细胞信号转导和ppt课件

1、细胞信息转导细胞信息转导第第 十十 五章五章n细胞通讯细胞通讯(cell communication)-(cell communication)-细胞间相互识别、相互反响和相互作细胞间相互识别、相互反响和相互作用的过程。用的过程。n 信号转导信号转导(Signal Transduction )(Signal Transduction )：细胞对细胞外信号产生应对反响的：细胞对细胞外信号产生应对反响的全过程。全过程。单细胞生物单细胞生物 直接作出反响直接作出反响多细胞生物多细胞生物 经过细胞间复杂的信经过细胞间复杂的信号传送系统来传送信息，从而调控机体号传送系统来传送信息，从而调控机体活动。活动

2、。外界环境变化时外界环境变化时例如：部分切割伤反响例如：部分切割伤反响: 出血凝血出血凝血, 炎症反响炎症反响, 细胞增生细胞增生, 修复修复细胞信息传送方式细胞信息传送方式经过相邻细胞的直接接触经过相邻细胞的直接接触经过细胞分泌各种化学物质来调理本经过细胞分泌各种化学物质来调理本身和其他细胞的代谢和功能身和其他细胞的代谢和功能信息物质：信息物质： 具有调理细胞生命活动的化学物质。具有调理细胞生命活动的化学物质。Signal Molecules细胞信号转导细胞信号转导Signal Transduction细胞对细胞外信号产生应对反响的全细胞对细胞外信号产生应对反响的全过程。过程。针对外源性信号

3、所发生的各种分子活针对外源性信号所发生的各种分子活性的变化，以及将这种变化依次传送至性的变化，以及将这种变化依次传送至效应分子，以改动细胞功能的过程。效应分子，以改动细胞功能的过程。跨膜信号转导的普经过程跨膜信号转导的普经过程特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经分散或血循环到达靶细胞信息物质经分散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体与靶细胞的受体 特异性结合特异性结合受体对信号进展转换并启动细胞内信使系统受体对信号进展转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应: :跨膜信号转导的普经过程跨膜信号转导的普经过程蛋白质活性、细胞膜通透性、基因表达情况、蛋白质活性

4、、细胞膜通透性、基因表达情况、细胞形状、功能等各方面的变化细胞形状、功能等各方面的变化 第第 一一 节节 信信 息息 物物 质质Signal Molecules 一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质extracellular signal extracellular signal moleculesmolecules是由细胞分泌的调理靶细胞生命活动的是由细胞分泌的调理靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。化学物质的统称，又称作第一信使。根据其化学本质分类：根据其化学本质分类：* * 蛋白质和肽类如生长因子、细胞因蛋白质和肽类如生长因子、细胞因子、胰岛素等子、胰岛素等* * 氨基酸及其

5、衍生物如甲状腺素、肾氨基酸及其衍生物如甲状腺素、肾上腺素等上腺素等* * 类固醇激素如糖皮质激素、性激素类固醇激素如糖皮质激素、性激素等等* * 脂酸衍生物如前列腺素、血栓素和脂酸衍生物如前列腺素、血栓素和白三烯等白三烯等* * 气体如气体如NONO、COCO等等n突触分泌信号突触分泌信号synaptic signaln内分泌信号内分泌信号endocrine signaln旁分泌信号旁分泌信号paracrine signaln自分泌信号自分泌信号(autocrine signal)n细胞膜上的信息分子细胞膜上的信息分子n气体信号气体信号根据细胞分泌信息物质的方式分类根据细胞分泌信息物质的方式分

6、类根据细胞分泌信息物质的方式分类根据细胞分泌信息物质的方式分类突触分泌信号突触分泌信号-神经递质神经递质内分泌信号内分泌信号-内分泌激素内分泌激素旁分泌信号旁分泌信号-部分化学物质部分化学物质气体信号气体信号-气体信号分子气体信号分子NO，CO 细胞膜上的信息分子细胞膜上的信息分子 气体信号气体信号一神经递质一神经递质neurotransmitter神经递质又称突触分泌信号神经递质又称突触分泌信号(synaptic signal)是神经系统细胞间通讯的化学信号分子是神经系统细胞间通讯的化学信号分子特点：特点：由神经元细胞分泌；由神经元细胞分泌；经过突触间隙到达下一个神经细胞；经过突触间隙到达下

