合成抗菌药抗病毒药

1、关于合成抗菌药抗病关于合成抗菌药抗病毒药毒药现在学习的是第一页，共56页化学治疗药抗肿瘤药抗病毒药抗艾滋病药抗生素抗菌药抗真菌药抗寄生虫药现在学习的是第二页，共56页学习提要学习提要v掌握磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制、掌握磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制、构效关系及代表药物构效关系及代表药物磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑和和甲氧苄啶甲氧苄啶v熟悉熟悉代谢拮抗代谢拮抗的概念及其在磺胺类抗菌药的应用的概念及其在磺胺类抗菌药的应用v掌握喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效掌握喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系及代表药物关系及代表药物环丙沙星环丙沙星、左氧氟

2、沙星左氧氟沙星v熟悉抗结核药物的分类及代表药物异烟肼和利福平熟悉抗结核药物的分类及代表药物异烟肼和利福平v熟悉抗真菌药物的结构分类，作用机制熟悉抗真菌药物的结构分类，作用机制v掌握抗真菌唑类药物的构效关系及代表药物掌握抗真菌唑类药物的构效关系及代表药物酮康唑酮康唑和和氟康唑氟康唑结构结构现在学习的是第三页，共56页磺胺药的发现，开创了化学疗法的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径开辟了从副作用发现新药的途径以磺胺为标志，药物化学进入黄金时代磺胺类药物现在学习的是第四页，共56页n1932年，发现百浪多息可以使鼠兔免受链球菌、葡萄球菌感染年，发现百浪多息可

3、以使鼠兔免受链球菌、葡萄球菌感染n1933年发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例年发表了用百浪多息治疗链球菌引起败血症的第一案例n百浪多息成为链球菌感染的处方药百浪多息成为链球菌感染的处方药n1939年，获得了诺贝尔生理学和医学奖年，获得了诺贝尔生理学和医学奖Gerhard Domagk 现在学习的是第五页，共56页1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌活性、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌活性2、百浪多息在体外无效，只有在动物体内显效、百浪多息在体外无效，只有在动物体内显效3、从服药病人的尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺、从服药病人的尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺4、磺胺在

4、体内外均有抑菌作用、磺胺在体内外均有抑菌作用现在学习的是第六页，共56页n1908年，磺胺已经被合成年，磺胺已经被合成染料中间体染料中间体n1946年，共合成了年，共合成了5500余种磺胺类化合物余种磺胺类化合物n1948年，抗菌理论专著面世年，抗菌理论专著面世n20余种在临床上使用余种在临床上使用磺胺的飞速发展现在学习的是第七页，共56页 与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗产生竞争性拮抗Bell-Roblin：分子大小、电荷分布极为相似现在学习的是第八页，共56页二氢喋啶焦磷酸酯谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酰谷氨酰胺二氢叶

5、酸四氢叶酸辅酶F前体一碳转移酶蛋白质+提供一碳单位外源性二氢叶酸（人及其他动物）叶酸还原酶磺胺类药物嘌呤嘧啶PABA伪现在学习的是第九页，共56页PABA和叶酸PABA是体内合成叶酸的原料叶酸是微生物生长的必要物质也是人体必要物质干扰细菌的酶系统对PABA的利用选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢：人体可从食物中摄取二氢叶酸；微生物对磺胺类药物都敏感，且只能靠自身合成二氢叶酸现在学习的是第十页，共56页设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis）,

6、从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计：生物电子等排原理现在学习的是第十一页，共56页磺胺嘧啶Sulfadiazine （SD）4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺现在学习的是第十二页，共56页磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀稀盐酸、强碱中溶解磺胺嘧啶理化性质现在学习的是第十三页，共56页磺胺嘧啶理化性质磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银抗菌、收敛抑制绿脓杆菌烧伤、烫伤创面抗感染磺胺嘧啶锌烧伤、烫伤创面抗感染现在学习的是第十四页，共56页磺胺甲噁唑sulfamethoxazole4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺1962年问世长效磺胺药多与抗菌增效剂合用复方新诺明现在学习的

7、是第十五页，共56页合成通法合成通法对乙酰氨基苯磺酰氯与杂环缩合现在学习的是第十六页，共56页构效关系其他芳环或引入其他基团活性降低或丧失单取代活性增加杂环取代更好改变药动学性质与氨基必须对位其他酰胺基团活性降低可成盐游离氨基或潜在的游离氨基是活性关键pKa在6.5-7.0，抑菌活性最强现在学习的是第十七页，共56页作用时间短效：磺胺异噁唑 中效：磺胺嘧啶长效：磺胺地托辛分类分类作用部位全身：磺胺异噁唑肠道：酞磺胺噻唑外用：磺胺醋酰钠NHSOONHNOONHSOONHNNOHOOH2NSOONONaH2NSOONHNNOO磺胺地托辛磺胺异噁唑酞磺胺噻唑磺胺醋酰钠化学结构N1-取代N4-取代N1

