静脉溶栓前出血风险预测及溶栓后不良反应处理2011-11-15

1、静脉溶栓前出血风险预测静脉溶栓前出血风险预测及溶栓后不良反应处理及溶栓后不良反应处理上海长海医院神经科上海长海医院神经科 上海市脑血管病防治研究所上海市脑血管病防治研究所 内容内容u 出血转化定义与分型出血转化定义与分型u 溶栓前出血风险预测溶栓前出血风险预测 1 1、生化指标、生化指标 2 2、临床指标、临床指标 3 3、影像指标、影像指标u 溶栓后不良反应处理溶栓后不良反应处理第一部分第一部分u出血转化定义与分型出血转化定义与分型tPAtPA干预的急性缺血性卒中演变干预的急性缺血性卒中演变定义一定义一u出血转化（hemorrhagic transformation，HT） CT CT证实的

2、证实的颅内出血颅内出血并与患者临床症状恶化并与患者临床症状恶化有有时间相关性时间相关性，而不管，而不管CTCT片上出血量多少片上出血量多少 -美国国立神经病与卒中研究所采用的症状性颅内出血(SICH)概念定义二定义二u出血转化（hemorrhagic transformation，HT） 脑脑CTCT或尸检证明的与临床症状恶化时间相或尸检证明的与临床症状恶化时间相关的出血转化关的出血转化 -意大利和欧洲急性卒中多中心链激酶溶栓研究定义注：脑CT通常在卒中发病5d内或临床恶化时检查分型一：临床分型分型一：临床分型一、无症状的出血转化一、无症状的出血转化 尽管有出血转化，但NIHSS评分没有增加二

3、、轻微症状出血转化二、轻微症状出血转化 NIHSS增加13分三、严重症状出血转化三、严重症状出血转化 NIHSS增加4分或4分以上分型二：影像分型分型二：影像分型ECASSECASS的纯影像学分型的纯影像学分型1、出血性梗死出血性梗死(hemorrhagic infarction， HI )2、脑实质血肿脑实质血肿(parenchymal hematoma，PH） HI1：梗塞边缘小出血点 HI2：梗死灶内出血点融合，无 占位效应 PH1：血肿体积30%梗死灶，轻 度占位效应 PH2：致密血肿体积30%梗死 区，有明显占位效应，或在 梗死灶以外任何部位有出血 性损伤。此分型没有考虑出血是否与临

4、床症状恶化有关，难以评估HT与预后的关系第二部分第二部分u溶栓前出血风险预测溶栓前出血风险预测 1 1、生化指标、生化指标 2 2、临床指标、临床指标 3 3、影像指标、影像指标一、生化指标一、生化指标1、血浆细胞纤连蛋白(c-Fn)/ 血浆基质金属蛋白酶9(MMPs-9)2、血糖3、蛋白尿4、血管粘着蛋白1(VAP-1)/氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)活性HTHT预测预测1.1. c-Fn和和MMPs-9lC-Fn3.6ug/ml时， 敏感性100%，特异性60%，PPV20%,NPV100%lMMPs-9 140ng/ml时， 敏感性92%，特异性74%，PPV26%,NPV99%l两者

5、均高于该数值时， 特异性87%，PPV41%Mar Castellanos, et al.stroke,2007PPV:阳性预测值；NPV:阴性预测值生化指标生化指标l多中心验证性研究l135名患者，起病3小时内溶栓，溶栓前抽血查c-Fn和MMPs-9 ，24-36小时复查头颅CTl两者含量在HT患者明显高于非HT患者 基线血糖基线血糖 200mg/dl200mg/dl，症状性出血率达，症状性出血率达25%25% 基线血糖水平增加基线血糖水平增加5.5mmol/L5.5mmol/L是出血转化独立预测因素是出血转化独立预测因素 糖尿病史也是溶栓后症状性出血的独立危险因素糖尿病史也是溶栓后症状性出

6、血的独立危险因素1.2 血糖血糖生化指标生化指标 蛋白尿是慢性血管内皮损伤的标志蛋白尿是慢性血管内皮损伤的标志Rodriguez通过对200例24小时内发生脑梗死患者进行尿样分析后发现，发生HT患者36例，未发生HT患者164例，多因素Logistic回归分析显示发病后第一次尿液分析高蛋白尿是HT独立预测因素1.3 蛋白尿蛋白尿生化指标生化指标1.4 VAP-1 /SSAO HTHT及其亚型对应的及其亚型对应的VAP-1/SSAOVAP-1/SSAO活性活性Mar Hernandez-Guillamon,stroke,2011SSAOSSAO是一种含铜酶，分布广泛在多种哺乳动物体内是一种含铜酶

