国家药品审评中心解读课件

1、1国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读注射剂的无菌保证注射剂的无菌保证(bozhng)与工艺研究与工艺研究 第一页，共三十八页。2国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读药品药品(yopn)管理法与药品管理法与药品(yopn)生产生产 2001年年2月月28日修订的日修订的药品管理法药品管理法第十条，经第十条，经修订后明确要求：修订后明确要求：“药品必须按照（原法规：工艺规程）国家药品标准和国药品必须按照（原法规：工艺规程）国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，。改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部改变影响药品质量的

2、生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。门审核批准。” 生产工艺的源头生产工艺的源头(yuntu)：药品研发中经工艺研究与验：药品研发中经工艺研究与验证获得的申报工艺证获得的申报工艺第二页，共三十八页。3国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读目目 录录第三页，共三十八页。4国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读 不通过不通过(tnggu)人体固有的保护屏障，直人体固有的保护屏障，直接进入血液接进入血液 起效快、安全性要求高。起效快、安全性要求高。无菌无菌严格控制热原及杂质严格控制热原及杂质第四页，共三十八页。5国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读 历史历史(lsh)的教训：的教训：197

3、0-1975年，美国因输液污染导致败血症年，美国因输液污染导致败血症400多多起，但问题产品全部通过了无菌检查。起，但问题产品全部通过了无菌检查。2006年，安徽华源的年，安徽华源的“欣氟欣氟”事件：灭菌工事件：灭菌工艺与无菌检查艺与无菌检查第五页，共三十八页。6国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读 方法本身是否经过充分验证方法本身是否经过充分验证(ynzhng)05版药典的新版药典的新要求。要求。 检测结果有无代表性。检测结果有无代表性。 抽检，样本数一般为抽检，样本数一般为20/批。批。 样本数、污染率及通过无菌检查（取不到污染样）的概样本数、污染率及通过无菌检查（取不到污染样）的概率

4、遵循二项式定律（泊松分布）率遵循二项式定律（泊松分布）通过无菌检查的概率通过无菌检查的概率P=(1-q)n式中：式中：q为批产品为批产品(chnpn)污染率污染率 n为样本数为样本数无菌检查无菌检查(jinch)的局限性的局限性第六页，共三十八页。7国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读计计 算算 实实 例例 假设当某批药品假设当某批药品(yopn)的的实际染菌率为实际染菌率为5%5%时，时，如果根据通常取样的数量为如果根据通常取样的数量为20支，则该支，则该批药品通过无菌检查的概率批药品通过无菌检查的概率 P=(1-q)n=（1-0.05）20 =0.359 即有即有35.9%35.9%的

5、可能性，该批药品将会被判的可能性，该批药品将会被判定为无菌。定为无菌。 第七页，共三十八页。8国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读无菌检查无菌检查(jinch)特性数据表特性数据表编号编号污染污染率率通过无菌检查的概率通过无菌检查的概率n=1n=2n=4n=10n=15n=20n=30001595908160463621090816635211231585725220944208064411141577.6422.36560.1%5%中国药典中国药典(yodin)现取样数为：现取样数为：20，如污染率为，如污染率为5%，从曲线得，从曲线得，检出概率为检出概率为64%。第八页，共三十八页。9

6、国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读如何保证如何保证(bozhng)注射注射剂剂无菌合格呢？无菌合格呢？第九页，共三十八页。10国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读质量质量(zhling)控制的三种模式控制的三种模式 检验控制质量检验控制质量（Quality by Test） 不够全面不够全面 生产控制质量生产控制质量（Quality by Manufacture） 将质控延伸将质控延伸(ynshn)到生产环节到生产环节 设计控制质量设计控制质量（Quality by Design，QbD） 全方位的控制、发展的方向全方位的控制、发展的方向 三者互为补充，后者包括前者三者互为补充，后者

7、包括前者 第十页，共三十八页。11国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读保证保证(bozhng)注射剂无菌的措施注射剂无菌的措施 研究阶段研究阶段 研究设计出符合无菌要求的产品（包括合研究设计出符合无菌要求的产品（包括合适的剂型、灭菌工艺、包装材料）适的剂型、灭菌工艺、包装材料）前前提与源头提与源头(yuntu) 生产阶段生产阶段 批产后应严格按照研究验证后的工艺进行批产后应严格按照研究验证后的工艺进行生产生产第十一页，共三十八页。12国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读 D值（微生物的耐热参数）：在一定温度值（微生物的耐热参数）：在一定温度下，将微生物杀灭下，将微生物杀灭90%所需的时

