一例药物性肝损害患者的药学监护

1、一例药物性肝损害患者的药学监护曹静 山东大学附属临沂市人民医院药学部临床药学科，山东 临沂 276003摘要：目的 探讨临床药师开展药学监护的方法。方法 回顾性分析临床药师参与一例药物性肝损害患者药学监护的经过。结果与结论 临床药师开展用药监护，全程协助治疗，避免了潜在的药物治疗风险。关键词：药物性肝损害；临床药师；药学监护药物性肝损害是指药物在治疗过程中，肝脏由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所致的疾病，也称药物性肝炎1。现就我院临床药师参与的一例药物性肝损害患者的药学监护过程进行分析总结，探讨临床药师如何在药学监护中发挥作用。1 病例介绍患者，女性，79岁，于2010年1月29日无明显诱

2、因感乏力、纳差，伴腹胀，尿色深黄，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，于我院消化科门诊就诊，2月7日查肝功能：ALT 1256 U/L、 AST 1510 U/L、TBIL197.2mol/L、DBIL 151.5mol/L、-GT 405 U/L ；查乙肝五项：HBsAb(+)、 HBeAb(+)、 HBcAb(+) ；甲丙丁戊肝炎病毒标记物：(-);；腹部B超：胆囊壁增厚毛糙。予甘草酸二胺、谷胱甘肽及熊去氧胆酸等保肝、退黄治疗，上述症状仍进行性加重，并全身皮肤、巩膜黄染，3月17日复查肝功：ALT 282 U/L、AST 235 U/L、TBIL419.9mol/L、DBIL 322.9mol/L

3、、-GT 123 U/L 。为进一步诊治，于2010年3月29日，以“黄疸原因待查”收住入院。自发病以来，食欲食量欠佳，精神状态欠佳，体力情况较差，大便秘结，尿量可，体重减轻约3kg。既往病史：有“高血压病”史4年余。有“类风湿性关节炎”史1年余，服用吲哚美辛片治疗10月余。否认肝炎、结核等传染病史，否认手术、外伤史，否认输血史，否认食物、药物过敏史。入院查体：T 36.7，P82bpm，R18bpm，BP140/82mmHg。精神尚可，全身皮肤、巩膜中度黄染。余查体无阳性体征可记。辅助检查：（2010-3-30）：B超：肝肿大，胆囊继发改变。乙肝五项：HBsAb(+)、 HBeAb(+)、

4、HBcAb(+)；HBV-DNA定量：1×103 拷贝/ml；甲、丙、丁、戊肝炎病毒抗体：( - )； 自身免疫性肝炎抗体系列：抗平滑肌抗体（-）、抗线粒体抗体（-）；肝功：ALT 38U/L、 AST 55 U/L、TBIL 309.5mol/L、DBIL 253.7mol/L、-GT 108 U/L；血电解质：K+ 2.7mmol/L；血糖：5.4 mmol/L。2 治疗经过据患者肝功、病毒、腹部B超等相关检查，可排除病毒性肝炎及梗阻引起的肝损害；既往无明显饮酒史，可排除酒精引起的肝损害；无疫区居住史，再结合腹部B超检查，可排除血吸虫引起的肝损害；自身免疫性肝炎抗体系列及免疫球蛋

5、白系列检测正常，可排除自身免疫性肝病。临床药师通过询问患者既往用药史得知，患者发病前曾服用吲哚美辛片10月余治疗。按照药物性肝损害诊断标准2，考虑该患者为药物引起的肝损害。吲哚美辛属于COX非特异性非甾体类抗炎药，其导致肝损伤的机制为特异体质反应，由药物引起的超敏反应或因个体对药物的代谢异常所致3。药物性肝损害治疗关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，尽可能避免使用与致病药物在生化结构和（或）药物作用属于同一类的药物2，尽快促进药物排泄，促进肝细胞修复、改善胆汁淤积。该患者入院前已停服吲哚美辛片一月余，治疗上主要以保肝、利胆为主。主要治疗药物：保肝利胆治疗：熊去氧胆酸胶囊 250 mg po

