晚期帕金森病治疗学习教案

1、会计学1晚期晚期(wnq)帕金森病治疗帕金森病治疗第一页，共27页。第1页/共26页第二页，共27页。L-Dopa的运动(yndng)并发症 发生率及其危险因素发生率35年3050510年后大约5080危险(wixin)因素发病越早越易发生病情越重越易发生第2页/共26页第三页，共27页。330例PD经 5 年L-Dopa治疗后的临床(ln chun)分析临床情况临床情况病例数病例数（%）症状波动症状波动142（43）异动症异动症67（19）症状波动合并异动症症状波动合并异动症36（11）治疗中的其它不良反应治疗中的其它不良反应14（4）平稳的良好疗效平稳的良好疗效83（25）完全无效完全无效

2、27（8）第3页/共26页第四页，共27页。左旋多巴的症状波动和异动症表现(bioxin)分类症状波动症状波动感觉和行为的关期感觉和行为的关期逐渐疗效减退逐渐疗效减退轻度疗效减退、严重疗效减退伴开期缩短轻度疗效减退、严重疗效减退伴开期缩短疼痛疼痛开期延迟出现开期延迟出现静坐不能静坐不能突然突然“关关”抑郁抑郁白天白天“关关”期的肌张力障碍期的肌张力障碍焦虑焦虑不规则多次不规则多次“关关”惊恐惊恐“剂量不足剂量不足”反应反应发音困难发音困难与饮食相关的疗效反应（延迟、不足、疗效不来）与饮食相关的疗效反应（延迟、不足、疗效不来）幻觉幻觉yo-yo-ing晨僵（早晨肌张力障碍）晨僵（早晨肌张力障碍）

3、躯体反应躯体反应 如颈部肌张力障碍、下肢如颈部肌张力障碍、下肢“关关”住住冻僵现象（冻僵现象（Freezing phenomenon) 开期冻僵步态开期冻僵步态 关期冻僵步态关期冻僵步态剂末现象剂末现象清晨少动清晨少动异动症异动症剂峰异动症（舞蹈、投掷和肌张力障碍）剂峰异动症（舞蹈、投掷和肌张力障碍）清晨肌张力障碍清晨肌张力障碍剂末异动症剂末异动症关期肌张力障碍关期肌张力障碍双相异动症（舞蹈、肌张力障碍）双相异动症（舞蹈、肌张力障碍）yo-yo-ing肌阵挛肌阵挛 清晨时肌阵挛清晨时肌阵挛 睡眼时肌阵挛睡眼时肌阵挛肌张力障碍和帕金森样症状同时出现肌张力障碍和帕金森样症状同时出现Fahn(200

4、7)第4页/共26页第五页，共27页。Bhidayasiri R, Truong DD. J Neurol Sci 2008;266(1-2):204-215.异动(y dn)症临界点有效临界点早期剂末现象第5页/共26页第六页，共27页。引起患者注意和诉述的下列症状(zhngzhung)波动机率1.下列三症状波动者占下列三症状波动者占75.2%震颤、临晨动作缓慢、焦虑震颤、临晨动作缓慢、焦虑2.下列三症状波动者占下列三症状波动者占78.7%晚间动作缓慢、情感障碍、无力晚间动作缓慢、情感障碍、无力3.下列三症状波动者占下列三症状波动者占93.3%平衡差、动作缓慢、敏捷性降低平衡差、动作缓慢、敏

5、捷性降低4.下列三症状波动者占下列三症状波动者占97.5%麻木、下午僵硬、清晨僵硬麻木、下午僵硬、清晨僵硬5.最后最后4个症状者个症状者100%思维迟纯和缓慢、全身不适、肌肉缓慢地思维迟纯和缓慢、全身不适、肌肉缓慢地“抽痉抽痉”、从椅中起立困难、从椅中起立困难Stacy.M.et al.Move.Disord 2005;20:726-723第6页/共26页第七页，共27页。患者下列诉述(s sh)出现提示症状波动时期已到 行动迟缓、灵活性降低、平衡问题、迟纯、思维迟纯、震颤出现、晨僵、无力(wl)、清晨动作迟缓、十分焦虑和情感障碍、疼痛、肌肉痉挛、从椅子起立困难，发音变低调Stacy.M.et

