非粒缺患者肺曲霉病诊治的转化思维

1、非粒缺患者肺曲霉病诊治的转化思维2血液病为基础疾病的肺部真菌诊断指南US-IDSAEU-EORTCGM-GHSO指南制定年份20082008(最近更新)2009指南制定组织美国感染学会欧洲肿瘤研究和治疗组织德国血液学会定义高危人群急性髓性细胞白血病骨髓增生异常综合征(急性期化疗长期粒缺患者)未定义高危人群,文献引用主要来自,EORTC/MSG 2006指南及长期处于免疫抑制状态下患者因肿瘤所致的免疫缺陷患者造血干细胞移植患者诊断推荐中性粒细胞缺乏10天患者，每周至少2次的GM,GB试验或PCR监测微生物学方法（培养，镜检）影像学检查 HRCT血清学抗原检测（粒缺患者）组织病理侵入性检测基于非培

2、养的真菌检测（GM/PCR/GB test）限制：定义仅适用于免疫抑制患者，不适宜应用于其他I重症患者触发点： 血液恶性肿瘤基础疾病+ 生物标记物（半乳甘露聚糖，1-3-beta-葡聚糖）阳性临床表现 + 影像学表现3粒缺患者肺部曲霉感染的诊断索引侵袭性肺曲霉感染临床表现（中性粒细胞缺乏）1侵袭性肺曲霉感染典型影像表现（血液恶性肿瘤患者）21.Clinical Infectious Diseases 2006; 43:577842. acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo百分比%百分比%

3、注：该研究总约86.4%患者伴有血液恶性肿瘤基础疾病60% 伴有晕轮征4非血液系统基础疾病患者的IPA也是这样的吗？5非粒缺患者临床表现存在的差异侵袭性肺曲霉感染临床表现（粒缺 vs 非粒缺）11.Clinical Infectious Diseases 2006; 43:57784侵袭性肺曲霉感染典型影像表现（非粒缺患者）1百分比%百分比%粒缺患者非粒缺患者6非血液恶性肿瘤肺真菌病患者基础疾病的多样性1. Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 621625, 2004 2.中国结核和呼吸病杂志.2011年2月34卷（2），p86-90l在非血液恶性肿瘤侵

4、袭性曲霉病患者中常见的基础疾病包括COPD,实体器官移植，自身免疫系统疾病需要接受化疗治疗，肝脏衰竭以及其他多种基础疾病1l中国一项历时10年（1997-2008），16个研究中进行的肺部真菌流行病学回顾性调查显示，除血液恶性肿瘤患者外其他最常见的基础疾病为实体肿瘤（14%）COPD（11%）,肺结核（10%）以及糖尿病（10%）2非血液基础疾病肺部真菌感染患者百分比%研究1： ICU中IA患者基础疾病1研究2：呼吸科肺真菌病基础疾病27危险因素：激素的应用类似血液疾病中的粒缺1.中国结核和呼吸病杂志.2011年2月34卷（2），p86-90l中国肺真菌病的多中心回顾性调查中约有11.4%（5

5、4/474）患者在出现真菌感染症状前应用激素超过三周以上1l呼吸系统疾病中吸入及全身糖皮质激素广泛应用激素应用3周真菌感染前糖皮质激素用量长期 糖皮质激素治疗COPD慢性支扩哮喘结节病间质性肺病8因为患者免疫状态的多样性: 呈现IPA的多样性9现有IPA指南对非粒缺患者的适用性？GuidelineNon-neutropenia10ESCMID 指南推荐血液病患者曲霉病诊断流程Present by Cornelia Lass-Florl Australia ECCMID 10th May 2015 in Barcelona11非血液恶性肿瘤患者诊断流程中的问题lGM test：检测率低（因缺乏危

6、险因素，症状不典型）lESCMID指南中给予非粒缺患者血清GM推荐为B I, 敏感性为50%（阴性预测值仅为 63%）2l一项我院2009年至今的确诊肺曲霉患者确诊患者GM阳性（0.5）率仅为 16.8%*2. Journal of Infection (2010) 61, 492e498*数据尚未数据尚未发发表表l非血液病患者在呼吸系统疾病患者中少见，一项ICU非恶性肿瘤患者患者研究显示仅14.9%（19/127）患者伴有中性粒细胞减少1l一项我院2009年至今的确诊肺曲霉患者确诊患者中无患者伴有中性粒细胞缺乏。*Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 6