7、一个神经细胞；作用时间较短。作用时间较短。例如：乙酰胆碱例如：乙酰胆碱 去甲肾上腺素去甲肾上腺素二二 内分泌激素内分泌激素又称内分泌信号又称内分泌信号(endocrine signal)特点：特点：由特殊分化的内分泌细胞分泌由特殊分化的内分泌细胞分泌 ；经过血液循环到达靶细胞经过血液循环到达靶细胞 ；大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。 例如：胰岛素例如：胰岛素 甲状腺素甲状腺素 肾上腺素等肾上腺素等三部分化学介质三部分化学介质又称旁分泌信号又称旁分泌信号(paracrine signal 特点：特点：由体内某些普通细胞分泌；由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，经过分散作用到达不进入血

8、循环，经过分散作用到达附近的靶细胞；附近的靶细胞；普通作用时间较短普通作用时间较短 生长因子除外生长因子除外例如：例如： 组胺、花生四烯酸、白组胺、花生四烯酸、白三烯、前列腺素、血栓素、三烯、前列腺素、血栓素、生长因子、生长因子、细胞生长抑素细胞生长抑素SOMSOM等。等。四气体信号四气体信号 例如：例如：* NO合酶合酶NOS经过氧经过氧化化L-精氨酸的胍基而产精氨酸的胍基而产生生NO。 *血红素单加氧酶氧化血红血红素单加氧酶氧化血红素产生的素产生的CO。 GAS MOLECULE 在诺贝尔时代十九世纪末，人们就发现硝化在诺贝尔时代十九世纪末，人们就发现硝化甘油可以用来治疗胸痛。甘油可以用来

9、治疗胸痛。 诺贝尔年老患了心脏病，他的医生给他开了硝化诺贝尔年老患了心脏病，他的医生给他开了硝化甘油，虽然知道可以减缓胸痛，但是诺贝尔回绝甘油，虽然知道可以减缓胸痛，但是诺贝尔回绝服用。服用。 然而直到然而直到100100年以后，人们才发现原理是由于硝年以后，人们才发现原理是由于硝化甘油在体内代谢后可产生化甘油在体内代谢后可产生NONO。VIAGRA(sildenafil citrate)药效学药效学 西地那非是一种环磷酸鸟苷西地那非是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异特异的的5型磷酸二酯酶型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂的选择性抑制剂,可以经可以经过抑制海绵体内分解过抑制海绵体内分解cGM

10、P的的5型磷酸二酯酶型磷酸二酯酶PDE5来加强一氧化碳来加强一氧化碳NO的作用的作用.当性当性刺激引起部分一氧化氮释放时刺激引起部分一氧化氮释放时,西地那非抑制西地那非抑制PDE5,可添加海绵体内可添加海绵体内cGMP程度程度,松弛平滑肌松弛平滑肌,血血液流入海绵体液流入海绵体. 万艾可万艾可 伟哥伟哥根据细胞分泌信息物质的方式分类根据细胞分泌信息物质的方式分类突触分泌信号突触分泌信号-神经递质神经递质内分泌信号内分泌信号-内分泌激素内分泌激素旁分泌信号旁分泌信号-部分化学物质部分化学物质气体信号气体信号-气体信号分子气体信号分子NO，CO自分泌信号自分泌信号细胞膜上的信息分子细胞膜上的信息分

11、子其他其他 有些细胞间信息物质能对同种细胞或有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞本身起调理作用，称为自分泌信分泌细胞本身起调理作用，称为自分泌信号号(autocrine signal)。自分泌信号自分泌信号自分泌信号自分泌信号细胞膜上的信息分子细胞膜上的信息分子其他其他 有些细胞间信息物质可在不同的个有些细胞间信息物质可在不同的个体间传送信息，如昆虫的性激素。体间传送信息，如昆虫的性激素。 二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质(intracellular signal molecules) 第一信号物质经转导刺激细胞内产生第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传送细胞调控信号的化学物质。的传送

12、细胞调控信号的化学物质。细胞内信息分子化学本质：细胞内信息分子化学本质：无机离子：如无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAG、Cer (二脂酰甘油二脂酰甘油神经酰胺神经酰胺糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3 三三磷酸肌醇磷酸肌醇核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子：如信号蛋白分子：如RasRas底物酶兼底物和酶：底物酶兼底物和酶：JAK JAK 、RafRaf留意：花生四烯酸及其代谢产物既可作为一些激留意：花生四烯酸及其代谢产物既可作为一些激 素、素、递质和生物活性因子的第二信使调理细胞的功能，递质和生物活性因子的第二信使调理细胞的功能，另一方面，细胞遭到刺激后

