突触可塑性中沉默突触的研究进展

1、AMPA受体在突触后沉默突触中的研究进展摘要：目前研究已经发现,突触后沉默突触的发生机制主要是由于突触后膜缺乏AMPA受体，而不表达AMPA受体的沉默突触激活转化为表达AMPA受体的功能性突触是LTP形成的重要机制。本文将根据近年来的研究发现对AMPA受体缺乏引起的突触后沉默突触研究进展进行详细的综述。关键词：AMPA受体突触可塑性 沉默突触 突触传递 谷氨酸能受体 神经生物突触可塑性已经成为近年来许多神经生物实验室的研究重点，越来越多的实验室都在挖掘突触可塑性的结构与机制，以求发现神经元可塑性的完全机制，从而最终能够获得学习和记忆的生物学基础与生理学的机制。突触可塑性所代表的长时程增强和长时

2、程抑制现象也已被公认为是学习记忆活动的细胞水平的生物学基础。自从1972年Patrick Wall 和他的学生Eugene Merrill在1972年发现了“无作用的突触”后，再到1995年Liao等1和Isaac等2分别报道了沉默突触在长时程增强(LTP)中的作用开始，沉默突触在神经元可塑性中的作用也变得越来越重要。而在中枢神经系统中，兴奋性氨基酸受体包括NMDA受体、AMPA受体和KA受体。以往的研究认为，NMDA受体在调节多巴胺神经元的突触可塑性改变中起重要作用。然而，近年来的研究表明，AMPA受体功能的调节对突触可塑性也发挥十分关键的作用。其中最值得关注的，AMPA受体的缺乏是引起突触

3、后沉默突触的主要机制。相对于NMDA受体的稳定，突触后膜上的AMPA受体状态和数目是高度可变的，3这种动态变化对于调节突触传递效能起着十分重要的作用，而突触传递效能的变化是突触可塑性的主要表现，因而有理由推测，AMPA受体在介导突触可塑性方面起重要作用。而随后的研究又发现，突触后沉默突触的激活机制主要在于突触后膜AMPA受体的快速插入。4本文将根据最新的研究进展对AMPA受体在突触后沉默突触的机制以及激活的机制进行详细的综述。1 沉默突触与AMPA受体 1·1沉默突触的概念突触是两个神经元之间或神经元与效应器细胞之间联系的功能结构，是信息传递的通道，其主要结构包括突触前膜的致密区、突

4、触后膜和大约2050nm宽的突触间隙。信息传递过程即是把到达突触前膜的动作电位转变为释放贮存于前膜内侧分泌囊泡中的化学分子，由后者通过突触间隙作用于突触后膜，最后再转变为后膜的电变化完成信息的跨细胞传递。在突触中仅具有突触结构且在正常情况下不产生生理功能的突触称为沉默突触。具体的沉默突触是指在神经回路中具有能够传递信息的结构但没有生理功能的突触，5沉默突触也被定义为兴奋性的突触后电流出现在静息膜电位但在去极化中却缺乏。6严格判断沉默突触应该有2个标准: ( 1)突触的结构必须存在，(2)在神经系统正常情况下不产生生理功能。7而研究发现沉默突触的活化机制与LTP形成的机制类似。因此，沉默突触不仅

5、仅是简单的神经可塑性问题和电神经发育过程中的问题。研究沉默突触的形成和活化机制，有助于阐明神经系统的发育变化与学习记忆有关的神经可塑性问题。近年来研究表明突触后膜缺乏谷氨酸AMPA受体是导致突触后沉默突触产生的机制，AMPA受体的插入在突触后沉默突触的重新激活中起着关键作用。 1·2神经递质及谷氨酸能AMPA受体的结构作为神经递质的化学分子有多种，可以分为三类，即第一类的“经典”神经递质，是贮存在神经终末囊泡中的低分子质量物质，包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、组胺、三磷酸腺苷、以及-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸和甘氨酸等氨基酸；第二类神经递质为贮存在囊泡中的

6、神经肽；第三类神经递质为高度水溶性和脂溶性的气体，包括一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）。8而谷氨酸作为脑中主要的兴奋性神经递质，对于神经细胞内蛋白质合成，氧化能量代谢，氮固定，突触可塑性乃至学习与记忆起着重要的作用。9谷氨酸的受体有两种：促代谢型受体和促离子型受体，而近些年在沉默突触中的研究主要集中在促离子型受体。促离子型受体主要包括NMPA受体、AMPA受体和红藻氨酸受体三种。其中，NMDA受体是受配基调节的离子通道，与钙离子通道相偶联，AMPA、红藻氨酸受体也是配基调控的离子通道，对钠离子、钾离子有通透性。AMPA受体是中枢神经系统内一种重要的谷氨酸受体，其介导的突触电流是兴奋性突触传递

7、中快速成分的主要组成部分。AMPA受体是由Glu1一Glu4四个亚基组成的复合体，每个亚基包括1个大的N未端的细胞外结构域、3个跨膜结构域和1个c未端的细胞内域组成，其中这些亚基的C未端对调节AMPA受体的功能至关重要。10 2 突触后膜AMPA受体的缺乏造成的沉默突触正常的突触传递需要完整的结构，即突触前膜、突触间隙和突触后膜，此外信息的传递还要通过神经递质的释放与结合。突触形成过程中,NMDA受体与AMPA受体的共定位是活性突触形成的形态学标志。NMDA受体亚单位和AMPA 受体亚单位在突触的共存是活性受体的必要条件,其原因为NMDA受体的活化依赖于AMPA受体激活引起的去极化。11在突触