7、21625, 2004*数据尚未数据尚未发发表表 l呼吸系统疾病患者较易获取的气道分泌标本中，培养阳性率较低。一项尸检患者的研究中中显示气道分泌物培养阳性率仅为58%，假阴性率为29%1l2012年ATS对EROTC/MGS的诊断标准进行了调整，以气道分泌物阳性作为诊断起始点。发现尽管该诊断流程的敏感性提高至92%，但诊断的特异性仅为61%12. Am J Respir Crit Care Med Vol 170. pp 621625, 2004Am J Clin Pathol. 2003 Jun;119(6):854-8l非中性粒细胞缺乏患者中曲霉特异性的影像学表现，晕轮征，空气征，以及而后

8、产生的空腔少见。1l患者出现“晕轮征”的时间相对比较短，3/4的患者最初的Halo sign在最初发现后的一周内消失。CT最为有效的诊断手段需要在疾病发生初期的5天内对疑似患者进行检查。21.Clinical Infectious Diseases 2006; 43:577842. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 1 (January 1), 2001: pp 253-25912是否能够根据呼吸科患者的诊疗特点制定肺曲霉病的诊疗流程？13疾病起始后的9-10天开始的侵入检测可能错过时机出现起始症状 完成影像检查肺泡灌洗治疗无效后进行侵入性诊断？

9、24小时后48小时后获得BAL抗原结果72 小时后9-11天后疾病进展，错过穿刺/气管镜应用时机太迟了14非粒缺患者IA感染更高的死亡率和复杂性死亡率%粒缺患者与非粒缺患者IA死亡率11.Clinical Infectious Diseases 2006; 43:57784粒缺患者与非粒缺患者IA合并细菌感染1合并细菌感染率%15一个我们身边真实的案例16临床案例*：女，16岁，无基础疾病。主诉：胸痛1天，发现左肺站占位20天现病史：无诱因出现左侧胸部疼痛，CT发现左下肺病变。入院前给予抗生素治疗病灶无吸收。气管镜提示上皮细胞增生活跃，急慢性炎症细胞多见既往史：无基础疾病。无过敏史，无外伤患者

10、微生物检查：GM检查 滴度=0.2 阴性气道分泌物：无真菌培养阳性17临床案例*：穿刺物曲霉阳性女，16岁，无基础疾病。主诉：胸痛1天，发现左肺站占位20天现病史：无诱因出现左侧胸部疼痛，CT发现左下肺病变。入院前给予抗生素治疗病灶无吸收。气管镜提示上皮细胞增生活跃，急慢性炎症细胞多见既往史：无基础疾病。无过敏史，无外伤患者微生物检查：GM检查 滴度=0.2 阴性气道分泌物：无真菌培养阳性侵入性检查：10月20日穿刺 进行病理检查10月22日 穿刺物培养结果 黄曲霉18积极的早期侵入性检查有利于确定肺部病原菌拟 诊临床诊断确 诊确 诊基于患者影像学检查确定病灶后对应的早期侵入性检查可能提高非血

11、液肿瘤IA患者的诊断率19基于积极侵入性检查的IA诊断流程20常用肺部曲霉感染诊断手段肺部侵入性诊断检测手段Invasive diagnosis method肺泡灌洗气管镜观察及组织获取组织切除开胸切除活检胸腔镜病理活检经皮肺穿刺组织切割 组织抽吸21侵入性诊断手段：气管镜气管镜bronchoscope气道侵袭性肺曲霉病（大，中气道）变应性支气管肺曲霉病靠近支气管束的空腔病变22超细支气管镜在空腔性侵袭性肺曲霉病中的应用l一位57岁皮肌炎患者，长期服用糖皮质激素。在给予抗生素治疗的情况下肺部空腔继续增大。痰培养铜绿假单胞菌及念珠菌阳性，给予头孢菌素和氟康唑治疗无效。1CT发现右肺上叶前段出现一

12、个厚壁空腔分别应用常规直径6.1毫米支气管镜mm (BF-6C240; Olympus; Tokyo, Japan)和超细支气管镜(BF-XP40; Olympus) 进行检查1.CHEST 2006; 129:47547923超细支气管镜在空腔性侵袭性肺曲霉病中的应用1.CHEST 2006; 129:475479l同样技术应用于一位系统性红斑狼疮患者，超细支气管镜进入气道后发现空腔壁上附有黄色坏死性物质24支气管镜发现细支气管中伪膜坏死性支气管曲霉病11.Chin Med J 2012;125(7):1236-1241肺部影像学发现：12例患者X胸片未发现病灶，4例患者发现远端气道有阻塞性

13、肺炎；CT发现患者表现为细支气管壁渗出/增厚，4例患者有阻塞性肺炎导致的病灶和肺不张，3例患者伴有胸腔积液25气管镜在气道曲霉病及靠近气道的空腔病灶应用对于真菌诊断的价值气道曲霉病患者常不伴有中性粒细胞缺乏，血清学检查常为阴性伪膜性坏死气道曲霉病坏死组织常吸附于气道，无法咳出或通过肺泡灌洗获得具有临床价值的标本患者肺部影像学常没有典型或显著的病变，气管壁由于坏死所致充血水肿常不易被发现26侵入性诊断手段：支气管肺泡灌洗支气管肺泡灌洗Bronchoalveolar lavage,中气道IA：亚段支气管至5mm直径的细支气管。小气道IA：5mm细支气管至呼吸性细支气管。其他诊断手段常不易到达27侵