13、，细胞内产生的花生另一方面，细胞遭到刺激后，细胞内产生的花生四烯酸及其代谢产物可释放至细胞外，作为第一四烯酸及其代谢产物可释放至细胞外，作为第一信使以自分泌或旁分泌方式发扬作用。信使以自分泌或旁分泌方式发扬作用。第二信使第二信使(secondary messenger)在细胞内传送信息的小分子物质，如：在细胞内传送信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸、花生四烯酸及其代谢产物等。及其代谢产物等。担任细胞核内外信息传送的物质，又称为担任细胞核内外信息传送的物质，又称为DNA结合蛋白结合蛋白(转录因子或转录调理因子转录因子或转录调理因子)，是一类可与

14、靶基因特异序列结合的核蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调理基因的转录。如立早基因能调理基因的转录。如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质的编码蛋白质 。立。立早基因多数为细胞原癌基因如早基因多数为细胞原癌基因如c-fos).第三信使第三信使(third messenger)细胞内信息物质细胞内信息物质酶促级联反响酶促级联反响改动酶活性、改动酶活性、调理膜离子通道的开或闭、调理膜离子通道的开或闭、 转录因子活性转录因子活性调理细胞代谢和控制细胞调理细胞代谢和控制细胞 生长、繁衍和分化生长、繁衍和分化细胞内信息物质的作用：细胞内信息物质的作用：细胞内信息物

15、质的灭活方式：细胞内信息物质的灭活方式：n酶促降解酶促降解n代谢转化代谢转化n细胞摄取细胞摄取细胞内一切信息物质在完成信细胞内一切信息物质在完成信息传送后，必需立刻灭活。息传送后，必需立刻灭活。细胞外信息物质影响细胞功能的能够途径细胞外信息物质影响细胞功能的能够途径种类种类 信息物质信息物质受体受体 引起细胞内的变化引起细胞内的变化神经递质神经递质乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸质膜受体质膜受体影响离子通道关闭影响离子通道关闭生长因子生长因子胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子 -1、表皮生长因子、表皮生长因子、 血小板血小板衍生生长因子衍生生长因子质膜受体质膜受体引起酶蛋白

16、和功能蛋白的引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去磷酸化，改变磷酸化和去磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达细胞的代谢和基因表达激素激素蛋白质、多肽及氨基酸蛋白质、多肽及氨基酸衍生物类激素衍生物类激素类固醇激素、甲状腺素类固醇激素、甲状腺素质膜受体质膜受体胞内受体胞内受体同上同上调节转录调节转录维生素维生素 维生素维生素A、维生素、维生素D 胞内受体胞内受体 同上同上 跨膜信号转导的普经过程跨膜信号转导的普经过程第第 二二 节节 受受 体体Receptor受体与配体的定义受体与配体的定义n受体：是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活受体：是细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和

17、接受性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传送到细胞内部，进的信号正确无误地放大并传送到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质化学本质蛋而引起生物学效应的特殊蛋白质化学本质蛋白质，个别为糖脂。白质，个别为糖脂。n受体类型：膜受体和胞内受体。受体类型：膜受体和胞内受体。n配体配体(ligand) ：与受体呈特异性结合的生物活性：与受体呈特异性结合的生物活性分子那么称分子那么称 配体，如配体，如:细胞间信息物质或第一信细胞间信息物质或第一信号物质号物质, 此外此外,某些药物某些药物,维生素和毒物也可以作维生素和毒物也可以作为配体。为配体。一、受体的分类、普通构造与功能一、

18、受体的分类、普通构造与功能是存在于细胞质膜上的受体，绝大部是存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。分是镶嵌糖蛋白。一膜受体一膜受体(membrane receptor)膜受体膜受体(membrane receptor)分类分类n环状受体环状受体 即离子通道型受体、配体依赖性离子通道即离子通道型受体、配体依赖性离子通道n ion-channel-linked receptornG蛋白偶联型受体蛋白偶联型受体 即七个跨膜螺旋受体即七个跨膜螺旋受体n G-protein coupled receptors， GPCRs n酶联络型受体酶联络型受体 即单个跨膜即单个跨膜螺旋受体螺旋受体n en

19、zyme-linked-receptor 配体主要为神经递质配体主要为神经递质,一环状受体一环状受体 配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道 离子通道型受体离子通道型受体 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体1. 参与电兴奋性细胞间的突触信号快速传送参与电兴奋性细胞间的突触信号快速传送2. 受体本身构成离子通道受体本身构成离子通道 环状受体环状受体 配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道 Ion-channel-linked receptor 神经递质与这类受体结合后，可使离子通神经递质与这类受体结合后，可使离子通道翻开或封锁，从而改动膜的通透性。道翻开或封锁，从而改动膜的通透性。 受体特点：多亚基，本身有信

