PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识PPT学习教案

1、会计学1PARP抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识抑制剂治疗复发性卵巢癌专家共识主要内容1背景2PARP抑制剂的合成致死作用抑制剂的合成致死作用3PARP抑制剂在全球范围的获批情况抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP 抑制剂临床应用的未来方向抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结专家共识小结第1页/共33页1 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2):115-132. 2 Howlader N, Noone A, Krapcho M, et al. S

2、EER Cancer Statistics Review, 19752008, 2011. 3 易晓芳, 丰有吉. 肿瘤学杂志, 2006, 12(2):99-102. 4 李克敏, 尹如铁., 2017, 33(11):815-818. 第2页/共33页主要内容1背景背景2PARP抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制剂在全球范围的获批情况抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP 抑制剂临床应用的未来方向抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结专家共识小结第3页/共33页1. Curtin N. Nature Reviews 2012;

3、12:801-817. 2. Nijman SMB FEBS Lett. 2011; 585(1): 1-6. 第4页/共33页6PARP捕获单链损伤中的PARP双链断裂olaparib在细胞复制过程中增加双链损伤正常细胞HRR 缺陷肿瘤细胞(如 BRCAm)通过同源重组修复（HRR）DNA损伤累积细胞死亡如BRCA蛋白失去功能错配修复基因不稳定癌症细胞死亡第5页/共33页主要内容1背景背景2PARP抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP 抑制剂临床应用的未来方向抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结专

4、家共识小结第6页/共33页OlaparibNiraparibRucaparib获批日期2014年12月，2017年8月2018年1月2017年3月2016年12月目前适应症对最近一次含铂化疗CR或PR的复发性患者的维持治疗化疗后gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，或HR阳性经内分泌治疗的乳腺癌患者对最近一次含铂化疗CR或PR的复发性患者的维持治疗对最近一次含铂化疗CR或PR的复发性患者的维持治疗BRCA+患者经2线以上化疗后gBRCA+患者经3线以上化疗后剂量和疗程300mg（2片）口服，BID300mg（3粒胶囊）口服，QD600mg（2片）口服，BID奥拉帕利获批时间最长，适应症最

5、多第7页/共33页主要内容1背景背景2PARP抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP 抑制剂临床应用的未来方向抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结专家共识小结第8页/共33页第9页/共33页Int J Gynecol Cancer 2011;21: 771Y775铂难治铂难治铂耐药铂耐药部分铂部分铂敏感敏感铂敏感铂敏感4 weeksPSR第10页/共33页1 revised RECIST guideline (version 1.1)J. Eur J Cancer, 2009, 45(2):228-2

6、47第11页/共33页 对铂类药物敏感的高级别浆液性卵巢癌 既往接受2种含铂治疗方案 最后一次化疗为含铂类方案，患者在入组前维持PR或CR CA-125稳定治疗直至进展奥拉帕利400mg bid口服 (N=136)安慰剂口服 bid(N=129)R主要终点：根据RECIST评估PFS次要终点：OS、OR、HRQoL、安全性和耐受性等Ledermann J, et al. Lancet Oncol 2014; 15(8):852-861.第12页/共33页敏感性分析：盲法独立中央审查（BICR）的PFS2017 SGO Late Breaking Abstract 2患者BRCA1/2突变铂敏感

7、复发卵巢癌至少经历过2线含铂化疗对最近1次含铂治疗CR或PR安慰剂组N=99Olaparib300mg bidN=1962:1随机首要终点研究者评估的PFS2片150mg片剂，一日两次第13页/共33页铂敏感复发高级别浆液性卵巢癌治疗：4周期含铂治疗对铂治疗有效Niraparib 300mg qdN=138安慰剂N=65Niraparib 300mg qdN=234安慰剂N=11647例仍在治疗*4例仍在治疗*46例仍在治疗*12例仍在治疗*gBRCAmutN=203Non-gBRCAmutN=3502:1随机2:1随机治疗至疾病进展治疗至疾病进展2017 SGO Abs 8084第14页/共

8、33页高级别浆液性或内膜样上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、或输卵管癌对倒数第二次含铂化疗敏感对最近含铂化疗有效（CR或PR）排除二次手术后无可评估病灶的患者CA-125正常范围内对残余肿瘤大小无限制ECOG PS 1此前未经PARPi治疗2:1随机NGS突变分析HRR状态BRCA1 或 BRCA 2非BRCA HRR基因以上均不是对最近含铂化疗的疗效CRPR倒数第二次含铂化疗后的无铂间期（PFI）612m12mRucaparib600 mg BIDN=375安慰剂BIDN=189Coleman, RL et al. Lancet Oncol, 2017, S0140-6736(17)32440-6