7、，分布广泛在多种哺乳动物体内VAP-1VAP-1位于细胞表面，在中性粒细胞和淋巴细胞的募集中通过位于细胞表面，在中性粒细胞和淋巴细胞的募集中通过SSAOSSAO的活性的活性 起作用。起作用。生化指标生化指标SSAO：氨基脲敏感性胺氧化酶 VAP-1：血管粘着蛋白1 VAP-1/SSAOVAP-1/SSAO活性在基线以上表活性在基线以上表明静脉溶栓后明静脉溶栓后HTHT风险较高风险较高1.4 VAP-1 /SSAO 生化指标生化指标二、临床指标二、临床指标1 1、时间窗、时间窗2 2、年龄、年龄3 3、血压、血压4 4、NIHSSNIHSS评分评分5 5、使用抗血小板药物、使用抗血小板药物6 6

8、、使用抗凝药物、使用抗凝药物HTHT预测预测临床指标临床指标2.1 时间窗时间窗2.1 时间窗时间窗2003.4- 2007.122003.4- 2007.12253148 253148 缺血性脑卒中患者缺血性脑卒中患者发病至入院时间发病至入院时间 60 60 分钟内：分钟内： 30 220 (28.3%)30 220 (28.3%) 6161180180分：分： 33 858 (31.7%)33 858 (31.7%) 180180分以上：分以上： 42 846 (40.1%).42 846 (40.1%).Jeffrey L.Saver.et al.stroke.2010临床指标临床指标1

9、小时内到院者更多接受了溶栓治疗小时内到院者更多接受了溶栓治疗 年龄对年龄对t-PAt-PA溶栓后颅内出血的危险性结果不一致溶栓后颅内出血的危险性结果不一致ATLANTIS, ECASS, NINDS rt-PA ATLANTIS, ECASS, NINDS rt-PA 的荟萃分析，发现老年的荟萃分析，发现老年是是溶栓溶栓后颅内出血的危险因素后颅内出血的危险因素NINDSNINDS试验的辅助分析发现年龄并试验的辅助分析发现年龄并不是不是症状性出血的预测因素症状性出血的预测因素临床指标临床指标2.2 年龄年龄o3 3个德国卒中中心个德国卒中中心o228228例例AISAIS患者，患者，3838例例

10、8080岁岁o8080岁者预后更好岁者预后更好，死亡率更低。，死亡率更低。o两组两组PHPH和和SIHSIH发生发生率无明显区别。率无明显区别。年龄年龄80岁岁Jorg Berrouschot，et al, stroke，2005.临床指标临床指标2.2 年龄年龄o3个月预后的独立预测因子：入院时的NIHSS评分o3个月死亡率的独立预测因子：年龄和入院时的NIHSS评分正在进行的“Thrombolysis in Elderly Stroke Patients and Third International Stroke Trials”将回答80岁以上患者的溶栓获益和风险。Jorg Berrou

11、schot，er al, stroke，2005.临床指标临床指标年龄年龄80岁岁2.2 年龄年龄A:所有患者的收缩压B:rt-PA患者的收缩压C: rt-PA患者和对照组的24小时平均收缩压结论：结论：rt-PArt-PA治疗后治疗后2424小时平均收缩压小时平均收缩压PHPH患者明显高于对照组患者明显高于对照组Kenneth Butcher,et al,stroke,2010临床指标临床指标2.3 血压血压SITS-MOST SITS-MOST 研究：研究： 溶栓后溶栓后2424小时内的动脉压与溶栓性出血转化相关小时内的动脉压与溶栓性出血转化相关临床指标临床指标2.3 血压血压o NIHS

12、S是一个简单、实用性强、可信且较全面的综合性脑卒中量表。o 此量表适用于视频评定，不适于自评和电话评估。u急性期不敏感项目较多u对颈内动脉系统的评价 偏重u对椎-基底动脉系统评价 项目仅有共济失调一项u应增设有关小脑、脑干 的项目u对神经功能缺损进行较 全面的评价。u对脑卒中患者回归角色 和社会活动有部分预测 功能。u近年已经应用到患者入 院时病情评估及康复计 划制定。临床指标临床指标2.4 NIHSS评分评分 NINDS NINDS 研究中，研究中，NIHSSNIHSS20 20 的患者溶栓后出血的风险是的患者溶栓后出血的风险是NIHSSNIHSS5 5 者的者的1111倍倍 ECASSEC

13、ASS研究发现，早期临床神经功能缺失和研究发现，早期临床神经功能缺失和rtPArtPA溶栓后出溶栓后出血风险相关血风险相关 荟萃分析提示，荟萃分析提示，NIHSSNIHSS每提高每提高1 1分，出血风险增加分，出血风险增加1.381.38倍倍临床指标临床指标2.4 NIHSS评分评分 NIHSSNIHSS1515分分2011年德国一项研究纳入174例出现症状6 h内接受rt-PA) 溶栓的急性缺血性卒中患者，NIHSS15分者转归较好。统计1739 例溶栓病人，NIHSS15分HT风险小。临床指标临床指标2.4 NIHSS评分评分回顾分析了回顾分析了SITSSITS研究研究登记的登记的1186