8、可塑性研究中，由于LTP引起的突触可塑性变化可长时间保持，并具有联合性和特异性，因而一直被认为是神经元可塑性的重要形式之一，也被认为是学习和记忆的细胞学基础。而一般认为，在中枢神经系统兴奋性信息的传递过程中，兴奋性递质谷氨酸NMDA 受体的激活,既需要受体与配体的结合,还需要突触后膜产生去极化。对突触后膜的研究也表明，LTP的诱导需要NMDA受体的激活使突触后钙离子浓度升高，而强直刺激引起谷氨酸的大量释放首先主要激活突触后膜上的AMPA受体，使突触后膜去极化并传导到NMDA受体所在部位，镁离子移出，受体通道开放后钙离子进人细胞内。钙离子激活胞内的CaMK后触发其他一系列生化反应，改变膜的性质，

9、导致LTP的产生。12 正常的中枢神经兴奋性的传递就依赖于NMDA受体和AMPA受体的协同作用。而在中枢神经的兴奋性传递中还存在这一类不完善的传递机制即沉默突触。研究发现已经证明了中枢神经系统突触后沉默突触的主要原因是突触后膜AMPA受体的缺乏，即产生沉默突触的中枢神经突触后膜只具有NMDA受体而不具有AMPA受体。沉默突触最早是在海马的CAl区部位发现，13电生理的结果直接表明这些沉默突触只表达NMDA受体而缺乏AMPA受体，它的诱导活化与LTP形成的机制类似，其过程没有递质的释放增强，只需要AMPA受体的转运上膜。14后来的研究也发现，在培养的神经组织和处于发育阶段的神经系统中都可以观察到

10、沉默突触的存在。而在培养的海马神经元中，免疫组化实验结果证明存在缺少AMPA的功能性突触；在体实验表明，用抗GluR1胞外N端的特异性抗体去标记AMPAR亚基，AMPAR在突触后膜不表达的情况下，同一个树突胞内却能检测到AMPAR的分布。15一些突触后膜不表达AMPAR的突触，也能检测到NMDAR的分布。16在神经系统发育的早期，运用免疫金标和电镜技术，可以观察到AMPAR免疫阴性的突触比较多，17这和电生理的结果一致。所有上述实验证实了突触后膜只含NMDAR的沉默突触是大量存在于中枢神经系统内，特别是在突触发育的早期，此时沉默突触的数量更多。这也给沉默突触相关的可塑性研究与大脑的学习和记忆的

11、研究提供了更进一步的可能。3 突触后膜AMPA受体的插入诱发沉默突触的活化突触后沉默突触并不是一直都是无功能性的,在一定的条件下可以转化为功能性的突触。研究已经证实突触后膜AMPA受体的插入是沉默突触活化的主要机制。突触前神经元释放的谷氨酸不能诱发突触后膜产生电位变化，原因是这些沉默突触的突触后膜没有功能性AMPA受体，而在静息状态下NMDA受体受到电压依赖的镁离子阻断不能被激活。因为短暂的突触后膜去极化是不足以去除膜上电压依赖性的Mg2+对NMDA受体的阻滞作用。所以在这样的条件下，几乎不存在NMDA受体的激活机会。高频的强直刺激可引起持续的谷氨酸释放，通过AMPA受体介导，引起EPSP的累

12、加。以及高额的强直刺激减弱GABA所介导的抑制效应，引起突触后膜的持续去极化、进而激活NMDA受体。18因而在沉默突触向功能性突触转化的过程中，存在AMPA受体被不断运至胞膜，并插于突触后膜。19 神经元电活动依赖的刺激，如TBS，可以诱导AMPA受体在突触后膜的插入和转运，最终诱导沉默突触的活化或LTP的形成。AMPA受体的突触插入主要由两个阶段组成，第一阶段是含GluR1的受体缓慢进入突触；第二阶段是突触部位含GluR1 的受体被含GluR2 或GluR3的受体快速而持续地替换，从而使突触膜上AMPA 受体表达的数目稳定。采用电生理方法观察了被标记的重组AMPA 受体的移动Y。结果表明，L

13、TP的诱发和CaMK的活化都可以引起含GluR1 的异聚体的缓慢插入突触，随后被含GluR2 或GluR3 的异聚体快速而持续地代替，后者不依赖于强直刺激。20另外，在AMPA受体活化沉默突触的过程中，钙调素激酶对AMPA受体的磷酸化作用也是关键。21 总的来说，AMPA受体在突触后膜上的插入，是突触传递效能易化的神经基础，从而能够达到调节突触的可塑性和稳定性的作用。4 展望近些年来对于AMPA受体在沉默突触中的研究已经充分展示了AMPA 受体对于突触可塑性的重要作用,越来越多的研究注重于AMPA受体与长时程增强和长时程抑制上。而随着沉默突触的发现以及AMPA受体在沉默突触活化机制的阐明，这些

14、都使得我们对突触可塑性的研究迈出了更大的一步。然而还有许多问题尚待解决，如AMPA受体的插入的具体调节是否还存在其他途径，AMPA受体的插入对与脑的学习和记忆又有何种意义等。但是，随着科学的进步、相关技术的发展以及众多科研人员的努力，我们期待这些问题能够被解决。参考文献：1Liao D,Hesster NA,Malinow R.Activation of postsynaptically silent synapses during pairing-induced LTP in CA1 region of hippocampal sliceJ.Nature,1995,375(6530):400

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