6、 bid （3.30 4.20 ），丁二磺酸腺苷蛋氨酸 2000mg ivgtt qd （3.304.20 ），多烯磷脂酰胆碱 465mg ivgtt qd （3.304.20 ），还原性谷胱甘肽 2.4g ivgtt qd （3.304.20 ），门冬氨酸鸟氨酸 20g ivgtt qd （3.304.1 ），硫普罗宁 0.4g ivgtt qd（ 3.304.1）；糖皮质激素治疗：甲泼尼龙琥珀酸钠 160mg ivgtt qd （4.64.10），甲泼尼龙琥珀酸钠片 48mg po qd （4.114.20）；补充维生素及电解质：10%枸橼酸钾溶液 60ml po qd （3.303.31

7、 ），5%葡萄糖氯化钠 500ml+维生素C 2.0g + 维生素B6 200mg+10%氯化钾 15ml ivgtt qd （4.14.18）。3 药学监护3.1 保肝药物的使用患者入院后医师给予四种保肝药和两种利胆药。保肝药物的种类很多，按药理作用可分为肝细胞保护剂、促进解毒功能的药物、促进肝细胞能量代谢的药物等，共同特点是保护肝细胞免于损伤，促进损伤的肝细胞再生。从药物经济学和减轻肝脏代谢负担两方面考虑，临床药师认为保肝药选择不宜过多，一般以不超过三种为宜。还原型谷胱甘肽可以与过氧化物和自由基结合，保护细胞膜内含巯基的酶和蛋白质不被破坏，对抗自由基对肝脏的损害。硫普罗宁也是一种含巯基类药

8、物，与谷胱甘肽作用类似，用于药物性肝损伤的治疗，药师建议保留其中一种即可。门冬氨酸鸟氨酸可与循环中氨等有毒代谢物结合，促进尿素合成，主要用于有肝性脑病倾向的患者，在该患者也可以不用。熊去氧胆酸可增加胆汁酸的分泌，阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的损害，还具有免疫调节作用，可阻止药物介导的肝脏免疫病理损伤。 丁二磺酸腺苷蛋氨酸通过转甲基作用使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，加快胆酸的转运，防止肝内胆汁淤积；通过转巯基反应促进解毒过程中巯化产物的合成，促进药物的生物转化。多烯磷脂酰胆碱主要成分为必需卵磷脂，能特异性的与肝细胞膜结合，增加肝细胞膜对毒物、药物及自由基的防御能力。医师接受药师建

9、议，保留熊去氧胆酸胶囊、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱 、还原性谷胱甘肽四种保肝药。3.2 糖皮质激素药物的使用保肝利胆治疗一周后患者腹胀改善不明显，尿色仍黄，皮肤巩膜中度黄染。复查肝功（4月5日）：ALT 56U/L、 AST64 U/L、TBIL 288.5mol/L、DBIL 215.7mol/L、-GT 98 U/L，考虑患者肝功恢复较慢，4月6日开始加用糖皮质激素冲击治疗。糖皮质激素具有很强的稳定肝细胞膜的功能，可减轻肝细胞水肿，稳定溶酶体膜，治疗肝内胆汁淤积。短期使用糖皮质激素可直接阻止肝细胞进一步崩解坏死，阻抑肝功能的快速进行性恶化，为肝细胞再生和其它治疗药物发挥效应赢得宝贵

10、时间4。医师咨询药师选用种糖皮质激素为宜，药师认为泼尼松是前体药，进入体内后需在肝脏代谢为泼尼松龙才能发挥其生物活性。对于肝功能正常者，可选用泼尼松。该患者肝功能严重受损害者，以选用泼尼松龙或甲基泼尼松龙为宜。建议给予甲泼尼龙琥珀酸钠 160mg ivgtt qd。激素治疗应注意其副反应，包括：高血压与水钠潴留；上消化道出血；精神症状；感染等。对于该患者，临床药师注意监护以下几个方面：（1）血电解质。糖皮质激素同时有盐皮质激素作用，可以引起水钠潴留、低血钾、低血钙等。患者年龄较大，黄疸重，进食少，应注意维持水电解质平衡。患者入院时血钾较低（2.7mmol/L），即给予口服枸橼酸钾补钾，服用后出