6、 al.Move.Disord 2005;20:726-723第7页/共26页第八页，共27页。1. Nyholm D. Clin Pharmacokinet. 2006;45(2):109-36.2. Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U, et al. Eur J Neurol. 2006 Nov;13(11):1186-202.第8页/共26页第九页，共27页。治疗(zhlio)晚期PD的新药New levodopa formulations MelevodopaDuodopaMAO-B inhibitorsRasagilineSafinamideDopa

7、mine agonistsRotigotine TDSLisuride TDSRopinirole CRSLV-308Uridine (D2 agonist)DA reuptake inhibitorsNS 2330Nondopaminergic systemGlutamate*NMDA antagonistsAMPA antagonists (talampanel, E2007)AdenosineA2a antagonists(Istradefillina,SCH58261)Serotonin*5HT1A antagonists (sarizotan)Norepinephrine*-2 an

8、tagonists(fipamezolo)Dopaminergie systiem*Antidyskinetic.第9页/共26页第十页，共27页。基线（基线（SDSD）CRCR疗后（疗后（SDSD）P PUPDRS UPDRS 2.2(2.2(2.1)2.1)1.5 (1.5 (1.8)1.8)0.0010.001 10.8 (10.8 (6.0)6.0)7.6 (7.6 (5.2)5.2)0.0010.001 21(21(9.2)9.2)15.3 (15.3 (8.2)8.2)0.0010.001 3.5 (3.5 (2.7)2.7)1.8 (1.8 (2.3)2.3)0.0010.001

9、Schawb and EnglandSchawb and England74.8 (74.8 (13.8)13.8)79.4 (79.4 (12)12)0.0010.001睡眠时间改善睡眠时间改善0.0010.001剂峰肌张力障碍剂峰肌张力障碍0.001 (Wilcoxon) 0.001 (Wilcoxon) 第10页/共26页第十一页，共27页。基线（基线（SDSD）CRCR疗后（疗后（SDSD）P PUPDRS UPDRS 1.4(1.4(1.6)1.6)1.0 (1.0 (1.6)1.6)0.0010.001 7.1 (7.1 (4.7)4.7)5.5 (5.5 (4.6)4.6)0.0

10、010.001 14.5(14.5(6.6)6.6)12.1 (12.1 (7.1)7.1)0.0010.001 0.3 (0.3 (0.7)0.7)0.2(0.2(0.7)0.7)NSNSSchawb and EnglandSchawb and England83.3 (83.3 (11.1)11.1)85.4 (85.4 (11.4)11.4)0.0010.001睡眠时间改善睡眠时间改善NS(McNemar)NS(McNemar)第11页/共26页第十二页，共27页。临床医生评分临床医生评分A/B病人自和评分病人自和评分A/B明显改善明显改善21/11.819.1/21中度改善中度改善45

11、.7/46.248.5/36.8无改善无改善30.3/36.548.5/36.8中度加重中度加重2.3/5.35.1/6.3明显加重明显加重0.4/00.9/1第12页/共26页第十三页，共27页。第13页/共26页第十四页，共27页。基线基线例例(%)(%)CRCR疗后疗后例例(%)(%)P P剂峰异动症剂峰异动症93(37.5%)93(37.5%)55(23.7%)55(23.7%)0.010.01清晨肌张力障碍清晨肌张力障碍60(24.2%)60(24.2%)16(7%)16(7%)0.010.01第14页/共26页第十五页，共27页。J Nural Trasnsm 2007，114：1

12、023第15页/共26页第十六页，共27页。诊断时间诊断时间百分率百分率1年年12%16年年60%6年年28%J Nural Trasnsm 2007，114：1023第16页/共26页第十七页，共27页。Ann Neurol 1996,39:37In Yahr MD: Current concept in the treatment of parkinsonism 1974：203-10第17页/共26页第十八页，共27页。诊断异动症时间诊断异动症时间平均平均L-Dopa剂量（剂量（mg/d）1年年53147310年年634283J Neurol Trasnsm 2007：114：1023第

