ANCA相关小血管炎的诊断和治疗

1、ANCA相关小血管炎诊断和治疗内 容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断 治疗原发性系统性小血管炎 韦格纳肉芽肿病（WG） 变应性肉芽肿性血管炎（CSS） 显微镜下型多血管炎（MPA） 过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennette et al. Arthritis Rheum 1994;37:187-192v最近的变化nWG-GPA：Granulomatosis with polyangiitis（肉芽肿性血管炎）nCSS-EGPA: Eosinophilic GPA（嗜酸性肉芽肿血管炎）nAnti-GBM disease（抗肾小球基底膜疾病）AN

2、CA相关小血管炎的肾脏病理分型 基于肾小球病变(50%) 硬化 正常 细胞新月体Bajema, IM, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:1628-36.ANCA相关小血管炎的特点 疾病构成与纬度相关 北欧：GPA 南欧：MPA 亚洲中国与日本：MPA 疾病构成-北大医院 GPA: 87/426（20.4%） MPA: 337/426 （79.1%） EGPA: 2/426 （0.5%） ANCA的靶抗原-北大医院 MPO:PR3=213:32（6.7:1)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559

3、-62 Wang Y, et al. Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M, et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 GPA: 89 cases（ACRChapel Hill consensus） pANCA/MPO: 54/ 89 (60.7%) cANCA/PR3: 34/89 (38.2%) MPO-ANCA: MPA vs. GPA GPA 肾脏慢性病变的程度轻 新月体较少（p 0.01） 正常肾小球多（p 0.01）Chen et al. Kidney Int 2005;68:2225-2229Chen M, e

4、t al. NDT 2007;22(1):139-45 老年人患者的特点 99/234（42.3%）为老年人 老年人vs中青年 抗MPO抗体：94.9% vs. 80.0% MPA：79.8% vs. 50.4 GPA：18.2% vs. 37.8% 肺受累重：发病和继发感染 年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素 Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 200150100500Follow up (months)1. 00. 80. 60. 40. 20. 0Survival我国以抗我国以抗MPO抗体为主抗体为主我国ANCA相关小血管炎的特点 误漏诊

5、现象严重 发病至ANCA检测的时间 均数237.6 （3-1460）天 中位数 60天 23.2% 为 30 天内确诊 11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累87.1614330.825.819.518.315.78.22020406080100kidneylungGIarthragiamuscleeyeskinnervenosePrevalence(%)Xin G, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2004 ;11(3):559-62 Wang Y, et al. Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M,

6、 et al. Postgrad Med J 2005;81:723-727 我国ANCA相关小血管炎 误漏诊多，如何解决？ 提高认识，综合诊断思维 临床和病理表现 熟悉诊断标准 规范化的ANCA检测内 容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断 治疗ANCA相关小血管炎的临床表现 中老年为主 非特异性表现 发烧、乏力、体重下降 多脏器受累 实验室检查临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者肺受累的表现 90%肺受累 50%肺出血 咳嗽、咯血、呼吸困难 胸片 阴影、结节和空洞 易误诊为感染、肿瘤和结核 弥漫性肺泡毛细血管炎 易误诊为感染、肺水肿小血管炎肾损害 血

7、尿、蛋白尿、RPGN 可隐袭起病 多为非少尿性 易误诊为CRF 免疫病理和电镜 Pauci-immune? 光镜 襻坏死 新月体形成 病变不平行头颈部受累的表现 眼 “红眼病”、畏光流泪、视力下降 耳： 中耳炎：耳鸣，听力下降 鼻 鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大 咽喉 咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累 外周神经系统：约50% 多发性单神经炎 感觉过敏、迟钝 关节肌肉痛 皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑 消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血 前列腺炎，睾丸炎董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎，ANCA阴性

8、16应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后2.5个月复查胃镜正常陈旻等。陈旻等。中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231 5年后成功停药年后成功停药, 8年后复发年后复发实验室检查 一般指标 ESR多大于100mm/h，CRP（+） Hb低，WBC和PLT高 C3正常或偏低 特异性指标-ANCA IIF + ELISA 诊断，指导治疗，判断复发内 容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断 治疗美国1990年GPA分类诊断标准1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2胸片示结节，固定性浸润或空洞3尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型4活检见