14、入性诊断手段：支气管肺泡灌洗150ml生理盐水回收10-100ml）以0.5为折点1阳性率61%20ml生理盐水3，以0.5为折点2阳性率88.9%通过肺泡灌洗液或沉淀物的分析以获得曲霉培养的最佳标本To achieve optimal recoveryof Aspergillus from BAL byCentrifugation and investigationof the sediment肺泡灌洗液/支气管吸引（最少10分钟吸引超过1000克标本）Centrifugation of BAL/bronchial aspirates(1000g for at least 10 minute

15、s)AIII必要检查；曲霉分离取决于培养的标本量；真菌浓缩ESCMID 推荐：BAL标本获取GM折点：ESCMID 0.5-10(更多文献应用 0.75-0.8为折点)28侵入性诊断手段：经皮肺穿刺活检经皮肺穿刺transparietal aspiration靠近胸膜的大片实变病灶/梗死靠近胸膜的结节病灶PET是否可应用于结节病灶曲霉诊断？29ESCMID 2014年的修订将PET推荐为D IIICT Scan（contrast）AII随访患者及停药Follow up on or offtherapyCT扫描（高分辨）X胸片提示疑似慢性肺曲霉病Suspicion of chronicpulmo

16、nary aspergillosison CXR诊断或排除慢性肺曲霉病DiagnosisOrexclusionof CPAPET scanPET扫描DIIICT Scan（low dosage）CT扫描（低剂量）CXRX胸片BIIIBIIIInitial FU at 3 - 6 mos andwith change of status初始抗真菌治疗3-6个月并伴有状态的改变AIIESCMID指南推荐中，PET CT不应用于真菌感染与肿瘤鉴别曲霉感染PET 阳性PET 阳性曲霉感染？肿瘤/结核其他炎性改变30经皮肺穿刺中出现的低阳性率：针吸仅能获得病灶周围渗出液吸出的为病灶及病灶周边的炎性渗出物

17、质，包含的真菌菌丝常不足以完成镜检，培养阳性率较低31充分的组织标本获取增加病理检测阳性发现32IA患者穿刺及胸腔镜操作的风险经皮肺穿刺胸腔镜出血风险由于真菌对病灶的侵蚀，周围组织相对较为结构相对较为松散。感染后形成空腔壁上常分布丰富血管，手术过程中有较大的出血风险，肺叶切除/长期的抗真菌治疗（6个月抗曲霉治疗）在此类患者中被推荐33非血液系统疾病患者肺曲霉病例回顾性研究单中心，119例肺曲霉病回顾性研究2009年1月-2014年6月南京军区总医院 呼吸科*数据尚未数据尚未发发表表34非血液系统疾病患者肺曲霉病例回顾性研究N=119*数据尚未数据尚未发发表表35患者基础疾病分类，29%患者无明

18、显免疫抑制基础病*数据尚未数据尚未发发表表患者人数/人次激素/免疫抑制治疗的应用既往肺结构病变霉菌孢子大量吸入70%患者在疾病早期出现支气管扩张征象36非血液系统疾病患者肺曲霉病例回顾性研究曲霉阳性标本 / 次119例肺曲霉病患者中获得的阳性标本经皮下穿刺穿刺气管镜肺叶切除*数据尚未数据尚未发发表表37肺曲霉病患者疾病分类*数据尚未数据尚未发发表表慢性肺曲霉病急性侵袭性肺曲霉病总计：119例N=8N=8N=4N=12N=8N=51N=79N=28N=24*8例肺曲霉重叠综合征患者为在胸部CT不同层面发现不同类型曲霉感染表现，多为ABPA合并结节/实变。可能为延气道播散疾病表现的不同阶段。38肺曲霉病患者影像学表现急性侵袭性肺曲霉病*数据尚未数据尚未发发表表Case 3患者基础信息：男，21岁。发热16天，咳嗽10天伴痰中带血7天，入住我院。Case 3真菌相关微生物检查：痰培养：曲霉生长GM实验滴度：0.41-+患者入院时胸部 X-ray胸片入院后第6天给予肺部穿刺活检见霉菌菌丝，确诊39肺曲霉病患者影像学表现急性侵袭性肺曲霉病*数据尚未数据尚未发发表表Case 3开始抗真菌治疗时患者CT影像学表现双肺弥漫性的沿气管支气管分布的多发的结节、实变，