20、号接受部位，受体特点：多亚基，本身有信号接受部位，也有离子通道，跨膜转导信号反响快，通也有离子通道，跨膜转导信号反响快，通常位于神经细胞和神经肌肉接头处。常位于神经细胞和神经肌肉接头处。二二 G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs),又称七个跨膜又称七个跨膜螺螺旋受体旋受体/蛇型受体蛇型受体(serpentine receptor)n该类受体对多数激素和神经该类受体对多数激素和神经递质作出应对。递质作出应对。n配体包括生物胺、觉得刺激配体包括生物胺、觉得刺激如光和气味等、脂类衍如光和气味等、脂类衍生物、肽类等。生物、肽类等。n目前研讨

21、最为广泛透彻，知目前研讨最为广泛透彻，知GPCRs1000GPCRs1000多种，超大家族。多种，超大家族。1GPCRs构造要点构造要点 一条多肽链，一条多肽链，N端在胞外，端在胞外，C端在胞内；端在胞内；中段构成中段构成7个跨膜个跨膜-螺旋，三螺旋，三个细胞外环，三个细胞内环；个细胞外环，三个细胞内环；每个每个-螺旋构造分别由螺旋构造分别由20-25个疏水氨基酸组成。个疏水氨基酸组成。 受体的疏水螺旋区的一级构受体的疏水螺旋区的一级构造是高度同源的，亲水环的一造是高度同源的，亲水环的一级构造有较大变异。级构造有较大变异。n鸟苷酸结合蛋白鸟苷酸结合蛋白guanylate binding pro

22、tein,G蛋蛋白白n胞内的第二和第三个胞内的第二和第三个环能与环能与G蛋白相偶联蛋白相偶联GPCRs特点特点G 蛋白？蛋白？受体的受体的N N端可有不同的糖基化。端可有不同的糖基化。 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的构造起到关键作用。体的构造起到关键作用。胞内的第二和第三个环能与胞内的第二和第三个环能与G-G-蛋白相偶联蛋白相偶联 。 矩型代表矩型代表-螺旋，螺旋， N端被糖基化，端被糖基化，C端的半胱氨酸端的半胱氨酸残基常被棕榈酰化。残基常被棕榈酰化。G蛋白偶联受体的构造蛋白偶联受体的构造C C端端CysCys残基棕榈酰化，使受体

23、的胞内部分锚定在质膜，残基棕榈酰化，使受体的胞内部分锚定在质膜，稳定胞内部分的三级构造稳定胞内部分的三级构造激素激素 GPCRs G蛋白蛋白 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶/ 磷磷脂酶脂酶C 第二信使第二信使cAMP / IP3, DAG 蛋蛋白激酶白激酶 酶或功能蛋白酶或功能蛋白 生物学效应生物学效应2G蛋白偶联受体信号传导过程蛋白偶联受体信号传导过程l这类受体分布极广；这类受体分布极广；l主要参与细胞物质代谢的调理和基因转录的调控主要参与细胞物质代谢的调理和基因转录的调控(3) G蛋白蛋白(guanylate binding protein)是一类和是一类和GTP或或GDP相结合、位于细胞膜胞浆

24、相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。三个亚基组成。有两种构象：有两种构象：非活化型非活化型活化型活化型G蛋白的类型蛋白的类型n激动型激动型G蛋白蛋白 stimulatory G protein,Gs)n抑制型抑制型G蛋白蛋白 inhibitory G protein,Gi)n 磷脂酶磷脂酶C型型G蛋白蛋白PI-PLC G protein,Gp)不同的不同的G蛋白能特异的将受体和与之相应的蛋白能特异的将受体和与之相应的效应酶偶联起来效应酶偶联起来G蛋白的种类及功能蛋白的种类及功能s s s s 激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶i i i i抑抑制制腺腺苷苷酸酸

25、环环化化酶酶p p p p激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的的特特异异磷磷脂脂酶酶o o* * o o 大大脑脑中中主主要要的的蛋蛋白白, ,可可调调节节离离子子通通道道T T * * * * 激激活活视视觉觉蛋蛋白白的的类类型型 亚亚基基功功 能能s s s s 激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶i i i i抑抑制制腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶p p p p激激活活磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇的的特特异异磷磷脂脂酶酶o o* * o o 大大脑脑中中主主要要的的蛋蛋白白, ,可可调调节节离离子子通通道道T T * * * * 激激活活视视觉觉蛋蛋白白的的类类型型 亚亚基基功功 能能* *o o表表示示另另一

