激素类药物2心得复习课程

1、激素类药物2心得一、甾体雌激素一、甾体雌激素 雌激素：能引起哺乳动物动情、促进雌激素：能引起哺乳动物动情、促进雌性性器官的发育和成熟及维持雌性雌性性器官的发育和成熟及维持雌性副性征的一类物质。副性征的一类物质。 天然雌激素天然雌激素 雌二醇雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇雌三醇 1923年，发现卵巢提取物能引起动年，发现卵巢提取物能引起动物动情；物动情； 不久，在孕妇尿中分离得到第一个不久，在孕妇尿中分离得到第一个雌激素结晶雌激素结晶雌酮雌酮； 后又分离得到了后又分离得到了雌二醇雌二醇和和雌三醇雌三醇。发展概况发展概况在酶的作用下，三者相互转化在酶的作用下，三者相互转化雌二醇脱氢酶16a-羟化酶16a

2、-羟化酶雌二醇脱氢酶EstriolEstradiolEstroneOHHOOHHOOHOHOOHOHOn生物活性强度：雌二醇：雌酮：雌三生物活性强度：雌二醇：雌酮：雌三醇醇=100:10:3，雌三醇是代谢产物，雌三醇是代谢产物 。活性最强的内活性最强的内源性雌激素、源性雌激素、口服活性低。口服活性低。（一）雌二醇（一）雌二醇Estradiol 化学名：雌甾化学名：雌甾-1，3，5（10）-三烯三烯-3，17-二醇二醇OHHO1、结构与命名、结构与命名2、性质、性质 C3上酚上酚-OH显酸性，可溶于碱性溶液显酸性，可溶于碱性溶液-NaOH溶液；溶液； 与硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化与硫酸作用显

3、黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色，加水稀释，变为红色。铁呈草绿色，加水稀释，变为红色。OHHO3、结构特征、结构特征 A环为芳香环；环为芳香环； C-3的酚羟基与的酚羟基与C-17的的羟基保持同平羟基保持同平面及面及0.855nm的距离。的距离。HOHHHHO H0.855nm4s-ERE4s-ERE5s-ERE5s-EREDNAmRNA雌激素（雌二醇）细胞膜细胞核特异蛋白合成雌激素效应雌激素与受体的结合模式雌激素与受体的结合模式对核的亲对核的亲合力增加合力增加4、体内代谢、体内代谢B- = HSO4- 或 -CH(CH2OH)4COOH-OH+ H+B-OHHOO(B)BO 口服无效，在肝脏迅

4、速代谢失活：口服无效，在肝脏迅速代谢失活：氧氧化化、羟基成酯羟基成酯、甲羟化再成酯甲羟化再成酯； 做成霜剂、透皮贴剂、栓剂；做成霜剂、透皮贴剂、栓剂； 主要贮存在脂肪组织，或与性激素球主要贮存在脂肪组织，或与性激素球蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。蛋白或白蛋白结合后再释放起作用。5、药理作用、药理作用 激素替补疗法激素替补疗法-治疗女性性功能疾病、治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松更年期综合症、骨质疏松 口服避孕药口服避孕药 预防放射线损伤预防放射线损伤 对脂质代谢有作用对脂质代谢有作用6、雌二醇的结构改造、雌二醇的结构改造不稳定，不能口服、作用广泛不稳定，不能口服、作用广泛改造目的不

5、为提高药效改造目的不为提高药效 使用方便使用方便 药效持久药效持久 作用专一作用专一 副作用少副作用少KOH,HCCH乙炔雌二醇Ethinylestradiol炔雌醚Quinestrol尼尔雌醇NilestriolHOOOHHOOHOOHOOH可口服、脂可口服、脂溶性大溶性大长长效效我国开发的长我国开发的长效口服雌激素：效口服雌激素：妇女更年期妇女更年期可口服：避孕可口服：避孕KOH,HCCH乙炔雌二醇Ethinylestradiol炔雌醚Quinestrol尼尔雌醇NilestriolHOOOHHOOHOOHOOH雌二醇酯雌二醇酯前药前药苯甲酸雌二醇Estradiol Benzoate戊酸雌