8、间，以分所需的时间，以分钟为单位。一般小于钟为单位。一般小于1分钟。分钟。 F0值：产品在值：产品在121下的标准下的标准(biozhn)灭菌时灭菌时间。间。 灭菌率灭菌率L：某温度下灭菌：某温度下灭菌1分钟所对应的分钟所对应的F0值。值。第十二页，共三十八页。13国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读Z=10时，不同时，不同(b tn)温度下的灭温度下的灭菌率和所相当的灭菌时间菌率和所相当的灭菌时间温度（温度（）灭菌率灭菌率L L灭菌时间灭菌时间（分钟）（分钟）1211.001.001200.7941.2591150.2513.9841100.07912.6001050.02540.000

9、1000.008125.00第十三页，共三十八页。14国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读 湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用高湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用高压饱和压饱和(boh)蒸汽、过热水喷淋等手段使微蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。灭微生物的方法。 湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存概湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存概率法两种。率法两种。第十四页，共三十八页。15国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读过度过度(gud)杀灭法杀灭法 F0不低于不低于12 适用于热稳定性好的产品适用于热稳定性好的

10、产品 以彻底以彻底(chd)杀灭任何污染的微生物为实杀灭任何污染的微生物为实现无菌的手段现无菌的手段 无菌保证值不小于无菌保证值不小于6第十五页，共三十八页。16国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读残存残存(cncn)概率法概率法 灭菌过程灭菌过程8 F012分钟分钟 适用于热稳定性不很好的产品适用于热稳定性不很好的产品(chnpn) 通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌工艺参数使产品无菌 无菌保证值不小于无菌保证值不小于6第十六页，共三十八页。17国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读其它湿热其它湿热(sh r)灭菌工艺灭菌工艺 F0值

11、低于值低于8的灭菌工艺的灭菌工艺 热稳定性很差的产品热稳定性很差的产品 以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段证水平的辅助手段 不计算不计算F0值，污染值，污染(wrn)概率不大于概率不大于0.1% 除血液制品外，发达国家的大容量注射剂很除血液制品外，发达国家的大容量注射剂很少采用此类工艺少采用此类工艺 小容量注射剂也较少采用小容量注射剂也较少采用第十七页，共三十八页。18国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读 SALSAL （无菌保证水平）（无菌保证水平） ：产品经灭菌后微：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数。生物残存概率的负对数。国际

12、上规定国际上规定(gudng)，湿热灭菌法的，湿热灭菌法的SAL不得低不得低于于6。 SAL SAL F F0 0/D/D121121lgNlgN0 0 N N0 0：灭菌前的染菌量灭菌前的染菌量 SAL除了和除了和F0 0 有关，还与染菌量（有关，还与染菌量（N N0 0）及所及所染菌的耐热参数（染菌的耐热参数（D D121121）有关。有关。第十八页，共三十八页。19国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读F0和和SAL的关系：的关系： F0=8 N0=100 SAL 8/18/1lg100lg100 =6 D121=1时时 注意：注意：污染菌在不同的产品中的耐热性可能污染菌在不同的产品中

13、的耐热性可能(knng)不同，故验证时应采用实际的药液。不同，故验证时应采用实际的药液。 eg: 嗜热脂肪芽孢杆菌（常规嗜热脂肪芽孢杆菌（常规D值在分钟）在值在分钟）在复方氨基酸注射液中的复方氨基酸注射液中的D值为值为0.8分钟左右，分钟左右，在在30的葡萄糖溶液中的的葡萄糖溶液中的D值为值为2.2分钟。分钟。第十九页，共三十八页。20国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读无菌保证水平无菌保证水平(shupng)应用实例应用实例1 假定假定N0为为100cfu/瓶，瓶，D值为值为1分钟，要达分钟，要达到到SAL不小于不小于6，灭菌，灭菌F0值应达到多少值应达到多少(dusho)？相当于相当于

14、115 下灭菌多少分钟？下灭菌多少分钟？F0=（SALlgN0）D =（6+ lg100）1= 8分钟。分钟。换算成换算成115 下的下的F0 /L115=8/0.25=32分钟。分钟。残存概率法有效的基础：残存概率法有效的基础： N0100， D 1。第二十页，共三十八页。21国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读 某输液采用某输液采用110，30分钟的灭菌程序，起始污染微分钟的灭菌程序，起始污染微生物仍为生物仍为100cfu/瓶，瓶，D值为值为0.5分钟，经计算此时的分钟，经计算此时的无菌保证值和残存微生物污染的概率为：无菌保证值和残存微生物污染的概率为：SAL= F0/D - lgN0

15、 = L110t /D - lg100 = 0.0830/0.5-2 = 2.8残存微生物的概率为残存微生物的概率为10-2.80.158通过无菌检查通过无菌检查(jinch)的概率为的概率为(1-0.158)20=96.9%。无菌检查的结果不能保证产品的无菌检查的结果不能保证产品的SAL符合要求符合要求（ 6）。）。无菌保证水平应用无菌保证水平应用(yngyng)实例实例2第二十一页，共三十八页。22国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读无菌保证无菌保证理化指标理化指标灭菌和化学灭菌和化学(huxu)指标的平衡点？指标的平衡点？第二十二页，共三十八页。23国家药品审评中心解读国家药品审评中