26、一种种( (o ot th he er r) )T T：传传导导素素(transductin)RHACGDPGTPACATPcAMP激素结合受体导致细胞内产生激素结合受体导致细胞内产生cAMP的过程的过程Gs和和Gi蛋白在信号传导中的作用蛋白在信号传导中的作用n霍乱毒素能引起霍乱毒素能引起 S的的ADP核糖基化，使核糖基化，使S丧失丧失GTPase活性。因此活性。因此,S维持在活性形状。维持在活性形状。ADP核糖基化核糖基化:将腺苷二磷酸一核糖将腺苷二磷酸一核糖(ADP一核糖一核糖)从从NAD+转移到转移到某些具有信号传导作用的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白某些具有信号传导作用的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G

27、一蛋白一蛋白)的的a亚亚单位。单位。 参与这一过程的因子叫做参与这一过程的因子叫做ADP核糖基化因子。核糖基化因子。 n百日咳毒素能引起百日咳毒素能引起 i的的ADP核糖基化，核糖基化，阻止阻止 i被激活，进而使被激活，进而使AC不可逆激活。不可逆激活。三酶联络型受体三酶联络型受体 enzyme-linked-receptor n特点：特点：n多为单个跨膜多为单个跨膜螺旋蛋白螺旋蛋白n蛋白激酶的活性，使靶细胞内与信号转导有关的蛋白激酶的活性，使靶细胞内与信号转导有关的蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化酶联络型受体酶联络型受体 n类型类型n酪氨酸蛋白激酶受体型催化型受体酪氨酸蛋白激酶受体型催化型受体n酪氨

28、酸蛋白激酶非受体型酪氨酸蛋白激酶非受体型n丝氨酸丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体苏氨酸蛋白激酶受体n鸟苷酸环化酶活性的受体膜型和可溶性受体鸟苷酸环化酶活性的受体膜型和可溶性受体受体与配体结合后，受体本身发扬酶的催化功能，受体与配体结合后，受体本身发扬酶的催化功能，激活与受体相关的其它酶蛋白激活与受体相关的其它酶蛋白与配体结合后激活本身的酪氨酸蛋白激酶活性，与配体结合后激活本身的酪氨酸蛋白激酶活性，既可导致受体本身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定既可导致受体本身磷酸化，又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸残基磷酸化。如胰岛素样生长因子如胰岛素样生长因子IGF受体受体 表皮生长因子表皮生长因子(

29、EGF)受体受体 血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 PDGF受体受体 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子FGF受体。受体。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关 配体主要有细胞因子如白介素、生长因子、配体主要有细胞因子如白介素、生长因子、 胰岛素等胰岛素等1.酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)受体型催化型受体受体型催化型受体催化型受体构造催化型受体构造n胞外区为配体结合部位胞外区为配体结合部位: 500-850个氨基酸残个氨基酸残基，有的含与免疫球蛋白基，有的含与免疫球蛋白Ig同源的构造，

30、同源的构造，有的富含半胱氨酸区段有的富含半胱氨酸区段n催化型受体跨膜区由催化型受体跨膜区由2226个氨基酸残基个氨基酸残基构成一个构成一个-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。n胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区又称胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区又称SH1, Scr homology 1 domain，与，与Src的酪氨酸蛋的酪氨酸蛋白激酶区同源白激酶区同源 : 位于位于C末端，包括末端，包括ATP结结合和底物结合两个功能区。合和底物结合两个功能区。如胰岛素样生长因子如胰岛素样生长因子IGF受体受体 表皮生长因子表皮生长因子(EGF)受体，受体， 血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子 PDGF受体，受体，

31、 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子FGF受体受体当配体受体结合后，大多数发生二聚化，二聚体的酪当配体受体结合后，大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基氨酸蛋白激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为本身磷酸化磷酸化，这一过程称为本身磷酸化(autophosphorylation) (autophosphorylation) 。酶联络型受体激活的下游分子构造酶联络型受体激活的下游分子构造SH2构造域构造域 Scr homology 2 domain能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3构造域构造域 Scr

32、homology 3 domain能与富含脯氨酸的肽段结合能与富含脯氨酸的肽段结合PH构造域构造域(pleckstrin homology domain)识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与并能与G蛋白的蛋白的复合物结合复合物结合 ,还能与带还能与带电的磷脂结合电的磷脂结合由此可见，这些构造域能与其他蛋白质发生蛋白由此可见，这些构造域能与其他蛋白质发生蛋白质质-蛋白质相互作用，参与细胞间信息转导蛋白质相互作用，参与细胞间信息转导2. 酪氨酸蛋白激酶非受体型酪氨酸蛋白激酶非受体型此类受体与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激此类受体与配体结合后，可与酪氨酸蛋