6、二醇Estradiol ValerateOHHOOCOC5H11H11C5COOOHKOOHOOOCOC5H11HO长效针长效针剂剂OHHOOOHOHOOH由睾酮经芳构由睾酮经芳构化酶将化酶将A环芳环芳构化形成构化形成7、生物合成、生物合成全合成全合成OOOOHOOOOHOOOKBH4OHHO6-甲氧萘满酮甲氧萘满酮MgBr麦克尔加成麦克尔加成环合环合氢化氢化（二）结合雌激素（二）结合雌激素-贝美丽贝美丽ONaSO3OONaSO3OONaSO3OOHNaSO3OOHNaSO3O雌酮硫酸单钠盐马烯雌酮硫酸单钠盐马萘雌酮硫酸单钠盐17雌二醇硫酸单钠盐马萘雌酚硫酸单钠盐主要成分从孕母马尿中从孕母马尿

7、中提取、用于更提取、用于更年期妇女骨质年期妇女骨质疏松，已收入疏松，已收入美国药典美国药典在体内再释放出在体内再释放出雌酮雌酮和和马烯雌酮马烯雌酮发挥作用发挥作用弱雌激素弱雌激素。ONaSO3OOOHONaSO3OOOH 非甾体雌激素非甾体雌激素 雌激素来源困难，寻找雌激素来源困难，寻找结构简化、制备方便的合成代用品；结构简化、制备方便的合成代用品； 选择性雌激素受体调节剂：在雌激素的选择性雌激素受体调节剂：在雌激素的一些靶组织中具有雌激素一些靶组织中具有雌激素激动效应激动效应而在而在另一些雌激素靶组织中具有另一些雌激素靶组织中具有拮抗效应拮抗效应的的一类药物。一类药物。二、非甾体雌激素及选择

8、性雌激素受二、非甾体雌激素及选择性雌激素受体调节剂（抗雌激素）体调节剂（抗雌激素） 甾体母核两端的富电子基团之间的距甾体母核两端的富电子基团之间的距离应在离应在0.855nm； 分子宽度应为分子宽度应为0.388nm。雌激素活性结构的基本要求雌激素活性结构的基本要求己烯雌酚己烯雌酚Diethylstilbestrol OHHO化学名（化学名（E）-4，4-（1，2二乙基二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚亚乙烯基）双苯酚1、结构与命名、结构与命名（一）非甾体雌激素（一）非甾体雌激素-二苯乙烯类二苯乙烯类 反式有效，顺式无效；反式有效，顺式无效；2、性质、性质n含两个酚羟基，稀乙醇溶液加三氯含两个酚

9、羟基，稀乙醇溶液加三氯化铁溶液，生成绿色配合物化铁溶液，生成绿色配合物 。3、衍生物、衍生物 己烯雌酚丙酸酯己烯雌酚丙酸酯-长效油剂长效油剂OOOO 磷酸己烯雌酚（钠盐）磷酸己烯雌酚（钠盐）-前列腺癌前列腺癌 -癌细胞癌细胞磷酸酯酶磷酸酯酶的活性高，提高药物的的活性高，提高药物的选择性。选择性。 -钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂。钠盐，水溶性增加，可制成静脉注射剂。 OOPOPOOHOHOHOH4、合成、合成脱甲基脱甲基MgBr还原、乙基化还原、乙基化脱水脱水安息香缩合安息香缩合OOOOOOOOHOHOCH3CHOCN-Zn, HOAcOCH3HOOOCH3OCH3OOCH3H2OOCH3

10、OOCH3H3COCH3OHOCH3H3CCH3H3COH3CCH3OCH3HOH3CCH3OH路线详解路线详解2MgBrMgBr其它非甾体雌激素结构类型其它非甾体雌激素结构类型OHOHOOHOOHOOOHOOHOHOH（二）选择性雌激素受体调节剂（二）选择性雌激素受体调节剂 SERMs：拮抗乳腺和卵巢的雌激：拮抗乳腺和卵巢的雌激素受体，激动骨雌激素受体。素受体，激动骨雌激素受体。 三苯乙烯类三苯乙烯类 芳构酶抑制剂芳构酶抑制剂枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬Tamoxifen Citrate OOHOHOHOOHOON1、结构与命名、结构与命名化学名：化学名：（Z）-N，N-二甲基二甲基-2-4