8、，N4-取代现在学习的是第十八页，共56页抗菌增效剂抗菌增效剂代表药物甲氧苄啶Trimethoprim （TMP）5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基-2,4-嘧啶二胺现在学习的是第十九页，共56页作用机制二氢喋啶焦磷酸酯谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶对氨基苯甲酰谷氨酰胺二氢叶酸四氢叶酸辅酶F前体一碳转移酶蛋白质+提供一碳单位外源性二氢叶酸（人及其他动物）叶酸还原酶磺胺类药物磺胺增效剂嘌呤嘧啶PABA伪与磺胺药连用，使细菌代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍与人的二氢叶酸还原酶的亲和力比微生物弱上万倍，所以影响小、毒性弱现在学习的是第二十页，共56页合成路线合成路线OHOHOHHO

9、OC(CH3)2SO4NaOHOCH3OCH3OCH3HOOCCH3OHH2SO4OCH3OCH3OCH3H3COOCNH2NH2H2OOCH3OCH3OCH3H2NHNOK3Fe(CN)6NH4OHOCH3OCH3OCH3OHCH3OCH2CH2CNOCH3OCH3OCH3H3CONNHH2NH2NHNO3CH3ONaNNNH2H2NOCH3OCH3OCH3现在学习的是第二十一页，共56页n代谢代谢: :口服后几乎可完全迅速吸收，分布于全身组织和体液口服后几乎可完全迅速吸收，分布于全身组织和体液n应用：应用：与磺胺药合用，呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎、与磺胺药合用，呼吸道感染、尿路

10、感染、肠道感染、脑膜炎、败血症败血症n同类药物：同类药物：复方新诺明现在学习的是第二十二页，共56页总结总结重点药物：磺胺类抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系抗代谢学说磺胺药作用机制和抗菌增效剂增效原理现在学习的是第二十三页，共56页简介简介n1962年年-1978年年n合成十多万个喹诺酮类化合物合成十多万个喹诺酮类化合物n十多种常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用十多种常用的喹诺酮类药物，其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。完全可与优良的半合成头孢菌素媲美。现在学习的是第二十四页，共56页1萘啶酮酸先导化合物抗革兰阴性菌2碱性、水溶性增加，抗菌活性增加抗革兰阴性

11、、阳性菌、绿脓杆菌3组织渗透性、 药代动力学强活性、广谱发现与发展现在学习的是第二十五页，共56页环丙沙星ciprofloxacin1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸现在学习的是第二十六页，共56页环丙沙星环丙沙星哌嗪基氟原子二氢吡啶酮药效基本结构现在学习的是第二十七页，共56页环丙沙星现在学习的是第二十八页，共56页溶于醋酸，药用盐酸盐环丙沙星靶点：DNA回旋酶 拓扑异构酶IV以氢键结合，使活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻两性化合物现在学习的是第二十九页，共56页环丙沙星脂肪烃乙基、乙烯基、氟乙基；脂环烃环丙基；芳基苯基、2,4-二氟苯基空间位阻靶

12、点结合部位抗菌活性必需氨基电性效应和立体效应F Cl CN = NH2 = H五/六元杂环取代哌嗪取代基F,OCH3,Cl,NO2,NH2光毒性现在学习的是第三十页，共56页现在学习的是第三十一页，共56页 金属螯合 光毒性 药物相互反应 中枢渗透性 7-大体积取代基：T1/2增加 X = N，生物利用度提高R1 = 环丙基，分布体积增加现在学习的是第三十二页，共56页左氧氟沙星levofloxacin现在学习的是第三十三页，共56页总结喹诺酮抗菌药的发展历程、结构特征、作用机制和构效关系重点药物：现在学习的是第三十四页，共56页结核病结核病结核杆菌：有特殊细胞壁的耐酸杆菌，对醇、酸、碱和某些

13、消毒剂高度稳定。结核病：痨病/“白色瘟疫”，是一种古老的传染病，还是一种人畜共患传染病.曾在全世界广泛流行，曾经是危害人类的主要杀手。 解放后人们的生活水平不断提高，科学进步，结核已基本控制。 随着环境污染和艾滋病的传播，结核病又卷土重来，发病率愈演愈烈 世界卫生组织于1993年宣布“全球结核病紧急状态”，确定每年3月24日为“世界防治结核病日”本病病理特点是结核结节和干酪样坏死，易形成空洞。临床表现：多呈慢性过程。常有低热、乏力等全身症状和咳嗽、咯血等呼吸系统表现。抗结核药物tuberculostatics现在学习的是第三十五页，共56页分类分类链霉素卡那霉素利福平现在学习的是第三十六页，共