33、白激酶偶联而表现出酶活性酶偶联而表现出酶活性如：生长激素受体如：生长激素受体 干扰素受体干扰素受体3.丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体n经过受体的经过受体的Ser/Thr丝氨酸丝氨酸 /酪氨酸酪氨酸蛋白激酶转导信息蛋白激酶转导信息转化生长因子转化生长因子受体受体transforming growth factor, TGF n两个亚家族：两个亚家族：TR-I 和和 TR-IIn均为糖蛋白均为糖蛋白转化生长因子受体转化生长因子受体类似性较低类似性较低高度同源高度同源更保守更保守胞外区均较短胞外区均较短含决议折叠的含决议折叠的10个个cysTR-I 激酶构造域中含高度保激酶构造域中含高度保守的守的GS构

34、造域构造域经配体诱导经配体诱导 TR-II的激酶能将的激酶能将此序列丝氨酸、苏氨酸磷酸化，此序列丝氨酸、苏氨酸磷酸化，使受体有了信息转导活性使受体有了信息转导活性TR-I 的的GS构造域是控制其激酶活构造域是控制其激酶活性和与底物作用的关键区域性和与底物作用的关键区域 4.具有鸟苷酸环化酶具有鸟苷酸环化酶(Guanylate cyclase, GC)活性的受体活性的受体 胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH( 激酶样构造域激酶样构造域 GC催化构造域催化构造域配体配体心钠素、鸟苷蛋白心钠素、鸟苷蛋白NO、CO每个亚基含每个亚基含GC催化构造域催化构造域 血红素结合构造域血红素

35、结合构造域四聚体四聚体亚基亚基亚基亚基杂二聚体杂二聚体具有鸟苷酸环化酶具有鸟苷酸环化酶(Guanylate cyclase, GC)活性的受体活性的受体n GC是一个可高度磷酸化的酶。n受体与配体结合后，GC活性大为提高。n 随后迅速去磷酸化使GC活性复原。 二胞内受体二胞内受体(intracellular receptor)n位于细胞浆和细胞核中的受体；位于细胞浆和细胞核中的受体；n配体配体: 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等；类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等；n功功 能能: 反式作用因子，调理基因转录；反式作用因子，调理基因转录；n构造构造: 400-1000个氨基酸残基的单体蛋白，个氨基酸残

36、基的单体蛋白，分四个构造区；分四个构造区； 二、受体与配体结合的特二、受体与配体结合的特点点1. 高度专注性高度专注性2. 高度亲和力高度亲和力分子的几何外形决议，分子的几何外形决议，经过反响基团的定位和分子构象的相互契合实现经过反响基团的定位和分子构象的相互契合实现极低浓度的信息物质，却有显著的生物学效应极低浓度的信息物质，却有显著的生物学效应 受体与配体结合的特点受体与配体结合的特点3. 可饱和性可饱和性配体浓度配体浓度受体饱和度受体饱和度配体受体结合曲线配体受体结合曲线矩形双曲线矩形双曲线添加配体浓度，可使受体饱和添加配体浓度，可使受体饱和 受体与配体结合的特点受体与配体结合的特点4.

37、可逆性可逆性受体与配体以非共价键结合，当生受体与配体以非共价键结合，当生物学效应发生后，配体即与受体解离。物学效应发生后，配体即与受体解离。受体可恢复到原来的形状，并再次受体可恢复到原来的形状，并再次被利用，而配体那么通常被立刻灭活。被利用，而配体那么通常被立刻灭活。 n 受体在体细胞内的分布，从数量到种类，均有组织特异性，并出现特定的作用方式。n 提示某类受体与配体结合能引起某种特定的生理效应。 受体与配体结合的特点5. 特定的作用方式特定的作用方式三、受体活性的调理三、受体活性的调理1. 磷酸化与脱磷酸化作用磷酸化与脱磷酸化作用2. 膜磷脂的代谢的影响膜磷脂的代谢的影响3. 酶促水解作用酶

38、促水解作用4. 蛋白的调理蛋白的调理受体活性的调理受体活性的调理1. 磷酸化与脱磷酸化作用磷酸化与脱磷酸化作用如胰岛素受体和表皮生长因子受体分子的酪氨酸如胰岛素受体和表皮生长因子受体分子的酪氨酸残基被磷酸化后，能促进受体与相应配体结合。残基被磷酸化后，能促进受体与相应配体结合。而磷酸化那么使类固醇激素受体无力与其配体结而磷酸化那么使类固醇激素受体无力与其配体结合。合。受体活性的调理受体活性的调理2. 膜磷脂的代谢的影响膜磷脂的代谢的影响 膜磷脂在维持膜流动性和膜受体蛋白活性中膜磷脂在维持膜流动性和膜受体蛋白活性中 起重要作用。起重要作用。 质膜的磷脂酰乙醇胺被甲基化转变成磷脂酰质膜的磷脂酰乙醇