9、 (Epub ahead of Print);第15页/共33页第16页/共33页第17页/共33页1940%24%18%15%13%11%46%28%22%16%15%11%33%19%14%14%12%12%01020304050123456Patients on olaparib (%) Time on olaparib (years)Safety analysis set (n=136)BRCAm subgroup (n=74)non-BRCAm subgroup (n=57)DCO: May 2016Gourley C et al. J Clin Oncol 35, 2017 (su

10、ppl; poster related to abstr 5533)第18页/共33页18周岁；确认为胚系BRCA1/2突变；有可测量病灶；ECOG 0-2分；至少符合以下一种情况：铂耐药的上皮性卵巢癌；原发腹膜癌；不适宜进行铂治疗的输卵管癌；乳腺癌经过3线以上化疗（HR阳性或HER2阳性对内分泌治疗或曲妥珠单抗治疗无反应）；胰腺癌吉西他滨治疗后进展；激素难治性前列腺癌；其它肿瘤至少经过一线晚期系统治疗后进展奥拉帕尼400mg bid直至疾病进展出现不良反应准予减量至200mg bid或100mg bid或停药主要终点：Response Rate（2周期后，每周期28天）次要终点：Object

11、ive response rate；PFS；duration of response；Safety and tolerabilityKaufman B, et al. J Clin Oncol 2015; 33(3):244-250. 第19页/共33页铂敏感状态患者例数（有可测量病灶）ORR，%中位缓解时间，月总人群137347.9铂敏感39468.2铂耐受81308.0铂抵抗14146.4铂敏感状态未知3676.3Domchek SM, et al. Gynecol Oncol, 2016, 140(2):199-203.第20页/共33页*胶囊制剂AUC,曲线下面积；iv,静脉内；REC

12、IST,实体瘤疗效评价标准.Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:8797随机化(1:1)B组A组N=81N=81N=66N=55多国研究:12个国家43个研究中心N=162铂类治疗敏感复发 组织学为浆液性病变 病变可测量 既往接受3种含铂治疗方案Olaparib 200 mg bid* (21天为1周期,每周期的110天)+ 紫杉醇175 mg/m2(iv, 第1天)+ 卡铂AUC 4(iv, 第1天)每21天为1周期,共6周期维持治疗阶段 Olaparib 400 mg bid 持续治疗紫杉醇175 mg/m2 (iv, 第1天)+ 卡铂AUC 6(iv 第

13、1天)每21天为1周期,共6周期无进一步研究治疗主要终点:通过中心审查(RECIST 1.1)评估PFS次要终点:OSORR安全性第21页/共33页7个月时个月时BRCAm患者两个患者两个治疗组间开始出现明显差治疗组间开始出现明显差异异Oza AM et al. Lancet Oncol 2015;16:8797第22页/共33页Liu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(11):1207-1214.HR 0.4295% CI 0.230.76 P=0.0050.20.40.60.81.00.0051015202530时间时间 (月月)PFS奥拉帕利奥拉帕利 (n

14、=46):中位中位9.0月月奥拉帕利奥拉帕利/Cediranib (n=44):中位中位17.7月月第23页/共33页Liu JF, et al. Lancet Oncol 2014; 15(11):1207-1214.BRCA突变携带者突变携带者 非非BRCA突变携带者突变携带者/BRCA突变状态未知突变状态未知 奥拉帕利奥拉帕利Cediranib/奥拉帕利奥拉帕利奥拉帕利奥拉帕利Cediranib/奥拉帕利奥拉帕利PFS事件事件1310159中位中位PFS16.5月月19.4月月5.7月月16.5月月P=0.16P=0.008HR 0.55 (95%CI 0.24-1.27)HR 0.32

15、 (95%CI 0.14-0.74)BRCAm携带者 无BRCAm携带者/BRCA突变状态未知 0.20.40.60.81.00.00510152025时间 (月)PFSOlaparib(N=24)Olaparib /Cediranib (N=23)0.20.40.60.81.00.0051015202530时间 (月)Olaparib(N=22)Olaparib /Cediranib (N=21)PFS第24页/共33页2018 SGO第25页/共33页2018 SGO第26页/共33页主要内容1背景背景2PARP抑制剂的合成致死作用 3PARP抑制剂在全球范围的获批情况4PARP抑制剂在卵巢癌中的临床应用抑制剂在卵巢癌中的临床应用5PARP 抑制剂临床应用的未来方向抑制剂临床应用的未来方向6专家共识小结专家共识小结第27页/共33页 2016 SGOOlaparib在卵巢癌领域的III期临床研究单药维持治疗新诊断gBRCAm卵巢癌(n=391)铂类化疗缓解（CR/PR）后维持 2:1 随机入组接受 olaparib 300mg bid (片剂) 或者安慰剂治疗联合bevacizumab新诊断高级别浆液性/子宫内膜样/BRCA突变的非粘液性卵巢癌(n612+24)铂类化疗缓解（CR/PR