11、-（1，2-二苯基二苯基-1-丁烯基）苯氧基丁烯基）苯氧基-乙胺乙胺枸橼酸盐。枸橼酸盐。2142、结构特征、结构特征 分子中具有二苯乙烯分子中具有二苯乙烯的基本结构，双键一的基本结构，双键一端碳上增加端碳上增加二甲氨基二甲氨基乙氧苯基乙氧苯基； 药用品为顺式体，反药用品为顺式体，反式活性小于顺式。式活性小于顺式。 ON3、作用机制、作用机制 与雌激素竞争受体，阻断雌激素的与雌激素竞争受体，阻断雌激素的负反馈负反馈与卵巢雌激素受体结合，可促进排卵，与卵巢雌激素受体结合，可促进排卵，治疗不孕症；治疗不孕症；与乳腺雌激素受体结合，可治雌激素与乳腺雌激素受体结合，可治雌激素依赖型依赖型乳腺癌乳腺癌。

12、有活性，是完全的雌激素拮抗剂，对人体有活性，是完全的雌激素拮抗剂，对人体乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的乳腺癌的抑制作用是他莫昔芬的100倍。倍。4、代谢、代谢ONOH4-羟基他莫西芬羟基他莫西芬增加与受体增加与受体的亲和力的亲和力5、合成、合成ONOHONHOHONMgCl以脱氧安息香为原料，成醇，消除得以脱氧安息香为原料，成醇，消除得-H2O6、类似物、类似物ClONOH 选择性对选择性对卵巢卵巢的雌激素的雌激素受体具有亲和力，与受受体具有亲和力，与受体竞争性结合，阻断雌体竞争性结合，阻断雌激素的负反馈激素的负反馈 促进排卵，治疗促进排卵，治疗不孕不孕 对乳腺的雌激素受体的亲对乳腺的雌激素受体

13、的亲和力很小。和力很小。氯米芬氯米芬第一个发现第一个发现他莫昔芬他莫昔芬 以以己烯雌酚类雌激素己烯雌酚类雌激素为先导化合物发展为先导化合物发展来的抗雌激素类药物来的抗雌激素类药物ON作用乳腺的雌作用乳腺的雌激素受体，用激素受体，用于治疗乳腺癌于治疗乳腺癌其它药物其它药物ONClNOIONONOH托瑞米芬托瑞米芬米普昔芬米普昔芬艾多昔芬艾多昔芬屈多昔芬屈多昔芬雷洛昔芬雷洛昔芬 80s研究，研究，90s上市，本意用于心血管疾病上市，本意用于心血管疾病 现用于治疗骨质疏松现用于治疗骨质疏松,可降低可降低冠心病冠心病的发病率。的发病率。OHSNOOOH 对雌激素受体的亲和力强对雌激素受体的亲和力强 -

14、有两个酚羟基取代有两个酚羟基取代销售排行在销售排行在第二十位第二十位OHSNOOOHSNOOOHO阿佐昔芬：防阿佐昔芬：防治骨质疏松，治骨质疏松，可降低乳腺癌可降低乳腺癌的发生率的发生率比较选择性雌激素受体调节剂比较选择性雌激素受体调节剂类药物的作用类药物的作用药物药物作用靶器官作用靶器官药理作用药理作用氯米芬氯米芬生殖系统生殖系统不孕症不孕症他莫昔芬他莫昔芬乳腺乳腺乳腺癌乳腺癌雷洛昔芬雷洛昔芬骨骼骨骼骨质疏松骨质疏松ON-CH3同时取代，亲和力下降去掉一个-CH3、两个-CH3或用-OH置换-N(CH3)2，或是去掉整个侧链，都会降低与受体的亲和力两个-OH取代，增强与受体亲和力-CH3，F