39、胺被甲基化转变成磷脂酰 胆碱后，可明显加强肾上腺素胆碱后，可明显加强肾上腺素受体激活腺苷受体激活腺苷酸环化酶的才干。酸环化酶的才干。受体活性的调理受体活性的调理3. 酶促水解作用酶促水解作用有些膜受体可被溶酶体降解。有些膜受体可被溶酶体降解。4. 蛋白的调理蛋白的调理G蛋白可在多种活化受体与腺苷酸环蛋白可在多种活化受体与腺苷酸环化酶之间起偶联作用，当一受体系统化酶之间起偶联作用，当一受体系统被激活而使被激活而使cAMP升高时，就会降低升高时，就会降低同一细胞受体对配体的亲和力。同一细胞受体对配体的亲和力。第第 三三 节节信息的转导途径信息的转导途径 Signal Transduction Pa

40、thway 一、膜受体介导的信息转导一、膜受体介导的信息转导cAMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径cGMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径核因子核因子 B途径途径TGF-途径途径 一一cAMP - 蛋白激酶途径蛋白激酶途径胞外信号胞外信号受体受体G蛋白蛋白ACcAMPPKA蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生物学效应生物学效应配体：肾上腺素、胰高血配体：肾上腺素、胰高血糖素、促肾上腺皮质激素糖素、促肾上腺皮质激素受体：受体：GPCRsNOCH2OOHONNNNH2POOHcAMPNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOPOO

41、HOPOOHOHATPACPPiNOCH2OOHOHNNNNH2POOHOH5-AMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)1. cAMP 的合成与分解的合成与分解2cAMP的作用机理的作用机理激活激活cAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶PKA催化底物蛋白质某些催化底物蛋白质某些特定丝特定丝/苏氨基酸残基苏氨基酸残基磷酸化的功能磷酸化的功能3PKA的作用的作用 对代谢的调理作用对代谢的调理作用经过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调经过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调理功能。理功能。 肾上

42、腺素对糖原磷酸化酶的调理作用肾上腺素 受体肾上腺素受体复合物G蛋白ACATPcAMPPKAPKA磷酸化酶激酶bATP磷酸化酶激酶a磷酸化酶bATP磷酸化酶a磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PiPi抑制物IbATP抑制物IaPi磷蛋白磷酸酶糖原在磷酸化酶作用下水解生成葡萄糖，提供能量。糖原在磷酸化酶作用下水解生成葡萄糖，提供能量。受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一调控的基因中，在其转录调控区有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应对元应对元件件(cAMP response element , CRE)。可与可与cAMP应对元件结合蛋白应对元件结合蛋白 (cAMP

43、 response element bound protein,CREB)相互作相互作用而调理此基因的转录。用而调理此基因的转录。(2) 对基因表达的调理作用对基因表达的调理作用 DNACRECREBPKATranscriptionmRNACREBPKACREBCREB PKA 对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通

44、道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白

45、易与易与CaCa2+2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义n 在收缩、运动、分泌和分裂等复杂生命活动中，需有Ca 2+参与调理。n 胞液内Ca 2+浓度在0.01-1mol/L,比胞外液Ca 2+浓度2.5mol/L低得多。n 当细胞外液的Ca 2+经过钙通道进入细胞，或亚细胞器内储存的Ca 2+释放到胞液时，都会使胞浆内Ca 2+程度急剧升高，引起酶活性和蛋白质功能的改动，调理各种生命活动。nCa 2+被视为细胞内重要的第二信使。 二二Ca 2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径二二Ca 2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径1.Ca

46、2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径二二Ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径配体配体受体受体PI-PLCPIP2IP3Ca2PKCDAGG蛋白蛋白内质网内质网酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化生物学效应生物学效应PIP2：磷脂酰肌醇：磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸PI-PLC：磷脂酰肌醇特异性磷脂酶：磷脂酰肌醇特异性磷脂酶CIP3: 三磷酸肌醇三磷酸肌醇DAG：二脂酰甘油：二脂酰甘油促甲状腺素释放激素促甲状腺素释放激素去甲肾上腺素去甲肾上腺素抗

47、利尿激素抗利尿激素GPCRs(1) IP3和和DAG的生物合成和功能的生物合成和功能CH2OCHCH2OOCCPR1OOOOOHOHHOHHOHOHHHOPPOOHOOHOOR2POOOHOHHOHHOHOHHHOPPOOHOOHOOHOCH2OCHCH2OOHCCR1OOR2IP3DAG磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二二磷酸，磷酸，PIP2PI-PLC DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放 调理基因表达调理基因表达