14、511865例溶栓例溶栓患者患者其中其中37823782例溶栓前常例溶栓前常规应用抗血小板药。规应用抗血小板药。临床指标临床指标2.4 抗血小板药物抗血小板药物结论：结论：抗血小板治疗并非抗血小板治疗并非是溶栓禁忌是溶栓禁忌临床指标临床指标2.4 抗血小板药物抗血小板药物Bravo（2010）等选择缺血性卒中症状发作后最初3 h内用静脉rt-PA溶栓治疗的病例, 并记录溶栓前所有AP治疗的情况。在注入rt-PA后2436 h常规行头部CT随访。在该研究的605例患者中,137例(22.6%)用AP进行了预处理,其中106 例服用阿司匹林。出血率AP组(18.4%)与非AP组(20.2%)差异无

15、统计学意义。与非AP组相比,AP 组SICH的发生率差异无统计学意义(3.6%对6.6%，P=0.11) 。该研究得出结论,AP治疗使SICH风险增加的差异无统计学意义。因此,治疗不应成为静脉溶栓的禁忌证。临床指标临床指标2.4 抗血小板药物抗血小板药物AP：抗血小板治疗INR INR 1.71.7影响较小影响较小 临床指标临床指标2.5 抗凝药物抗凝药物三、影像学指标三、影像学指标1 1、TCDTCD2 2、CTCT3 3、MRMRHTHT预测预测加拿大Saqqur研究了4家大学附属临床中心的急性缺血性卒中患者， 374例患者在发病后3 h内接受静脉rtPA治疗。在静脉rtPA滴注结束时，T

16、CD显示持续性动脉闭塞患者(OR=1.7,95 CI 0.74)和动脉再闭塞患者(OR=4.9，95 CI 1.713 ，P=0.002)出现临床恶化的风险显著增高，持续性闭塞、部分再通或再闭塞患者出现长期转归不良的风险也显著增高(OR=5.2，95CI 2.79, P=0.001)。rt-PA滴注结束时动脉不能获得或维持通畅状态与临床恶化和远期转归不良的风险密切相关。TCD检测到的早期动脉再闭塞是临床恶化和转归不良的独立预测因素。影像学指标影像学指标3.1 TCD静脉溶栓后静脉溶栓后2424小时小时TCDTCD监测的血流动力学情况监测的血流动力学情况可预测脑梗面积是否增可预测脑梗面积是否增加

17、加Jose Fidel Baizabal-Carvallo,stroke,2011TIBI5级与4级比较有意义。3.1 TCD影像学指标影像学指标3.2 CT影像学指标影像学指标Oliver C. Singer,et al.Annals of Neurology.2008645例静脉溶栓后ICH患者按治疗前损伤容积10ml；10-100ml；100ml分组，各组间ICH风险比较有统计学意义。3.3 MR-DWI影像学指标影像学指标7474岁男性，偏瘫，失语，起病后岁男性，偏瘫，失语，起病后2.5h2.5h接受溶栓。接受溶栓。Gd-T1W1Gd-T1W1上左侧基底节增强点状病灶后转化为上左侧基底

18、节增强点状病灶后转化为PHPH。3.3 MR-增强增强影像学指标影像学指标5757岁女性，右侧偏瘫、失语，起病岁女性，右侧偏瘫、失语，起病1.5h1.5h后接受溶栓。后接受溶栓。 Gd-T1W1Gd-T1W1上左上左侧基底节增强病灶后转化为侧基底节增强病灶后转化为HI1HI1，右侧颞叶增强灶为亚急性脑梗塞，右侧颞叶增强灶为亚急性脑梗塞3.3 MR-增强增强影像学指标影像学指标第三部分第三部分u溶栓后不良反应处理溶栓后不良反应处理一、静脉溶栓不良反应一、静脉溶栓不良反应1、过敏反应、过敏反应2、严重出血、严重出血3、神经功能恶化、神经功能恶化 低血压低血压 血管源性水肿血管源性水肿：口唇、舌周肿胀口唇、舌周肿胀1、过敏反应过敏反应rtPA rtPA 使用后使用后5 5 分钟出现口舌分钟出现口舌 部血管性水肿部血管性水肿该患者用该患者用ACEIACEI应用地塞米松和抗组胺药后应用地塞米松和抗组胺药后4848 小时完全缓解小时完全缓解不良反应不良反应注意：注意： 需要和舌部血肿相鉴别，行CT 使用ACEI者可提高水肿：缓激肽释放增加、代谢减少治疗：治疗：ABC原则肾上腺素扩容抗组胺类药物发生率大约 1-5%1、过敏反应处理过敏反应处理不良反应不良反应n 出血转化：出血转化： 不