15、，Cl取代，不会从根本上改变与受体亲和力-OH取代，增强与受体亲和力，若成甲酯，降低亲和力7、构效关系、构效关系 三、雄性激素和蛋白同化激素三、雄性激素和蛋白同化激素 雄性激素：能促进雄性激素：能促进雄性雄性性器官及第性器官及第二性征发育、成熟，能对抗雌激素二性征发育、成熟，能对抗雌激素的功能的一类物质；的功能的一类物质； 具有具有蛋白同化作用蛋白同化作用促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体促使蛋白质的合成，使肌肉发达，体重增加。重增加。 雄性激素雄性激素多用于替补疗法；多用于替补疗法； 蛋白同化激素蛋白同化激素用于病后虚弱或营养用于病后虚弱或营养不良的治疗。不良的治疗。 雄性与蛋白同化活性互为副

16、作用雄性与蛋白同化活性互为副作用至今不能完全分开。至今不能完全分开。 1889年，法国生理学家服用睾丸提年，法国生理学家服用睾丸提取物，并报道精力充沛，工作效率取物，并报道精力充沛，工作效率提高；提高； 后来有人发现睾丸提取物能促进阉后来有人发现睾丸提取物能促进阉鸡鸡冠的生长。鸡鸡冠的生长。雄性激素发展概况雄性激素发展概况 1931年，布特南特从年，布特南特从15吨吨男性尿男性尿中提取到中提取到15 mg雄素酮。雄素酮。OHOH 1934年，布特南特和他的同事又分年，布特南特和他的同事又分离得到第离得到第2个结晶个结晶去氢表去氢表雄酮雄酮。OHO 1935年，年，David从从1000 kg雄

17、性仔牛睾雄性仔牛睾丸中分离出丸中分离出270 mg睾丸素（睾酮），睾丸素（睾酮），活性为活性为去氢表雄酮去氢表雄酮的的610倍。倍。OOH（一）雄性激素（一）雄性激素-丙酸睾酮丙酸睾酮化学名：化学名：17-羟基雄甾羟基雄甾-4-烯烯-3-酮酮丙酸酯丙酸酯OOOHHH1、结构与命名、结构与命名OOH5-还原酶17-脱氢酶OOHHOOOOH二氢睾酮4-雄烯二酮雄甾二酮2、生物转化、生物转化活性比：活性比：二氢睾酮二氢睾酮：睾丸素：睾丸素：4-雄烯二雄烯二酮酮=150：100：10活性活性产物产物睾丸素睾丸素3、结构改造产物、结构改造产物 目的：使用方便、长效目的：使用方便、长效OOROOHR=-C

18、OC4H7,R=-COC10H21,17位羟基成酯：位羟基成酯：戊酸戊酸酯酯和和十一烯酸酯十一烯酸酯为长为长效药物效药物-每月一次。每月一次。OOROOHR=-COC4H7,R=-COC10H21,17位引入甲基，口服吸收快，生物利用度位引入甲基，口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，不易代谢；舌好，不易在肝脏内被破坏，不易代谢；舌下给药更有效。下给药更有效。甲睾酮甲睾酮4、合成、合成 HOOOOHOOHOOHOOHOOOOOHO+睾酮Testosterone甲睾酮MethyltestostroneMnO2MgCH3I H O O 去氢表雄酮去氢表雄酮双氢睾酮双氢睾酮醋酸醋酸醋酸去氢表

19、雄酮醋酸去氢表雄酮Oppenauer 氧化氧化Oppenauer 氧化氧化KBH4与丙酸成酯与丙酸成酯得丙酸睾酮得丙酸睾酮注：Oppenauer 氧化 仲醇仲醇在叔丁醇铝或异丙醇铝和在叔丁醇铝或异丙醇铝和丙酮丙酮作用下，作用下，氧化成为相应的氧化成为相应的酮酮，而丙酮则还原为，而丙酮则还原为异丙异丙醇醇。（二）蛋白同化激素（二）蛋白同化激素 对睾酮的结构对睾酮的结构稍加变动稍加变动，均可使雄，均可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加：性活性降低及蛋白同化活性增加： -19去甲基去甲基 -A环取代环取代 -A环并环环并环 已得到一些睾酮的衍生物，雄性已得到一些睾酮的衍生物，雄性激素的作用很弱，在正常