48、PKC 对基因的活化分为早期反响和晚期反响。对基因的活化分为早期反响和晚期反响。2 PKC的生理功能的生理功能 调理代谢调理代谢 活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸、苏氨酸残基磷酸 靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。n PKC能磷酸化立早基因的反式作用因子，加速立早能磷酸化立早基因的反式作用因子，加速立早基因的表达。基因的表达。n立早基因多数为细胞原癌基因如立早基因多数为细胞原癌基因如c-fos、c-jun等，它等，它们表达的蛋白质寿命短暂半衰期为们表达的蛋白质寿命短暂半衰期为1-2小时，具小时，具有跨越核膜

49、传送信息的功能，因此成为有跨越核膜传送信息的功能，因此成为“第三信使。第三信使。n第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反响基因，第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反响基因，导致细胞增生或核型变化。导致细胞增生或核型变化。n 促癌剂促癌剂-佛波酯佛波酯phorbol ester是是PKC的强激活的强激活剂引起细胞继续增生，诱导癌变。剂引起细胞继续增生，诱导癌变。2 PKC的生理功能的生理功能c-fosc-junTGACTCA(TRE)53信号PKCmRNAsFosJun早期反应晚期反应（基因活化）PKCPPPKC对基因的活化对基因的活化钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin , CaM)为钙结

50、合蛋白，为钙结合蛋白，由一条肽链组成，由一条肽链组成，有四个有四个Ca2+结合结合位点。与位点。与Ca2+结结合后可激活合后可激活CaM激酶，再磷酸化激酶，再磷酸化多种功能蛋白质多种功能蛋白质的丝、苏氨酸残的丝、苏氨酸残基。基。CaMCaM与靶蛋白结合与靶蛋白结合2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径激素受体G蛋白酶或功能蛋白磷酸化生物学效应PLCIP3CaM激酶Ca2+CaMCa2+CaM生理作用生理作用nCa2+CaM激酶既能激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶激酶既能激活腺苷酸环化酶又能激活磷酸二酯酶，

51、因此它既能加速，因此它既能加速cAMP的生成又能加速的生成又能加速cAMP的降解，使信的降解，使信息迅速传至细胞内又迅速消逝。息迅速传至细胞内又迅速消逝。 nCa2+CaM还能激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性。还能激活胰岛素受体的酪氨酸蛋白激酶活性。 nCa2+CaM在细胞的信息传送中起重要作用。在细胞的信息传送中起重要作用。n一些代谢的关键酶，如糖原合成酶、丙酮酸激酶、丙酮酸脱氢一些代谢的关键酶，如糖原合成酶、丙酮酸激酶、丙酮酸脱氢酶等都受酶等都受Ca2+和磷酸化的共同调理。和磷酸化的共同调理。cGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGCcGMP PDECa2+ /Mg2+5- GMPMg

52、2+PPiH2O三三cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径cGMP广泛存在于各种组织中，其含量为广泛存在于各种组织中，其含量为cAMP的的1/10-1/100.cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径ANPNO, CO可溶性可溶性 GCPKGcGMP受体型受体型 GC酶或功能蛋白磷酸化生物学效应ANP心钠素是小心钠素是小分子量的肽，由心房分子量的肽，由心房细胞合成的大分子蛋细胞合成的大分子蛋白质前体衍生而来，白质前体衍生而来，留意脏血流负载过大留意脏血流负载过大时，心房细胞分泌时，心房细胞分泌ANP。 使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。PKG与与PKA构

53、造不同，它是单体酶，分子中只构造不同，它是单体酶，分子中只需一个需一个cGMP结合位点。结合位点。生物学效应生物学效应ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。：松弛血管平滑肌、扩张血管。PKG的功能的功能 四酪氨酸蛋白激酶四酪氨酸蛋白激酶(TPK)途径途径酪氨酸蛋白激酶分类酪氨酸蛋白激酶分类受体型受体型TPK位于细胞质膜上位于细胞质膜上如胰岛素受体、表皮生长因子受体及原癌基如胰岛素受体、表皮生长因子受体及原癌基因因erb-B、 kit、fms等编码的受体等编码的受体非受体型非受体型TPK位于胞浆位于胞浆如底物酶如底物酶JAK和原癌基因和原癌基因src、yes、ber-abl等编码的等编码的TPK1. 受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径Ras蛋白蛋白原癌基因原癌基因ras编码，性质类似于编码，性质类似于G蛋白的蛋白的G亚基，因其分子量小而被称