9、动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为GPAcANCA/抗PR3抗体阳性？1990年美国PAN及MPA诊断标准1体重下降4kg2网状青斑3睾丸痛或压痛4肌痛、无力、腿肌压痛5单或多神经病变6舒张压90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV标记阳性9动脉造影异常10活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）变应性肉芽肿性血管炎（EGPA) 哮喘史 血嗜酸性粒细胞增高10% 单神经炎，多发性单神经炎 游走性或一过性肺浸润 副鼻窦炎 病理 血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断如何诊断ANCA相关小血管炎？ 临床表现 非特

10、异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病 多脏器受累 符合诊断标准？ 病理学证据：金标准 ANCA pANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%综合分析，一元论？综合分析，一元论？如何判断病情活动？ 临床病理表现 BVAS积分 高滴度的ANCA 其它指标 ESR，CRP（+）BVAS积分系统 分为9大类或系统（63） 全身非特异性表现（3） 皮肤（6） 粘膜（6） 耳鼻喉（6） 肺（6） 心血管（6） 胃肠道（9） 肾脏（12） 神经系统（9） 耳鼻喉 无0 鼻分泌物/鼻堵2 鼻窦炎2 鼻出血4 鼻痂4 外耳道溢液4 中耳炎4 新发听力下降/耳聋6 声嘶/喉炎2 声门下受累 6

11、BVAS达到达到25即为高危即为高危判断复发？ 缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？ 症状与首次发病一致：70% 降钙素原 ANCA 重新阳性或滴度4倍升高 ESR和CRP？Chen et al. J Rheumatol 2008;35:448-450 内 容 我国ANCA相关小血管炎的特点 临床表现 诊断 治疗ANCA相关小血管炎的治疗策略诱导缓解治疗长期保护肾功能减少复发维持缓解治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用诱导治疗： 强的松 剂量：1mg/kgd，4-6周 10-15mg/d 维持 CTX 口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m X 6 或者2周/次 x

12、6一线治疗方案vMP冲击适应证：新月体肾炎、肺出血、其他内脏严重血管炎v0.5g/d x 3vPE适应证：ARF、肺大出血、合并抗GBM抗体v血浆置换有助于ARF患者脱离透析vPE vs. MP: 69% vs 49%诱导缓解期的感染问题 成为住院期间或前3个月致死的主要原因 激素 vs 细胞毒或免疫抑制剂谁更危险？ 机会性感染，类似免疫缺陷？ 真菌 卡氏肺孢子菌 混合感染 检测T细胞计数，CD4+T细胞计数 预防治疗？ 复方新诺明？2# Biw老年人药物剂量调整 强的松：40-60mg/d 4-6周减半？12周10mg/d？ 起效的最小剂量 CTX：按年龄、肾功能减量 透析患者减半量年龄（岁

13、）年龄（岁）Scr (mol/L)300300-5007010 mg/kg/次次7.5 mg/kg/次次30维持缓解治疗 激素：小剂量或停用 除CTX外，证据最为充分的是AZA （硫唑嘌呤） 2年以上 禁忌与别嘌呤醇配伍？ MMF（ 吗替麦考酚酯） 注意肾功能 贫血？ 交替应用细胞毒药物？ 重症、不能达到完全缓解者 针对B细胞人源化抗体 不亚于CTX复发的治疗缺乏循证医学证据。建议： 病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量 病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。Up To Date老年人患者的特点 99/234（42

14、.3%）为老年人 老年人vs中青年 抗MPO抗体：94.9% vs. 80.0% MPA：79.8% vs. 50.4 GPA：18.2% vs. 37.8% 肺受累重：发病和继发感染 年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素 Chen M, et al. Medicine 2008;87(4):203-209 200150100500Follow up (months)1. 00. 80. 60. 40. 20. 0Survival我国以抗我国以抗MPO抗体为主抗体为主ANCA相关小血管炎的临床表现 中老年为主 非特异性表现 发烧、乏力、体重下降 多脏器受累 实验室检查临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎，ANCA阴性36应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后2.5个月复查胃镜正常陈旻等。陈旻等。中华肾脏病杂志中华肾脏病杂志 2002;18(3):230-231 5年后成功停药年后成功停药, 8年后复发年后复发如何判断病情活动？ 临床病理表现 BVAS积分 高滴度的ANCA 其它指标