16、心解读工艺工艺(gngy)选择的考虑要点选择的考虑要点 无菌产品必须达到规定的无菌保证水平。不得无菌产品必须达到规定的无菌保证水平。不得(bu de)以以理化性质等硬指标来压无菌的软指标。理化性质等硬指标来压无菌的软指标。 可最终灭菌产品一定要首选最终灭菌方式，以保证可最终灭菌产品一定要首选最终灭菌方式，以保证产品的无菌特性。产品的无菌特性。 无菌制造工艺的基本特征是：无菌制造工艺的基本特征是：低安全低安全+高成本。应尽高成本。应尽可能避免采用。可能避免采用。 当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行。艺上创造条件，使灭菌

17、成为可行。第二十三页，共三十八页。24国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读国食药监注国食药监注2008720087号通知号通知(tngzh)(tngzh) 08年年1月月10日国家局发布日国家局发布(fb)了化学药品注射剂基本了化学药品注射剂基本技术要求。技术要求。 国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂应国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂应参照参照技术要求技术要求进行研究。进行研究。 已经批准注册的化学药品注射剂也应参照已经批准注册的化学药品注射剂也应参照技术要技术要求求进行相关研究（完善灭菌工艺等），并在申报再进行相关研究（完善灭菌工艺等），并在申报再注册时提供相关研究资料

18、。注册时提供相关研究资料。第二十四页，共三十八页。25国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读剂型剂型(jxng)选择的合理性选择的合理性 要权衡考虑各剂型的无菌保证水平、杂质的控制水要权衡考虑各剂型的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等。平、工艺的可行性、临床使用的方便等。 首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺，并保证菌工艺，并保证SAL不小于不小于6。 对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临对于有充分的依据证明不适宜采用终

19、端灭菌工艺且临床必需床必需(bx)注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。小容量注射剂。 第二十五页，共三十八页。26国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读输液输液(shy)产品灭菌工艺的选择原产品灭菌工艺的选择原则则 应采取终端应采取终端(zhn dun)灭菌工艺，建议首选过度杀灭灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（法（F012）。例如：氯化钠大输液。如产品不能耐）。例如：氯化钠大输液。如产品不能耐受，可采用残存概率法受，可采用残存概率法(8F012)，但

20、均应保证产品，但均应保证产品灭菌后的灭菌后的SAL不小于不小于6。采用其它。采用其它F0值小于值小于8的终端的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。 第二十六页，共三十八页。27国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读工艺验证工艺验证(ynzhng)要求要求 主要包括以下试验：主要包括以下试验：灭菌前微生物污染水

21、平灭菌前微生物污染水平(shupng)测定，包括灭测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性；菌前产品中的污染菌及其耐热性；热穿透试验；热穿透试验；微生物挑战试验：生物指示剂的耐热性微生物挑战试验：生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战。过及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战。过度杀灭法（度杀灭法（F012）不要求此项验证）不要求此项验证第二十七页，共三十八页。28国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读粉针剂的工艺粉针剂的工艺(gngy)(gngy)与验证与验证 粉针剂的无菌保证水平应能保证粉针剂的无菌保证水平应能保证SAL不大于不大于10-3。 常规的工艺验证试验常规的工艺验证试验(

22、shyn)包括：包括：培养基模拟灌装试验：至少在线灌装三批，每批培养基模拟灌装试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见附表，每瓶产品均应进行无菌检查。的批量详见附表，每瓶产品均应进行无菌检查。 除菌过滤系统适应性验证：包括过滤系统相容性测试、除菌过滤系统适应性验证：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。生物截留量测试。 第二十八页，共三十八页。29国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读附表：培养基灌装试验附表：培养基灌装试验(shyn)的批量的批量与判断合格的标准与判断合格的标准批量批量（瓶）（瓶）3

23、000475063007760允许染允许染菌的数菌的数量（瓶）量（瓶）0123第二十九页，共三十八页。30国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读小容量注射剂小容量注射剂的工艺的工艺(gngy)(gngy)与验证与验证 应首选终端应首选终端(zhn dun)灭菌工艺，相关技术要灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。求同大容量注射剂。 如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。干粉针剂。 第三十页，共三十八页。31国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读欧盟欧盟1999年年8月正式开始执行灭菌方法选择的月正式开始执行灭菌方法选择的决策树决策树决策树的作用是在考虑各种复杂因素决策树的作用是在考虑各种复杂因素(yn s)的情的情况下，辅助选择最佳的灭菌方法况下，辅助选择最佳的灭菌方法欧盟灭菌欧盟灭菌(mi jn)方法选择的决策树方法选择的决策树第三十一页，共三十八页。32国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读第三十二页，共三十八页。33国家药品审评中心解读国家药品审评中心解读决策树越往下，风险