14、56页异烟肼isoniazid4-吡啶甲酰肼雷米封（rimifon）n对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，为抗结核病的首选药物之一对结核杆菌具有强大的抑制和杀灭作用，为抗结核病的首选药物之一。n 特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用，减少耐药性。特别适用于结核性脑膜炎。与其它抗结核药合用具协同作用，减少耐药性。n口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延误吸收，因此应空腹使用。口服后迅速被吸收，食物可以干扰或延误吸收，因此应空腹使用。现在学习的是第三十七页，共56页还原性弱氧化剂会氧化本品与硝酸银作用，析出银H2NNHCOCH3乙酰肼肝毒性与铜、铁、锌离子等金属离子配位螯合避免与金属器

15、皿接触口服，空腹服用食物和耐酸药物会干扰吸收异烟肼现在学习的是第三十八页，共56页合成构效关系R3 = H 有 抗结核活性R3 = 烷基、芳烷基 无抗结核活性R1，R2 = H、烷基、芳烷基 有抗结核活性异烟肼现在学习的是第三十九页，共56页Metabolism of Isoniazid肝毒性NONHNH2NONHNHCOCH3NOOH+NH2NH2H2NHNCH3ONHHNCH3OH3COCH3O乙酰自由基肼异烟酸N-乙酰异烟肼双乙酰肼乙酰肼现在学习的是第四十页，共56页u临床上用其右旋体（活性为左旋体的200500倍）。作用强度和链霉素相似，小于异烟肼。u 主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐

16、药性的结核杆菌引起的结核病。可单用，但多与异烟肼、链霉素合用 。 盐酸乙胺丁醇 Ethambutol hydrochloride 2HClH3CHNNHCH3HOHHOH*.现在学习的是第四十一页，共56页 利福平Rifampin u 抗结核活性比利福霉素 SV高32倍，但细菌对其耐药性出现较快。u 在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰吸收，应空腹服用。u 由于代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色。OONHOOHOHHOOH3COCH3CH3OHCH3CH3OOHOH3CH3CH3CH3CCHNNNCH3现在学习的是第四十二页，共56页浅表真菌感染皮肤、黏膜、皮下

17、组织居住环境较差气候潮湿生活质量低下卫生条件不好真菌感染 深部真菌感染黏膜深部、内脏、泌尿系统、脑、骨骼 抗生素 免疫抑制剂 白血病、艾滋病现在学习的是第四十三页，共56页分类化学结构1、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物2、唑类抗真菌药物3、烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂4、不影响麦角甾醇的药物现在学习的是第四十四页，共56页唑类抗真菌药物唑类抗真菌药物简介简介n近年发展起来的一类合成抗真菌药近年发展起来的一类合成抗真菌药麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂n60年代末期问世年代末期问世克霉唑、克霉唑、咪康唑咪康唑n随后大量唑类药物被开发随后大量唑类药物被开发n浅表性真菌感染浅表性真菌感染口

18、服治疗全身性真菌感染口服治疗全身性真菌感染现在学习的是第四十五页，共56页唑类抗真菌药的作用机制抑制真菌细胞中麦角甾醇的生物合成。羊毛甾醇14去甲基羊毛甾醇麦角甾醇唑类抗真菌药细胞色素P450脱甲基酶现在学习的是第四十六页，共56页 克霉唑Clotrimazoleu为广谱抗真菌药，主要用于治疗皮肤念珠菌感染、黏膜念珠菌感染、阴道念珠菌感染所致的阴道炎。对滴虫性阴道炎也有效。u 口服或静脉注射给药时，在体内很快代谢失活，仅外用。 CNClN唑类抗真菌药物现在学习的是第四十七页，共56页咪康唑MiconazoleClClOHNNClCl 为广谱抗真菌药，杀菌作用比克霉唑强，用于治疗皮肤、粘膜真菌感染。现在学习的是第四十八页，共56页 酮康唑Ketoconazoleu广谱高效的咪唑类抗真菌药物，口服生物利用度较好。u既可以用于浅表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可口服又可外用。u副作用较大，临床应用受到了限制。ClClOONNONNCH3O现在学习的是第四十九页，共56页氟康唑fluconazole辉瑞，80年代-(2,4-二氟苯基)- -(1H-1-(1,2,4-三氮唑基)-甲基)-1H- 1,2,4-三氮唑-1-基乙醇现在