11、现恶心、呕吐，考虑为加盐引起的胃肠道刺激有关，改为静脉补钾。4月3日复查血电解质K+ 3.2mmol/L，4月6日复查血K+ 3.5mmol/L，达正常值。激素治疗期间，也一直密切监测患者血电解质变化。（2）血压、血糖。该患者有高血压病史，自服降压药血压控制可。甲泼尼龙冲击治疗前测基础血压为140/82mmHg，开始滴注后每2小时测血压1次。患者入院时血糖正常（5.4 mmol/L），4月7日监测空腹血糖9.9mmol/L，患者既往无糖尿病史，血糖升高考虑与激素使用有关，暂不予处理，继续密切监测血糖变化。4月9日、4月11日、4月13日复查血糖分别为11.7mmol/L、6.9 mmol/L、

12、7.0 mmol/L.。 （3）预防上消化道出血。消化性溃疡是激素治疗常见的不良反应之一，与剂量有关。激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而减弱了胃粘膜的抵抗力；抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸减少，从而使前列腺素合成降低。主张在用糖皮质激素的同时积极保护胃粘膜，防止上消化道出血。该患者给予奥美拉唑 40mg ivgtt bid。（4）预防骨质疏松。长期使用糖皮质者常出现钙磷代谢紊乱，易导致骨质疏松，甚至诱发股骨头坏死，老年女性更易发生。临床药师建议加用口服钙剂预防，给予维D钙咀嚼片1片 bid。（5）精神症状。部分病人在甲泼尼龙冲击治疗后表现出兴奋或失眠，极少数出现精神分裂症症状。

13、 因此在冲击治疗期间需注意患者的精神反应，加强护理。 （6）继发感染。由激素冲击治疗导致免疫功能下降而继发的感染，多在冲击治疗后的12周才出现。该患者目前没有感染迹象，不主张预防性使用抗生素。但需密切监测患者体温，一旦怀疑细菌感染存在，需根据病情和细菌培养及药敏结果，给予广谱抗生素。4月10日（激素冲击治疗第五天）， 患者食欲较前明显增加，尿黄较前减轻，皮肤巩膜黄染程度较入院时明显减轻。复查肝功：ALT 57U/L、 AST 73 U/L、TBIL 182.8mol/L、DBIL 155.8mol/L。患者胆红素较入院时已下降一半，转氨酶已基本正常，说明激素冲击治疗有效。4月11日停用激素冲击

14、，改用甲泼尼龙片48mg po qd。临床药师还需针对对激素减量方法和口服激素的时间对患者进行用药教育。嘱患者每日一次，在上午8时左右顿服甲泼尼龙为宜。因激素分泌的生理曲线特征为半夜12时是低谷，早上8时是高峰。外源性的激素破坏了激素分泌的生理曲线，长期用药会损害HPA轴。在激素生理曲线的峰值时间顿服激素，可以将激素对HPA轴的影响降到最低。糖皮质激素的减量应在严密观察病情与与激素反应的前提下个体处理，定期减量，不可骤然停药，防止出现停药反应和反跳现象5。该患者根据肝功恢复情况，口服甲泼尼龙可每周减量8mg（2片甲泼尼龙量），待减至16mg/日时，改为每周减量4mg（1片甲泼尼龙量），减至8m

15、g/日时，改为每周减量2mg（半片甲泼尼龙量）。4月19日，复查肝功：ALT 43U/L、 AST 46 U/L、TBIL 85.7mol/L、DBIL 72.1mol/L。患者黄疸明显减轻，皮肤、巩膜轻度黄染，患者恢复较好，于4月20日出院，出院带药：甲泼尼龙片40mg po qd（早8：00），定期减量；奥美拉唑胶囊 20mg po qd；熊去氧胆酸胶囊 250 mg po bid；多烯磷脂酰胆碱胶囊 456mg po tid。临床药师向患者交代以上药品的服用方法、剂量、注意事项、常见的不良反应等。并告知患者出院后避免使用引起肝损害的药物，定期复查肝功。4 体会该病例为口服非甾体类抗炎药引起的肝损害，临床药师可以发挥药学专业优势，从保肝药选择、糖皮质激素的选择，不良反应监测及减量方法等方面开展药学监护，全程协助治疗，避免了潜在的药物治疗风险，对患者的临床药物治疗发挥积极作用。参考文献1厉有名. 药物性肝损害的临床类型及诊断策略J. 中华肝脏病杂志, 2004, 12(7):445-446.2.中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 急性药物性肝损伤诊治建议（草案