13、18页/共26页第十九页，共27页。第19页/共26页第二十页，共27页。Sinemet CR治疗PD的夜间众多(zhngdu)问题Sinemet CR半衰期36h，Madopar 1-1.5h。较长时间的持续性刺激解决。夜间活动不能（nocturnal akinesia）晨僵（early morning dystonia） 24.2%降低(jingd)到7%（Linaxa soro等）睡眠破碎（多次易醒，Sleep fragmentation）不宁腿综合征睡眠周期性肢体运动（periodic limbs movement in sleep）夜间疼痛性肌张力障碍（nocturnal painf

14、ul dystonia）Linaxasoro G，et al：Clin Neuropharm 1992，22：74Steiget M：Eur J Neurol 2008，15：6第20页/共26页第二十一页，共27页。8-OH-DPAT+L-Dopa鼠异动(y dn)症改善wy100635鼠异动(y dn)增加+L-Dopa8-OH-DPAT+L-Dopa8-OH-DPAT+L-Dopa8-OH-DPAT鼠异动症改善+L-Dopa8-OH-DPATwy100635鼠异动症改善+L-Dopa8-OH-DPAT鼠异动增加wy100635鼠异动症改善+L-Dopa8-OH-DPAT8-OH-DPAT

15、Sarizotan有效1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004,75:141 2. Arch Neurol 2005,62:5543. Pharm Wold Sci 2008,30:1-2 4. J Nurol Trasnsm 2007,114:1023 Mller等（2007）七国1900例PD分析应用本剂尚不能满意控制关键的异动。医生认为目前控制异动症的满意度为54%，病人看法也趋一致。第21页/共26页第二十二页，共27页。CPA8-OH-DPATL-Dopa协同(xitng)鼠异动(y dn)症改善阻断pindolol异动加重早期有震颤的PD，有轻微治

16、疗作用改善剂峰异动症，不加重PD症状（Karamanakos 2008） 第22页/共26页第二十三页，共27页。作者作者药物药物例数例数给药方法给药方法运动波动运动波动/异异动症动症缩短缩短off时间时间Stocchi等等L-Dopa6白天肠内灌注白天肠内灌注异动症改善异动症改善on延长，延长，off缩缩短短Nyholm等等L-Dopa12肠内灌注肠内灌注异动症减少异动症减少Nilsson等等Intraduodenal9肠内灌注肠内灌注运动波动减少运动波动减少Off时间减时间减38%Katzouchloger等等Apomorphine12肠内灌注肠内灌注减少异动症减少异动症减少关时减少关时S

17、tibe等等Apomorphine11白天皮下输注白天皮下输注减少运动波动减少运动波动Quinn等等Rotigotine贴皮贴皮418mg/d减少运动波动，减少运动波动，疗效减退和剂疗效减退和剂末效应末效应Eur J Neurol 2008:15:6 中国(zhn u)临床神经科学2008：16：80第23页/共26页第二十四页，共27页。药理药理药品药品疗效疗效临床前景临床前景腺苷腺苷2A受体抑制受体抑制Istradefylline(KW6002) 80mg/d40mg/d有运动症状波动和异有运动症状波动和异动症者延长没有异动动症者延长没有异动症的开期（症的开期（1.2h）已商品化已商品化5

18、HT1A受体拮抗剂受体拮抗剂Sarizotan8.9mg/d1.有有2个双盲对照试验个双盲对照试验无改善无改善2.64例晚期例晚期PD有异动有异动症、无异动症的开期症、无异动症的开期从从3.7h延长到延长到6h/d。停药后又复原停药后又复原2006年中后无消息年中后无消息2肾上腺受体拮抗剂肾上腺受体拮抗剂Fipamezole动物实验中减少异动动物实验中减少异动症，患者中应用增加症，患者中应用增加L-Dopa疗效疗效2007后无消息后无消息谷氨酸谷氨酸AMPA受体拮受体拮抗剂抗剂Talampanel减少异动症减少异动症2期临床无消息期临床无消息抗癫痫药抗癫痫药levetiracetam7例和例和8例例PD两个实验两个实验明显减少剂峰异动症明显减少剂峰异动症嗜睡、头昏明显嗜睡、头昏明显第24页/共26页第二十五页，共27页。治疗(zhlio)异动症药物的现状药理药理药品药品疗效疗效临床前景临床前景抗癫痫药抗癫痫药clozapine50例例PD中减轻中减轻L-Dopa引起