20、剂量下激素的作用很弱，在正常剂量下几无雄性作用，被称为几无雄性作用，被称为蛋白同化蛋白同化激素激素。 主要缺点：男性化副反应。主要缺点：男性化副反应。 常见药物常见药物 注：注：A雄性活性雄性活性 M 蛋白同化活性蛋白同化活性 * *为为蛋白同化激素蛋白同化激素OOOOOOHOOHClOHOHO氯司替勃Clostebol屈他雄酮Drolban苯丙酸诺龙Nandrolone Phenylpropionate美雄酮Methadienone司坦唑醇Stanozolol乙雌烯醇Ethylestrenol羟甲烯龙OxymetholoneHONNHOHOHO* 睾丸酮及甲睾酮类；睾丸酮及甲睾酮类； 氢睾酮

21、及氢甲睾酮类；氢睾酮及氢甲睾酮类； 19-去甲睾酮类；去甲睾酮类； 雄甾杂环、扩环类及其它类雄甾杂环、扩环类及其它类 按结构分为四类按结构分为四类1、睾丸酮及甲睾酮类、睾丸酮及甲睾酮类CH3CH3OOClOCH3CH3OOHCH32、氢睾酮及氢甲睾酮类、氢睾酮及氢甲睾酮类CH3CH3OOH3CHOCH3CH3CH3OOHCH3HO3、19-去甲睾酮类去甲睾酮类CH3OOOCH3OOHCH34、雄甾杂环、扩环类及其它类、雄甾杂环、扩环类及其它类 司坦唑醇：同化活性为甲睾酮的司坦唑醇：同化活性为甲睾酮的30倍，倍，并有升白作用。并有升白作用。 HNNHOHCH3短跑的暴发短跑的暴发力强，违禁力强，

22、违禁药品。药品。（三）抗雄性激素（三）抗雄性激素 抗雄激素：阻断或减弱雄激素在其敏抗雄激素：阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应感组织的效应 。 5-还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：是拮抗是拮抗二氢睾酮二氢睾酮对受体的作用，对受体的作用，二氢睾酮二氢睾酮使：使：前列腺增生和前列腺癌前列腺增生和前列腺癌雄性激素源性脱发、疮痤雄性激素源性脱发、疮痤药理作用药理作用临床上用于治疗：临床上用于治疗： 痤疮痤疮 女子男性化女子男性化 前列腺增生前列腺增生 前列腺肿瘤前列腺肿瘤4-氮杂甾体类药物氮杂甾体类药物非那雄胺非那雄胺度他雄胺度他雄胺NHONHHHHHOFFFFFFNHONHHHHO用于前列腺增生用于前列

23、腺增生小剂量使头发生长小剂量使头发生长使前列腺体积缩小使前列腺体积缩小降低前列腺癌发病率降低前列腺癌发病率OClOOCOCH3环丙孕酮环丙孕酮抑制促性腺激素的抑制促性腺激素的释放，与雄激素受释放，与雄激素受体的亲和力强。体的亲和力强。甾体类药物甾体类药物奥生多龙奥生多龙OOHCH2CH3在受体的结在受体的结合部位产生合部位产生竞争拮抗。竞争拮抗。苯胺衍生物苯胺衍生物 本身无激素样作用，能竞争性的拮抗人本身无激素样作用，能竞争性的拮抗人前列腺中的雄性激素受体对前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮双氢睾酮的的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性利用，导致前列腺组织中雄激素依赖性的的DNA和蛋白质合成受阻，前列癌细胞和蛋白质合成受阻，前列癌细胞消亡。消亡。 与其它药物合用，治疗前列腺癌。与其它药物合用，治疗前列腺癌。氟他胺氟他胺FFNHOO2NF 口服给药，经肝脏代谢成活性产物口服给药，经肝脏代谢成活性产物2-羟羟基氟他胺，与受体结合，半衰期基氟他胺，与受体结合，半衰期8小时。小时。OH尼鲁米