2COPhPhDMSO88%OCHOCH3CHO+H2OH+利用此结构可制醛Ph3P=CHOCH3Organic Reactions for Drug SynthesisWitting 反应的改良：反应的改良：WittingHorner反应反应v膦酸酯类试剂比膦酸酯类试剂比Wittig试剂反应

39、性强，亲核性强，而且稳定，试剂反应性强，亲核性强，而且稳定，能与一些难以发生能与一些难以发生Wittig反应的醛酮进行反应。反应的醛酮进行反应。v产品易于分离，反应结束后形成水溶性的磷酸盐，容易分离。产品易于分离，反应结束后形成水溶性的磷酸盐，容易分离。v膦酸酯制备比较容易。膦酸酯制备比较容易。 RCH2X + (C2H5O)3PArbuzow 重排(C2H5O)2PCHR + C2H5XOPOC2H5OOC2H5OC2H5OPhCHO/N(C2H5)3/LiBrPhCOOC2H5亚磷酸酯亚磷酸酯烃基膦酸酯烃基膦酸酯Organic Reactions for Drug Synthesis二二.

40、 羰基羰基-位的亚甲基化位的亚甲基化1 活性亚甲基化合物的亚甲基化（活性亚甲基化合物的亚甲基化（Knoevenagel） H2CXYR1CR2OR1CR2CYX+B：+H2O碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等氧化钠等含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂( (氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱) )存在下缩合得到存在下缩合得到, , - -不饱和化合物不饱和化合物Organic Reactions for Drug Synthesis位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比

41、位阻大位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好的酮好H2CCNCNOCH3CHOH3CCH3CCCNCN(H3C)3CCH3CCCNCN+CH3CCH3(CH3)3CCH3H2NCH2CH2COOHPhH/OCH3HCCCNCN92%48%98%OOOrganic Reactions for Drug Synthesis RNO2 酸性很强酸性很强- -活泼活泼例：例：H2CCNCOOEtH2CCNCN，O+H2CCNCOOEtCCNCOOEtNH弱 碱H2CCNCNH3CCH3CH2CCCNCNCH3COCH2CH3+AcONH4苯 带 水Organic Reactions for Dr

42、ug Synthesis 活性稍弱于活性稍弱于H2CCOOEtCOOEtCH3CCH2COEtOO，OHCHOH2CCOOEtCOOEtOHHCCCOOEtCOOEtOOCOOEt+NHEtOH酯化反应NH2CHOOMeMeO+COOEtH2CCOCH3NH2HCOMeMeOCCCOOEtCH3ONCH3COOEtOMeMeONH制备喹啉的一种方法Organic Reactions for Drug Synthesis 用醇钠强碱作催化剂用醇钠强碱作催化剂CH2CNCHOHCCCNPh+PhCH2CNEtONa丙二酸与醛的缩合物受热即自行脱羧，是合成丙二酸与醛的缩合物受热即自行脱羧，是合成，-

43、不饱和酸的较好方法之一不饱和酸的较好方法之一CHO+CH2(COOH)2CH=CHCOOHOrganic Reactions for Drug Synthesis2. Stobbe2. Stobbe（斯托布）缩合（斯托布）缩合丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，得丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，得到到alpha-alpha-亚甲基丁二酸单酯的反应。亚甲基丁二酸单酯的反应。 +(CH3)3COK / (CH3)3COHCOOC2H5COOHCH2CH2CH2COCCCOOC2H5(C6H5)2(C6H5)2COOC2H5Organic Reactions for Drug Synthesis+(CH3)3COKCHCOCOOC2H5CH2CH2COOC2H5COOC2H5CH2COOC2H5C6H5C6H5(CH3)3COKOOCHCC6H5C6H5CH2COC2H5COOC2H5OOCHCC6H5C6H5CH2CCOOC2H5+COOCH2COOHCCOOC2H5OOCC6H5C6H5CH2CCOOC2H5(C6H5)2CCH3OCH2COOC2H5(C6H5)2CCOrganic